Patogenia de VPHPatogenia de VPH

Gina Pennacchiotti

EpidermotroficoAfinidad y capacidad de infectar

Epitelios escamosos

Infección por solución de continuidad Mucocutanea

Periodo de incubación entre 6 semanasy 2 anos

Célula Diana: Queratinocito dela lamina basal donde se produce

La trascripción de genes tempranosImpiden que entren en su fase terminal

de diferenciacion

Región Temprana (E)

Región Tardia (L)

Región de controllargo (LCR)

8 regiones de lectura abierta

(ORF)

Doble hebra circular8000 pb52-55nm

Sin mantoCapside icosaedrica

100 genotipos

• E1 y E2 precoces intervienen en el control de la transcripción y replicación viral

• E5 mejora la actividad del factor de crecimiento epidérmico

• E6 y E7 obstaculizan el control de la transcripción y el ciclo celular de la célula huésped.

• L1 y L2 codifican proteínas del cáspide viral usadas en la producción de los nuevos virus.

Proteína ppal de la cápsideResponsable de la adherencia especifica del virus a la célula

Es el Ag frente al cual se produce la respuesta celular y humoral

Muy conservado y permite reactividad cruzada

Secuencia final que incluye la expresion de los genes

tardios (L1 y L2) y la síntesisy ensamblaje de la capside

tiene lugar en las células masqueratinizadas y diferenciadas

del estrato espinoso

RECEPTORCel basal

Internalizacion al citoplasma de la célula huésped por ENDOCITOSIS

Clatrinas (16-18) Caveolinas (31)

Capside viral se degrada en el citoplasma por reducción química que

daña puentes disulfido que estabilizan la capsula originando

capsómeros y monómeros, los cuales son transportados al núcleo

junto a pequeños fragmentos del ADN viral, pudiendo atravesar los

poros nucleares de un diámetro aproximado a 39 nm, con ello el

genoma viral y las proteínas de la cápside participarían en los

procesos de:

transcripción génica,

replicación del ADN y

maduración de viriones.

Lesiones Benignas Lesiones Displasicas Cancer

• DNA viral:

Localizacion extracromosomica

DNA viral: Integrado en el cromosoma se inserta rompiendo

(regula la expresion)

E6 E7Cuyos productos interfieren con Proteinas supresoras de tumores : (oncogenicos) p53 Oncogen del retinoblastoma (Rb)

Actividad Transformadora mayor en VPH (16-18)

E2

Rb y p53

Regulan la división celular normal.

Rb produce los factores de transcripción necesarios para el avance a través del ciclo celular. Esto denota que Rb impide que la célula se divida hasta que haya aislado suficientes proteínas para la división celular.

E2F es la importante proteína que Rb produce, lo que convierte a Rb en un gen/proteína supresor de tumores. Esto impide que el ciclo celular prosiga

hasta que se hayan acumulado suficientes proteínas, en especial la E2F.

Cuando VPH infecta una célula, el gen E7 se fija a Rb de tal modo que

Rb libera E2F y otras proteínas. Esta es una señal para que el ciclo

celular avance. En tanto E7 permanezca fijo a Rb, el ciclo celular

continuará, causando así un ciclo de reproducción celular

incontrolada, que es una de las características que definen a

una célula maligna.

P53• Otro gen que VPH ataca.

• En una célula, p53 actúa en respuesta al DNA dañado. Cuando se deteriora el DNA de una célula, p53 detiene la división celular y dirige a los genes comprendidos en la reparación de DNA a fin de corregir el daño.

• Si no es posible reparar el DNA, p53 causa apoptosis, garantizando así que la célula dañada muera y no se reproduzca. En las células cancerosas, p53 a menudo aparece deteriorado o no funcional. Esto favorece que las células con DNA dañado o alterado sigan viviendo en vez de ser destruidas.

• La proteína E6 viral puede fijarse a p53 e inactivarlo. Lo anterior permite que el virus se apropie de la célula y se reproduzca a si mismo, dado que el gen p53 inhibido por el virus no puede detenerlo o comenzar el proceso de la muerte celular.

• La replicación repetida de células con información DNA incorrecta es el inicio de la formación de un tumor maligno. A más de bloquear el gene p53 celular, la proteína E6 viral activa a la telomerasa, enzima que sintetiza las secuencias repetitivas del telómero. La activación de esta enzima conserva un ciclo celular repetido que continúa produciendo células virales. Esto deriva en cáncer a medida que las células mutantes siguen reproduciéndose sin control.

E7

+

Proteína del Rb

Desplaza factoresde transcripcion E2F que

normalemente permanecen secuestrados por Rb

Activa CDK1, CDK1A/

p1 y p23

Se une a ciclinas E y Aactivándolas

E6

Se fija e inactivaa la proteína

TP53

Interviene en la degradaciónde BAX

(miembro preapoptotico deBCL2)

Activa la TELOMERASA

VPH no es suficiente

Interacción sinérgica entre el VPH y el VIH,

Aumenta la expresión génica a través de

factores transactivadores como :

E2 y el gen TATA.

• El sistema inmune utiliza tanto elementos de la inmunidad natural como respuestas mediadas por linfocitos T y B para hacer frente a las infecciones virales.

• Los principales componentes de la inmunidad innata son la producción de interferones tipo I y la activación de las células NK.

• Los principales efectores de la inmunidad adaptativa, son la producción de Ac, fundamentalmente IgA a nivel de mucosas, y de respuestas celulares citotóxicas.

• VPH utiliza varios mecanismos para evitar esta respuesta antiviral. El propio ciclo vital de los VPH constituye por sí mismo un mecanismo de evasión.

El VPH infecta y se multiplica en los queratinocitos en forma

episomal, y sólo consiguen la expresión de las proteínas estructurales en los estratos celulares más distales, lejos del contacto con las células inmunológicas.

Dado que la etapa final de la diferenciación de los queratinocitos, conlleva la muerte celular de forma natural, no se producen señales de alarma o estrés celular suficientes.

VPH no tiene efectos citopáticos durante su replicación, por este motivo tampoco, las señales de inflamación son insuficientes, no se produce viremia, y tampoco un transporte importante de partículas virales por las células de Langerhan’s (LC) a los nódulos linfáticos regionales.

• En una situación normal, tras la infección de la mucosa, las células LC deberían, una vez que se produce el reconocimiento por los receptores de patrones moleculares, activarse, madurar y migrar a los órganos linfoides. La cápside de VPH lejos de producir estos efectos, inhibe la migración y maduración de las células LC.

• Además de esto, la propia configuración del MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) en el tracto urogenital difiere de otros en la falta de estructuras organizadas de linfocitos, como si tienen; la mucosa gastrointestinal, la bronquial, y otros sitios inductores de inmunidad.

• Todas estas características traen consigo una insuficiente activación de las respuestas celulares y humorales a este nivel.

• Sin embargo, aún en ausencia de citolisis y activación de células de LC, los VPH que entran en la célula deberían de despertar una respuesta en producción de IFNs de tipo I, importante para impedir la extensión de la infección.

• La producción de este tipo de IFNs no sólo desencadenaría un potente efecto antiviral, al inhibirse la síntesis proteica, sino que se produciría también un efecto anti-angiogénico y de estímulo de respuestas específicas o adaptativas.

• Pero… los VPH pueden suprimir la expresión de los genes de interferón tipo I a través de las proteínas E6 y E7.

• Finalmente algunas proteínas del VPH, como E5 afectan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (HLA) de clase I alterando la capacidad de reconocimiento de los LT citotóxicos.

• También las proteínas E6 y E7 parecen modificar la actividad del promotor de los genes HLA de clase I y de otros genes implicados en el procesamiento y presentación de péptidos virales.

• El incremento de incidencia y progresión de las infecciones por VPH en pacientes inmunosuprimidos muestra la importancia que en la definitiva resolución y control de las infecciones por VPH tienen las respuestas citotóxicas mediadas por los LT.

• En este sentido el tiempo invertido en el aclaramiento viral puede jugar un papel crítico en la transformación celular por parte de los VPH de alto riesgo.

• Paradójicamente la persistencia en la infección viral puede traer consigo que sea ahora el propio sistema inmune, particularmente células de la inmunidad innata quienes favorezcan el desarrollo y progresión tumoral.

• En resumen, la respuesta inmune en la historia natural de la infección por VPH puede pasar por fases de inmuno-vigilancia, inmunoselección y finalmente inmuno-alteración que se corresponden con el proceso multifásico de la oncogénesis cervical.

Respuesta inmune humoral hacia papilomavirus (VPH)

• Respuesta serológica dirigida contra epítopes conformacionales de la cápside.

• Los anticuerpos IgG contra VLP (virus like particles) se asocian con infección persistente. Esta respuesta persiste varios años y en su mayoría es tipo específica.

• La respuesta de tipo IgA es también tipo específica pero no se mantiene en el tiempo, por lo que se sugiere como marcador de infección reciente o activa.

VACUNA

• Tetravalente

(16-18-6-11)

Contra Ca y Verrugas Genitales

Gardasil

• Bivalente

(16-18)

Contra Ca

Cevarix

• Es PROFILACTICA (no terapéutica)

• Es CONTRA LA CAPSULA (no contra proteínas oncogénicas)

• NO SE MODIFICA LA INMUNIDAD CELULAR , SE PRODUCEN AC QUE ELIMINAN EL VIRUS

• Para niñas de 9 a 12 anos

• 3 dosis

• i.m

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