FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS

Farmacología y Terapéutica Facultad de Ciencias de la Salud

- Enfermería - Esp .Juan Carlos González Sánchez

DEFINICIONES

Antimicrobiano

(Adjetivo) Dícese de la sustancia que actúa contra microorganismos parásitos como bacterias, virus u hongos matando o inhibiendo su crecimiento.

Según el agente microbiano que ataca se habla de antibiótico, antifúngico, antiviral, etc.

(http://salud.doctissimo.es/diccionario-medico/antimicrobiano.html)

Antibiótico (Sustantivo masculino)

Sustancia capaz de impedir el desarrollo o crecimiento de ciertos microorganismos, especialmente bacterias, o de causarle la muerte.

Cuando su acción incluye numerosas especies de gérmenes diferentes, se habla de antibióticos de amplio espectro, mientras que si sólo afectan a un número reducido de gérmenes, se habla de antibiótico de espectro reducido.

AntibióticoEn caso que la acción

sobre el germen le provoque la destrucción se dice que el antibiótico es bactericida (como la penicilina), pero si únicamente impide su crecimiento, se dice que es bacteriostático (macrólidos y tetraciclinas)

.(http://salud.doctissimo.es/diccionario-medico/antimicrobiano.html)

Quimioterápico (Sustantivo m.).

Término utilizado habitualmente para referirse a los fármacos antiinfecciosos que tienen su origen en una síntesis química. quimiotrofo m.

http://www.cun.es/area-salud/diccionario-medico/q/25?page=2

TINCIÓN DE GRAM

Se usa para clasificar bacterias sobre la base de sus formas, tamaños, morfologías celulares y reacción Gram (color).

En el laboratorio es un test para rápido diagnóstico presuntivo de agentes infecciosos

Se usa en muestras y en cultivos en crecimiento, y adicionalmente sirve para valorar la calidad de la muestra clínica.

Las bacterias se tiñen o no se tiñen debido a sus diferencias en la composición de su pared y arquitectura celular.

(Gram positivas (+), Gram negativas (–) no se tiñen)

TINCIÓN DE GRAM

Las bacterias gram (+) tienen una gruesa capa de péptidoglucano y gran cantidad de ácidos teicóicos que no son afectados por la decoloración con alcohol y/o acetona, reteniendo el colorante inicial acomplejado con iodo y visualizándose en distintos grados de tonos desde el violeta al azul claro, dependiendo de si la naturaleza de su pared celular está intacta o dañada (por tratamientos antibióticos, edad celula).

TINCIÓN DE GRAM

Las bacterias gram (–) tienen en su pared celular una delgada capa de peptidoglucano ligada a una membrana externa por moléculas de lipopolisacáridos.

Esta membrana externa es dañada por el alcohol y/o acetona de la decoloración, permitiendo que el primer colorante acomplejado con iodo escape y sea reemplazado por el contracolorante.

Clásicamente los reactivos utilizados para la realización de la tinción de Gram han sido el cristal violeta como colorante inicial, la solución de lugol para acomplejar a éste, el alcohol y/o acetona para la decoloración y la safranina o fucsina básica como contracolorante.

HISTORIA DEL DESARROLLO DE LOS

ANTIBIÓTICOS

Penicilina: Primer descubrimiento de los antibióticos.

Precursor en el descubrimiento de mas antibióticos

Una gran ayuda para la medicina.

El bacteriólogo Alexander Fleming fue el padre de estos descubrimientos y fue el que descubrió la penicilina  en el St. Mary’s Hospital de Londres.

Fleming investigaba en como luchar contra las enfermedades, las infecciones, y las bacterias patógenas.

Descubre el rol antiséptico de la lisozima y su presencia en varios exudados naturales.

Sembró bacterias en una caja de Petri, las dejo 2 semanas al cabo de ese tiempo se dio cuenta de que en la placa se mostraba las colonias esperables había un hongo invasor.

Notó que alrededor del hongo no habían colonias de bacterias sino en las zonas mas remotas al hongo.

Mediante este procedimiento se dio cuenta que el hongo debía difundir una sustancia inhibitoria y así surgió el primer antibiótico, el primero de muchos.

Fue nombrado penicilina por el hongo Penicillium notatum.

Howard Florey y Ernst Chain posteriormente mediante diferentes procesos lograron purificar la penicilina.

 Desde el descubrimiento de la penicilina, se han descubierto una cantidad de nuevos tipos y se han optimizado o sintetizado cerca de una centena.

Origen: Natural, Penicillium Fleming: 1929 Chain: 1940

Estructura:

PENICILINASPENICILINAS

Año de introducción Fármaco

1935 sulfonamidas

1941 penicilinas

1945 cefalosporinas

1944 aminoglicósidos

1949 cloramfenicol

1950 tetraciclinas

1952

Macrólidos / lincosámidosestreptograminas

1956 glicopéptidos

1957 rifamicinas

1959 nitroimidazoles

1962 quinolonas

1968 trimpetoprim

2000 oxazolidinonas

2003 lipopéptidos

GENERALIDADES

Características Generales

Toxicidad selectiva

Acción bactericida

No inducir resistencia

Permanecer estable en los líquidos corporales y tener un largo período de actividad

Ser soluble en humores y tejidos

No inducir respuesta alérgica en el huésped

Tener un espectro de acción limitada

CLASIFICACION DE LOS

ANTIBACTERIANOS

• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos• EFECTO: Bactericida Bacteriostático

 MECANISMO DE ACCION

PARED CELULAR: Penicilinas Cefalosporinas

MEMBRANA CELULAR:

Polimixina B – Colistina Anfotericina B -

Nistatina - Ketoconazol SINTESIS PROTEICA

Macrólidos - Cloramfenicol Aminoglucósidos - Rifampicinas  ALTERACIONES DNA:

Quinolonas- Metronidazol  ANTIMETABOLITOS:

Sulfas – Trimetoprim 

• ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio Reducido• ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos

(Penicilinas, Cefalosporinas)

Macrólidos (Eritromicina)

• Polipéptidos (Colistina)• Rifamicinas (Rifampicina)• Aminoglucósidos (Gentamicina)• Quinolonas (Norfloxaxina)• Sulfonamidas (Sulfamidas)• Fenicoles (CMP)• Tetraciclinas• Glucopéptidos ( Vancomicina)

MECANISMO DE ACCION

• Llegar al Foco de infección• Ingreso en la célula bacteriana

–Difusión –Transporte activo

• Concentración intracelular necesaria para la acción.

Acción en el sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico

INHIBICION SINTESIS DE PARED

Proceso complejo de 4 etapas:1. Formación del precursor n-acetil-

murámico (Fosfomicina-Cicloserina)2. Transporte del precursor

(Bacitracina)3. Formación del polímero lineal

(Vancomicina)4. Transpeptidación (beta-lactámicos)

Inhibición de la síntesis de PARED por bloquear transpeptidasas (PBP)

 Actúan solamente sobre el microorganismo que

está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-)Interfieren en las uniones peptídicas para ir

formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas)

Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas.– Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporina de 1ra. y

2da. generación

DAÑO DE LA MEMBRANA CELULAR

 

• Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale)

• Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular.

• Los antifúngicos polienos (anfotericina B, nistatina, ketoconazol), actúan a nivel de membrana pero se unen al ergosterol o inhiben su síntesis.

• (Recordar que las bactrias carecen de esteroles en su membrana.)

• Los ATB que actúan sobre la pared celular y la membrana citoplasmática, tienen efecto BACTERICIDA

INHIBICION SINTESIS PROTEICA 

 

TRADUCCION: Es la formación del polipéptido para dar finalmente la proteína. Esta sección tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación

 Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina)

(Recordar que el ribosoma bacteriano es 70S a diferencia del eucariota que es 80S)

 

INHIBEN FUNCIONES DEL DNA

Esta acción se realiza de 3 formas:

• Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A

de la DNAgirasa)• Impidiendo la transcripción

(Rifamicinas. Inactiva la RNApolimerasa DNA dependiente, 1er, paso en la transcripción))• Inhibiendo la síntesis de metabolitos

esenciales:(Ácido fólico (Sulfonamidas –

Trimetoprim))

MECANISMOS DE MODIFICACIONES

GENÉTICAS• MUTACIONES• MECANISMOS DE RECOMBINACION Proveen las bases de la

“variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio

• La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula huésped suele suceder en condiciones de gran homología entre ambos DNA

• Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.

RESISTENCIA BACTERIANA

Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos

• Primaria: natural o intrínseca. No existe blanco de acción para ese antibiótico en ese microorganismo

• Secundaria: es la que se origina por selección que produce el antibiótico a partir de una población bacteriana sensible

MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y

DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB

• Mutaciones cromosómicas puntuales:– genes pre-existentes

Eventos de ocurrencia espontánea, persistente y se transmite por herencia– De un solo o varios pasos– Selección de mutantes resistentes a

múltiple antibióticos

MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y

DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB

• Adquisición de nuevos genes:– Transformación (poca importancia clínica)

– Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y transferido a otra bacteria)

– Conjugación (Plásmidos R.)

– Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)

PLÁSMIDOS RECOMBINANTES

• Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido Recombinante.

• Algunos plásmidos Recombinantes son el resultado de la selección por el antibiótico.

• Determinante r agrupación de genes de resistencia del plásmido Recombinante (complejo de transposones)

• Factor de transferencia de resistencia región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación

RESISTENCIA GENÉTICA

RESISTENCIA GENETICA

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Inhibición Enzimática (ß-lactamasas; Transferasas ).

Alteracion del Sitio Blanco ( Ribosoma –Pbp)

Eflujo (Extracción Del Atb)Modificaciones de la Permeabilidad

de la Membrana (Porinas)

Figura 2

PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS

Acción de la betalactamasa

ENZIMAS BETALACTAMASAS

• Enzimas presentes en microorganismos Gram (+) y (-)

• En Gram (+) son extracelulares, inducibles por la presencia del sustrato, tienen alta afinidad por este.(Ej beta-lactamasa para penicilinas y cefalosporinas)

• Su síntesis está mediada por plásmidos, transposones y genes cromosómicos

• En microorganismos Gram (-) son constitutivas y están unidas a la célula, baja afinidad por el sustrato. (Ej beta-lactamasa de espectro extendido ESBL)

• Mediadas por genes plasmídicos y cromosomas• ß-lactamasas susceptibles a inhibidores de ß-

lactamasas (ESBL)

PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico

La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-)

Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)

EFLUJO

La bacteria es capaz de expulsar el ATB mediante un mecanismo de transporte activo que consume ATP

AMINOGLUCOSIDOS:

Modificación del sitio blanco ribosomal; hidrólisis enzimática (estearasa);

Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma

TECNICAS MOLECULARES PARA

LA DETECCION DE RESISTENCIA

• Hibridación con sondas específicas• Reacción en cadena de la polimerasa

(PCR)• Métodos por unión específica por

complementariedad de bases

VENTAJAS

• Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico.

• Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado.

• La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej Mycobacterium tuberculosis).

DESVENTAJAS

• Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra

• Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada

• La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados

• No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido

• No existen normas para efectuar estos métodos genéticos

TEST DE SUSCEPTIBILIDAD A

ANTIBIÓTICO• CUALITATIVOS: Test por difusión con disco

(antibiograma)• CUANTITATIVOS ( CIM): Test de dilución en Caldo o Agar

BETALACTÁMICOS - CLASIFICACIÓN

PencilinasPenicilinas combinadas con

inhibidores de las betalactamasasCefalosporinasCarbapenemicosMonobactamicos

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe producción de mucopéptido en pared, por inhibición de enzimas Transpeptidasas (PBPs).

Inhiben formación enlaces cruzados de polisacaridos

Muerte x lisis osmóticaActivación autolisinas

Diferencias en susceptibilidad en bacterias

POCO EFECTO CUANDO.

Baja Permeabilidad al medicamento.

El Microorganismo no posee peptidoglicano

(micoplasma)

Microorganismos en estado latente (no se

multiplica)

Organismos intracelulares

No poseen Proteínas de Unión a penicilinas(PBP):

Transpeptidasas.

INDICACIONES DE PENICILINAS:

• Streptococcus pyogenes, S. viridans, S. penumoniae

• Staphyloccus aureus • Meningococo: Neisseria meningitidis • Gonococo: Neisseria gonorrhoeae • Sífilis: Treponema pallidum• Difteria: Corynebacterium diphteriae • Antrax (agente de elección)• Clostridium sp.• Listeria monocitogenes

Tipo y Nombre Genérico Usos

Penicilinas naturalesPenicilina G cristalina Penicilina G procaínicaPenicilina G benzatinicaPenicilina V (penicilina

fenoximetilica)

S. Pyogenes, S. viridans C. diphtheriae, C pefringes, C.

tetani

Penicilinas penicilinasas resistentes

MeticilinaOxacilinaNafcilinaCloxacininaDicloxacilina

Penicilinas de Amplio EspectroAminopenicilinas Ampicilina AmoxacilinaBacampicilina

Staphylococcus aureus productor de penicilinasas

Enterococos, Listeria monocytogenes,

H. influenzae, Salmonella, Shiguella, H. pylori

Tipo y Nombre Genérico Usos

Penicilinas de Amplio EspectroCarboxipenicilinas CarbenicilinaTicarcilina

Ureidopenicilinas MezlocilinaAzlocilinaPiperacilina

Pseudomona aeruginosa (PPl/), Morganella, Enterobacter, Proteus, Klebsiella

Penicilina más inhibidor de betalactamasas

Amoxacilin - ácido clavulánicoAmpicilina - sulbactamTicarcilina - ácido clavulánicoPiperacilina - tazobactam

Estafilococo, Enterococo, Gonococo, Proteus, Shiguella, productores de betalactamasa

Eliminación: Riñón Ppl/, bilis (Ampicilina, Amoxicilina, Piperacilina)

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

OralIntravenosaIntramuscular

DISTRIBUCIÓN

Todos los tejidos, poca en LCF,

solo si meninges alteradas

(inflamadas).

Cruzan barrera placentaria (Se

pueden emplear en embarazo y

lactancia.

Excreta por leche materna

ELIMINACIÓN

Vía renal: principalmente.

Bilis (Ampicilina, Amoxicilina,

Piperacilina)

REACCIONES ADVERSAS

1- 10% de los Pacientes las presentan.

Prurito Rash, Angioedema,Schock AnafilácticoExposición previa por cualquier

vía de administración. Pueden ser tempranas o

tardías (3- 7 días) Prueba de sensibilidad no

disminuye las RA Alteraciones hematológicas,

gastrointestinales

INHIBIDORES DE LAS

BETALACTAMASASSustancias capaces

de unirse irreversiblemente a las betalactamasas, inactivándolas.

Contienen anillo betalactamico

– Acido clavulánico

– Sulbactam

– Tazobactam

Asociaciones de Inhibidores de

Betalactamasas:• Ampicilina + Sulbactam (UNASYN)

– Recupera espectro– Amplia espectro: Acinetobacter– Mejora biodisponibilidad : Cada 12 h

• Amoxicilina + Ac. clavulánico (CLAVULIN) + Sulbactam – Recupera espectro

• Ticarcilina + Ac. clavulánico (Trimentin 3.1 G®)

- Amplia espectro contra enterobacterias• Piperacilina + Tazobactam (TAZOSIN)

Cefalosporinas

Origen: Brotzu-1948, Cephalosporium acremonium

Mecanismo de acción: Igual al de las penicilinasUsos: Gram+, Gram – y anaerobios, depende de la generación

R2

1

CEFALOSPORINAS 1ERA

GENERACIÓN

• Cefazolina, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefalotina, Cefradina, cefroxadina.

• Usos: Proteus miriabilis, E. coli, K. pneumoniae

• Administración: I.V.• Distribución: todos tejidos y

comprartimentos. No barrera hematoencefalica, placentaria y leche.

• Excretan por riñón

CEFALOSPORINAS 2DA

GENERACIÓN

• Cefuroxima, Cefaclor*, Cefamandol, Cefoxítina, Cefuroxima*, Cefotiam, Loracarbef

• Acción: igual al anterior pero mas activas para Gram (-) como H. influenzae, E. aerogenes y Neisseria sp

• Administración: *Oral, I.V.• Distribución: Todos los tejidos, No barrera

hematoencefalica, Si placentaria y leche• Excreción: Riñón

CEFALOSPORINAS 3RA GENERACIÓN

• Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidime• Usos: principalmente sobre bacilos Gram (-). E.

coli, Klebsiella, Proteus, Serratia marcescens, P. aeruginosa N. gonorrhoeae.

• Administración: I.V.• Distribución: Todos los tejidos, incluso barrara

hematoencefálica, b. placentaria• Excreción: Renal

CEFALOSPORINAS 4TA

GENERACIÓN• Cefepime, Cefpiroma • Usos: Cocos Gram (+), bacilos Gram (-),

enterobacterias, Pseudomonas sp, Haemophilus influenzae

• Administración: I.V.• Distribución: Todos los tejidos, incluso LCR,

especialmente si hay inflamación.• Excreción: Renal

Derivado de la tienamicina obtenida del Streptomyces cattleyaEs degradado por la dehidropetidasa en el riñónAdministración con CilastatinaEl meropenem no necesita administrarse con la cilastatinaSu actividad se debe a la afinidad por la proteína fijadora de penicilinas-2Cambios en la forma celularLisis y muerte

CARBAPENEMICOS:IMIPENEM y MEROPENEM

Actualmente antibióticos de mayor espectro

Monobactámicos: Aztreonam

obtenidas del Acetobacter y Chromobacterium

Usos: Gram (-) y Pseudomona aeruginosa

Mecanismo de acción: Inhibe el receptor proteína fijadora de penicilina 3

Inhibe la síntesis de mucopéptido

Vancomicina

Es inhibidor de la síntesis de pared, pero mecanismo diferente a betalactámicos.

Usos: Staphylococcus aureus y S. epidermidis resistentes, Streptococos, Enterococos sp, Corynebacterium, y Clostridium.

Los G(-) no son sensibles a la vancomicina, (Porinas son demasiado pequeñas).

VancomicinaFarmacocinetica:

• Vía de administración → I.V.

• Distribución → Todo el organismo incluso a liquido pericardico, ascitico, pleural, sinovial. Se distribuye mal al SNC.

• Unión a proteínas → 55%.

• Excreción: Riñon

• V ½ → 4-6 hrs.

• Reacción adversa: síndrome del hombre rojo

Referencias

http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v5n2/sanchez.htm

http://www.profesorenlinea.cl/Ciencias/Penicilina.htm

Gracias por su atención