patogenia de diabetes mellitus

Hay bastante evidencia que la diabetes (DM) tipo 1 es

menos hereditaria que la tipo 2, pero al mismo tiempo todo

lo que son estudios genéticos en la tipo2 está muy oscuro

y probablemente sea una enfermedad poligénica, y no se

ha encontrado un marcador. Por otra parte, el ambiente es

muy importante en la DM 2 y es más fácil de manejar, en

cambio los factores ambientales en la DM 1 tienen menor

preponderancia. La DM 2 es lo que se maneja de

preferencia en un 80 - 90%.

FISIOPATOLOGIA

DM 1 DM 2

INTRODUCCION

Actualmente se sabe que la DM 1 es una enfermedad autoinmune y ya se han

identificado algunos autoantígenos (autoAgs), pero.....

¿ qué hace que el organismo empiece a desconocer lo propio como no

propio?

no se sabe, ni tampoco....

¿Porqué esta destrucción va avanzando en el tiempo y no se detiene,?

¿porqué esta destrucción, que se produce en las células beta del páncreas, es

un fenómeno progresivo?,

Porque como se sabe todo el fenómeno de destrucción celular habitualmente el

tejido se regenera.

Hay un factor genético dado por determinados Ags HLA, y ...

¿por qué se estudió los Ags HLA?

FISIOPATOLOGIA

Hipótesis etiopatogénica de la

DM 1

DM 1

y el otro Ag identificado como marcador de susceptibilidad es el DQ alfa,

o sea el DQ que en la cadena alfa tiene arginina en la posición 52.

Los estudios de susceptibilidad genética ha permitido hacer algo de

prevención de DM 1, generalmente los estudios se realizan en hermanos

de niños diabéticos tipo 1 a los cuales se les ha dado algunos

tratamientos preventivos pero los resultados no son muy exitosos.

FISIOPATOLOGIA

DM 1 Hipótesis etiopatogénica de la

DM 1

Pregunta: ¿todos los pacientes tienen esos HLA?.

Respuesta: la susceptibilidad genética no está en todos, algunos

son neutros, y otros tienen hasta protectores. Los HLA no son

buenos marcadores, son mejores marcadores los Acs antiislotes,

pero la suma de los distintos marcadores permite hacer un

pronóstico más seguro. Justamente se acaba de hacer un estudio en

diabéticos "atipicos" y un % de los diabéticos que eran tipo 2 tenían

HLA +.

FISIOPATOLOGIA

DM 1 Hipótesis etiopatogénica de la

DM 1

Cuando las listas son tan largas es porque probablemente ninguno es, o sea

no está identificado todavía el autoAg de la DM 1, pero aparece nuevamente

como más promisorio justamente la proteína de 64 KDa denominada GAD 65

o GAD 64.

Nuevamente la insulina y la proinsulina; nada más que por los Acs antiislotes.

La albúmina de la leche de vaca actúa como autoAg, justamente porque

tiene en su estructura peptídica una secuencia aminoacídica similar a la

proteína de 64 KDa que se denominado el péptido AVVOS y que justamente

permitiría explicar porque aquéllos países en que la lactancia materna es

corta (en cambio la artificial es más precoz y prolongada) hay más diabetes

tipo 1. Pero sólo son estudios de tipo epidemiológico.

Aparecen también otras proteínas como la carboxipeptidasa H (Proteína ICA

69) y otros

Gangliosida = glicolípidos

Proteína 37 Kda (prodpucto tripsina).

FISIOPATOLOGIA

DM 1 Autoantígenos en DM tipo 1

A pesar que probablemente son muy importantes, los estudios no han podido

identificar cuál de ellos tiene una real importancia.

1. Infecciones virales. Se ha encontrado asociación entre infección por

virus Coxackie tipo 4 y DM tipo 1. Además se ha visto que la DM tipo I tiene

una estacionalidad, siendo más frecuente su aparición en los meses de otoño

e invierno y menor en primavera y verano.

También se ha detectado que el virus Coxackie B tiene una secuencia aa

similar a la insulina de 64 kD. Finalmente, se ha obsevado que después de

epidemias de sarampión o rubéola, la incidencia de DM tipo 1 también

aumenta.

FISIOPATOLOGIA

DM 1 Factores Ambientales

El período de luna de miel, es un período de remisión parcial de la DM

tipo 1, que podría estar causado por la toxicidad de la glucosa ya

descrita;

en estos pacientes, en tratamiento vital es la insulina, con lo que baja la

glicemia, se impide la glucotoxicidad, y aumenta la producción de

insulina endógena, normalizando su secreción y llegando a ser capaz

de tener glicemias normales. Pero la enfermedad persiste.

FISIOPATOLOGIA


Otro aspecto importante en los diabéticos tipo 1 es que secundario a la

disminución de la producción de insulina, se produce un aumento en la

producción de glucagón, siendo precisamente estos niveles de glucagón

aumentados lo que explica la cetoacidosis diabética grave, que aparece

frecuentemente y sin causa aparente, a diferencia del diabético tipo 2, en

el que aparece generalmente asociada a alguna infección importante.

El glucagón es una hormona glucolítica que acelera la producción de ácidos grasos, a partir

de los cuales van a producirse los cuerpos cetónicos que van a ser responsables de la

reducción del pH y de la acidosis metabólica que presentan estos pacientes.

FISIOPATOLOGIA


¿Qué es la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2)?

Definición actual de la ADA1

La DMT2 es una enfermedad metabólica caracterizada por

hiperglicemia, resultado de una combinación de resistencia a la

acción de la insulina y una respuesta secretora de insulina

inadecuada

La DMT2 involucra 2 procesos patogénicos primarios

• Disminución progresiva en la función de los islotes pancreáticos

(↓ secreción de insulina y supresión inadecuada de la secreción

de glucagón)2,3

• Respuesta tisular a la insulina disminuída (resistencia a la

insulina)2,4

AAD = American Diabetes Association

1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S43–S48.

2. Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999; 104:787–794.

3. Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

4. Ahrén B, Pacini G. Diabetes Obes Metab. 2005;7(1):2–8.

¿Qué es la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2)?

La Asociación Americana de la Diabetes (AAD) define la DMT2 como

una hiperglucemia crónica que representa defectos tanto en la acción

de la insulina como en la secreción de insulina.1

• Dos procesos fisiopatológicos dirigen el desarrollo de la DMT2: una

disminución progresiva en la función del islote pancreático (que produce

patrones inadecuados de secreción para ambos, la insulina y el

glucagón),2–4 y disminución de las respuestas tisulares a la insulina

(resistencia a la insulina), que crea anormalidades en el metabolismo de

los carbohidratos, grasas y proteínas.2,3

10

Prevalencia de la Diabetes*: América

6.1 (9.4%) México

2.2 (9.3%) Canadá

6.9 (5.8%) Brasil

19.2 (9.2%) EUA

N° (Millones) con diabetes en el

grupo de 20 a 79 años de edad

(% de la población)

País

América 2007:

45 millones

*La DMT2 representa ~90%-95% de los casos (Centros para el Control y Prevención de la Enfermedad, Hoja

Nacional de Hechos de Diabetes 2005, Atlanta, GA, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los

Estados Unidos, 2005)

Adaptado de International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed. 2006.

Categorías de Prevalencia de la Diabetes a escala nacional

Prevalencia de la Diabetes*: Las Américas

• De acuerdo con la información del 2006 de la Federación Internacional de Diabetes, el número de personas que sufren de diabetes en Las Américas es de aproximadamente 45 millones.1 Se proyecta que para el año 2025, este número subirá a más de 73 millones,1 ocurriendo la mayoría del aumento en los países en vías de desarrollo.2

• Encuestas a largo plazo llevadas a cabo en Latinoamérica y el Caribe sugieren que la urbanización y la asimilación cultural de las comunidades rurales a los hábitos que promueven la obesidad contribuyen con el aumento en la prevalencia de la diabetes.3

• La prevalencia de la diabetes en las Américas varía ampliamente, con la tasa más alta en los adultos (principalmente DMT2) reportada en los indios Pima de Arizona, Estados Unidos (51.4%),4 y la tasa menor reportada entre los indios Aymara de un área rural en Chile (1.5%).5

*La DMT2 representa ~90% – 95% de los casos

12

13

*La DMT2 representa ~90%-95% de los casos (Centros para el Control

y Prevención de la Enfermedad, Hoja Nacional de Hechos de Diabetes

2005, Atlanta, GA, Departamento de Salud y Servicios Humanos de los

Estados Unidos, 2005) Adaptado de International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed.

2006.

Prevalence global de diabetes, 2007

>20% 14%-20% 10%-14% 8%-10%

6%-8% 4%-6% <4%

2.9 (2.0%) Indonesia

1.5 (9.9%) Malasia

39.8 (4.3%) China

3.2 (7.2%) Tailandia

0.9 (6.4%) Australia

3.9 (7.6%) Corea

0.4 (11.9%) Singapur

40.9 (6.2%) India

N° (Millones) con diabetes

en el grupo de 20 a 79 años

de edad (% de la población)

Country

0.8 (5.7%) Taiwan

Prevalencia de Diabetes*: Asia

0.2 (7.7%) Nueva

Zelandia

7.0 (7.2%) Japón Categorías de Prevalencia de la Diabetes

Prevalence of Diabetes*: Asia

• Diabetes has become a disease increasingly associated with the

developed world. As of 2007, >100 million people in India, Malaysia,

China, Thailand, Indonesia, Australia, Korea, Singapore, Taiwan,

New Zealand and Japan are living with diabetes; by 2025, this

number is expected to rise to over

>150 million.1

14

Criterios Diagnósticos de ADA y Metas de Tratamiento para

DMT2 han Evolucionado

ADA=American Diabetes Association; GPA=glucosa plasmática en ayunas; HbA1c=hemoglobina A1c; TTGO=test de tolerancia a glucosa oralt;

GP=glucosa plasmática;DMT2=diabetes mellitus tipo 2

*ADA estableció que la meta del grupo es <7.0%, pero que la meta individual debiera ser lo más cercana posible a lo normal (<6.0%) sin inducir

hipoglicemia significativa (Diabetes Care. 2006; 29: S4–S42). 1National Diabetes Data Group. Diabetes. 1979; 28: 1039–1057. 2American Diabetes

Association. Diabetes Care.

1997; 20: 1183–1197. 3American Diabetes Association. Diabetes Care. 1997; 20(suppl 1): S5–S13. 4American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;

29(suppl 1): S43–S48; 5 Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32:193–203.

19791

Meta ADA del Tratamiento Criterios Diagnósticos ADA Año

HbA1c <7.0% (Meta general)

HbA1c <6.0% (Meta individual)*

19972,3

20064

GPA >140 mg/dL

o

2-h GP (TTGO) >200 mg/dL

GPA >126 mg/dL

o


GPA >126 mg/dL

o


GPA <140 mg/dL

HbA1c <7.0%

HbA1c = 7.0% es llamada de acción para

iniciar o cambiar terapia

20085

No se mencionan nuevos

criterios diagnósticos HbA1c <7.0%

ADA: Diagnostic Criteria and Treatment Goals for T2DM

have been Evolving

• The American Diabetes Association (ADA) 2006 guidelines recommend

the following criteria for the diagnosis of type 2 diabetes mellitus (T2DM)1:

patients must have either characteristic symptoms (eg, polyuria, polydipsia)

plus a casual* plasma glucose level 11.1 mmol/L ( 200 mg/dL), or a

fasting† plasma glucose level 7.0 mmol/L

( 126 mg/dL), or a plasma glucose level 11.1 mmol/L (200 mg/dL) 2

hours after a

75 g oral glucose load.

• Current ADA / European Association for the Study of Diabetes consensus

guidelines do not mention new diagnostic criteria2. The 2008 guidelines

recommend HbA1c of 7% as a call for action to initiate or change treatment

and HbA1c<7% as a treatment goal.2

*Casual is defined as measurement at any time, without regard to the

amount of time since the last meal †Fasting is defined as no caloric intake for at least 8 hours

16

17

Diabetes

Puntos de corte de diagnóstico de la ADA para el DGA, TDG

y la diabetes

ADA = American Diabetes Association, DGA = deterioro de la glucosa en ayunas, TDG = tolerancia

deteriorada a la glucosa

Adaptado de American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S4–S42.

2-h poscarga de glucosa

Glucosa en Ayunas

5.6 mmol/L (100 mg/dL)


Glucosa

normal

11.1 mmol/L (200 mg/dL)

TDG


DGA DGA + TDG

Puntos de corte de diagnóstico de la AAD para el DGA, TDG

y la diabetes

• Esta diapositiva representa los criterios de diagnóstico de la AAD para la diabetes y para las condiciones prediabéticas, deterioro de glucosa en ayunas (DGA) y tolerancia deteriorada a la glucosa (TDG).1 Es importante observar que las representaciones de cada categoría no significa que representen las proporciones relativas de números de personas con cada síndrome.

• La hiperglicemia que no es suficiente para reunir el criterio para la diabetes se puede clasificar como DGA, definido por un nivel de GPA de 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/dL) o como TDG, definido por un nivel de glucosa plasmática 2-h poscarga de 7.8 a 11.0 mmol/L (140 a 199 mg/dL) durante una PTGO utilizando un carga de glucosa de 75-gramos.

• En 1997, la AAD redujo sus puntos de corte para el diagnóstico de diabetes de una GPA de 7.7 mmol/L (140 mg/dL) a 7.0 mmol/L (126 mg/dL), reconociendo un umbral más allá del cual los pacientes están en mayor riesgo de resultados adversos de la diabetes (ej. complicaciones microvasculares).2 Este cambio no solo aumentó el número de pacientes diagnosticados, sino que también permitió a más pacientes ser diagnosticados tempranamente.

18

La función de las células- continúa disminuyendo a pesar

de la intervención en la DMT2

DMT2 = diabetes mellitus tipo 2

•Función de las células-b medida por la avaluación del modelo de homeostasis (HOMA)

•Adaptado de UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

0

20

40

60

80

100

–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Años desde el diagnóstico

Fu

nció

n d

e c

élu

las

-β (

%)*

Pérdida progresiva de la función de

células- ocurre antes del diagnóstico

Metformina (n = 159)

Dieta (n = 110)

Sulfonilurea (n = 511)

La función de las células- continúa disminuyendo a

pesar de la intervención en la DMT2 • Información del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) 16 señala que

la función de células-β disminuye a lo largo del tiempo a pesar de la terapia.1

• Este estudio aleatorio, controlado fue diseñado para determinar si terapias específicas

conllevan ciertas ventajas o desventajas. Los sujetos comprenden 4029 pacientes recién

diagnosticados con DMT2 , quienes después de 3 meses de terapia dietética, estaban

asintomáticos y tenían niveles de GPA de 6.0–15.0 mmol/L.

• El estudio consistió de dos comparaciones principales: (1) pacientes obesos y no obesos

distribuidos a terapia convencional (principalmente con dieta) o terapia intensiva (con

sulfonilúrea o insulina adicional); (2) pacientes obesos asignados a terapia convencional o a

terapia intensiva (con metformina, sulfonilúrea o insulina).

• La información que se presenta en esta diapositiva se derivó de un subgrupo de pacientes

en la segunda comparación aún bajo su terapia inicial a los 6 años – metformina (n = 159,

círculos azules), una sulfonilúrea (n = 511, cuadrados amarillos), o dieta (n = 110, triángulos

blancos).

• Ciertamente, estos datos pueden extrapolarse para mostrar que la pérdida progresiva de la

función de células- (línea de guiones) comienza años antes de que se haga un diagnóstico

de DMT2.

• Para todos los pacientes, la función de las células-β fue valorada con la avaluación del

modelo de homeostasis (HOMA), una fórmula matemática que usa mediciones de insulina y

glucosa en ayunas para evaluar el grado de función de células-b (y resistencia a la insulina)

que sería responsable de un grupo dado de niveles de insulina y glucosa en ayunas de una

persona.

20

Cuando las células-β fracasan al compensar por la

resistencia a la insulina, sobreviene la progresión a la

enfermedad • El área verde representa la línea de predicción y los intervalos de confianza de

95% (IC) de la regresión entre la respuesta aguda a la insulina y la disposición de glucosa estimulada por la insulina derivada de una población de referencia de indios Pina con TNG.

• Información de la población de referencia predice que la secreción de insulina aumentaría conforme la acción de la insulina disminuye (debido principalmente a la edad y aumento de peso). Ciertamente, esta adaptación de las células-b a (o compensación para) la resistencia a la insulina se observó de manera prospectiva en los individuos que mantuvieron la TNG.

• Contrariamente, en los progresivos, la secreción de insulina fracasó en compensar por la resistencia a la insulina. Se debe observar que la secreción de insulina en términos absolutos fue similar para ambos, progresivos y no progresivos al inicio. En los progresivos, sin embargo, la secreción de insulina ya estaba deteriorada con relación al grado de resistencia a la insulina – estaban por debajo del 95% IC mientras que mantenían la TNG. La progresión a la TDG y luego a la DMT2 se vio acompañada por pequeñas disminuciones en la acción a la insulina y disminuciones notables en la secreción de insulina.

• Este estudio longitudinal detallado demostró que en una población de indios Pima (ej. en personas “destinadas” a desarrollar diabetes), el deterioro progresivo de la función de las células-b es un determinante importante del desarrollo de la DMT2. Mientras que defectos, tanto de la secreción como de la acción de insulina ya son detectables en individuos que mantienen una TNG, está declinando la función de células- que determina la progresión de la enfermedad.

21

22

Roles de la insulina y el glucagón en la homeostasis normal

de la glucosa

* La secreción de insulina y glucagón también están influenciados por otros nutrientes, hormonas y

contribución neural

Adaptado de Berne RM, Levy MN, eds. Physiology. St. Louis, Mo: Mosby, Inc; 1998:822–847.

+

Glucagón*

(concentración plasmática)

–

–

Insulina*


+ Glucosa


La disfunción pancreática del islote lleva a hiperglicemia en

la DMT2

• En la DMT2, los islotes pancreáticos defectuosos exhiben respuesta disminuida a los niveles ambientales de glucosa, tanto de las células como .1,2

• Temprano en el proceso de la enfermedad, la secreción de insulina inducida por la glucosa y la supresión de la liberación del glucagón están deteriorados.

• En la enfermedad más avanzada, puede haber una inhibición paradójica de insulina3 y estimulación del glucagón2 en respuesta al reto intravenoso u oral de glucosa. Los pacientes con DMT2 de mucho tiempo también pueden perder la capacidad de montar una respuesta del glucagón a la hiperglicemia.4

• La pérdida de la sensibilidad del islote en los pacientes con DMT2 contribuye a la hiperglicemia y puede también predisponer a una hipoglicemia.4

• La pérdida progresiva de la función de las células- a lo largo del tiempo también contribuye a la secreción disminuida de insulina.

• Un estudio reportó un 40% de déficit en el volumen relativo de células- en sujetos obesos con deterioro de glucosa en ayunas (DGA) (glucosa plasmática en ayunas [GPA] entre 5.6 mmol/L [100 mg/dL] y 6.9 mmol/L [125 mg/dL]) y un 63% de déficit en pacientes obesos con DMT2, comparado con sujetos obesos no diabéticos.5

• Pérdida de la función de células-β se ha ligado con un aumento notable (3- a 10-veces) en la tasa de apoptosis de células-β.5

23

Insuficiente insulina y glucagón elevado en la DMT2

(↓ relación Insulina/Glucagón)

CHO = carbohIdrato; TNG = tolerancia normal a la glucosa; DMT2 = diabetes mellitus tipo 2

Adaptado de Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

TNG

DMT2

Glucagón

75

100

125

150

pg

/mL

Comida CHO

-60

0

Tiempo (min) 0 60 120 180 240

Glucosa 100

200

300

400

mg

/dL

0

Insulina 50

100

150

μU

/mL

TNG

DMT2

TNG

DMT2

Las respuestas inadecuadas a las elevaciones de glucosa

plasmática ocurren aún en la prediatebes.

Esta diapositiva ilustra los niveles hormonales de glucosa

posprandial y endocrina investigado en 16 personas con Tolerancia

Normal a la Glucosa (círculos) y en15 personas con Tolerancia

Deteriorada a la Glucosa (triángulos).1

•Aún a 30 minutos después de la ingesta de comida, la Tolerancia

Deteriorada a la Glucosa mostró secreción de insulina brusca y

retardada, una respuesta tardía exagerada a la insulina y supresión

inadecuada de la secreción de glucagón. Estos hallazgos sugieren

que las células- (insulina) y células- (glucagón) están ya

funcionando mal durante la etapa temprana de la prediabetes.

•Además, la Producción de Glucosa Hepática estaba deprimida por

28% en el grupo con Tolerancia Deteriorada a la Glucosa

comparado con 48% entre los controles normales.

25

26

TNG= tolerancia normal a la glucosa; DMT2= diabetes mellitus tipo 2

Adaptado de Kelley D, et al. Metabolism. 1994;43:1549–1557.

La supresión de la producción endógena de glucosa está

deteriorada en la DMT2

Tiempo (min)

–30 –15 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300

Comida

2

6

10

14

18

Glu

co

sa e

nd

óg

en

a

(µm

ol/

min

/kg

)

TNG (n = 12)

DMT2 (n = 18)

Loss of Postprandial Glycemic Control Precedes

Stepwise Deterioration of Fasting with Worsening

Diabetes • This study aimed to determine whether loss of fasting and postprandial glucose control

occurs in parallel or sequentially in the evolution of type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Continuous glucose monitoring system was used to measure 24-hour glucose profiles for

100 men and 30 women divided into 5 groups based on HbA1c levels (see slide).

• The overall glucose concentrations for the daytime, nocturnal, and morning periods,

representing postprandial, fasting, and dawn phenomenon states, were compared.

• The slide shows a progressive deterioration of the glycemic profiles with increasing HbA1c

levels.

• Glycemic control during the postprandial periods was subject to early deterioration in

subjects where HbA1c exceeded 6.5% (P=0.0004, group 2 vs 1).

• During the morning period (dawn phenomenon), glucose concentrations remained relatively

controlled in subjects with HbA1c <7% (P=0.0003 group 3 vs 2).

• Nocturnal (fasting) glycemic control remains essentially unchanged in the individuals with

HbA1c <8% (P=0.0001, group 4 vs 3).

• The authors conclude that these findings may have implications for treatment; it may be

more effective to treat patients with HbA1c greater than 8% by first reducing nocturnal

hyperglycemia. On the other hand, postprandial hyperglycemia should be managed earlier in

the course of the disease.

• These findings may be of interest for devising appropriate antidiabetic treatment strategies,

such as the new incretin-based therapies.

27

28

GPA = glucosa plasmática en ayunas; PHG = producción hepática de glucosa; DMT2 = diabetes mellitus

tipo 2

Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667–687.

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

50 100 150 200 250 300

GPA (mg/dL)

PHG (mg/kg • min)

Producción excesiva de

glucosa mediada por

glucagón

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

2.8

50 100 150 200 250 300

Aclaración de Glucosa

(mL/kg • min)

Eliminación deteriorada

de glucosa

mediada por insulina

Diagnóstico

La eliminación reducida de glucosa y un aumento de la PHG

contribuyen a un aumento de la GPA en la DMT2

El aumento compensatorio en la secreción de insulina

de las células- fracasa durante la progresión de la

DMT2 • Esta diapositiva ilustra la relación de la insulina plasmática en ayunas y la GPA en sujetos no diabéticos y pacientes diabéticos lo que sugiere que aumentos compensatorios en la secreción de insulina de las células-b fracasan durante la progresión a la DMT2.1 • En este estudio, DeFronzo y colaboradores midieron los niveles de insulina plasmática en ayunas y los niveles de GPA en 72 sujetos control y 77 pacientes con DMT2 con un amplio rango de niveles de GPA.1

1. Encontraron que los niveles de insulina plasmática en ayunas se elevan conforme los niveles de glucosa en ayunas suben al rango de TDG y diabetes, pero luego caen conforme la diabetes progresa y empeora. Un patrón similar se puede observar para los niveles de insulina plasmática obtenidos después de un reto oral con glucosa o alimentos.1 2. Es probable que los niveles ascendentes de insulina reflejen una respuesta compensatoria al aumento de la resistencia a la insulina, mientras que la caída de los niveles son indicativos de fallo de las células-, probablemente a través de una combinación de función deteriorada y masa de células- reducida.2

29

La secreción de insulina se deteriora con la disminución

progresiva de la tolerancia a la glucosa

TDG = tolerancia deteriorada a la glucosa, TNG = tolerancia normal a la glucosa, DMT2 = diabetes

mellitus tipo 2

Adaptado de Stumvoll M, et al. Horm Metab Res. 2000;32:230–232.

250 -

200 -

150 -

100 -

50 -

–20 0 20 40 60 80 100 120 140

Tiempo (min.)

Glu

co

sa (

mg

/dL

)

500 -

400 -

300 -

200 -

100 -

0 -

Tiempo (min.)

Insu

lin

a (

pm

ol/L

)*

–20 0 20 40 60 80 100 120 140

N = 58 Glucosa Plasmática Respuesta Insulínica

TNG TDG DMT2

Pinza hiperglicémica

La función de las células- disminuye mientras que la

sensibilidad a la insulina permanece estable sobre el curso

de la DMT2 – Belfast Diet Study

• No solo la función de las células- disminuye uniformemente a lo largo del

tiempo en los pacientes con DMT2, sino que lo hace en un ambiente

fisiológico de sensibilidad estable a la insulina.

1. Esto fue demostrado por Levy y colaboradores en un estudio prospectivo

de historia natural de 10 años de 432 pacientes diabéticos recién

diagnosticados (edades de 40–69 años) bajo terapia intensiva con

dieta. En este estudio, los pacientes fueron cambiados a insulina o terapia

hipoglicémica oral (tolbutamida, metformina) mediante criterios

predeterminados de peso y GPA (información disponible solo por los

primeros 6 años de seguimiento).1

• Cada gráfico ilustra 4 trayectorias que representan aquellos pacientes que

requirieron tratamiento adicional con hiperglicémico oral o terapia con

insulina durante los años 2–4, 5–7, 8–10, y aquéllos que

permanecieron solo en dieta por la revisión completa de 10 años. Los

pacientes fueron sincronizados por fecha del diagnóstico.

• Como se muestra a la izquierda, la función de células- disminuyó a lo

largo de 6 años, reflejando la ascendencia progresiva en la GPA (no

mostrado aquí), mientras que la sensibilidad promedio de la insulina

(mostrado a la derecha) permaneció sin cambio en todos los grupos.

31

32

DGA= deterioro de glucosa en ayunas, TDG = tolerancia deteriorada a la glucosa, TNG = tolerancia normal a

la glucosa

Adaptado de International Diabetes Center. Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International

Diabetes Center; 2000.

Prediabetes

(DGA/TDG) TNG Diabetes

Resistencia a la insulina

Función celular del islote Diagnóstico

Objetivos de tratamiento: Deterioro de la función celular del

islote en presencia de resistencia a la insulina

Proof of a Gastrointestinal ‘Incretin Effect’: Different

Responses to Oral vs IV Glucose

• The purpose of this study was to analyze plasma glucose and insulin levels in

response to orally administered glucose vs isoglycemic intravenous (IV)

glucose infusion.1

• On the first day, a meal test was performed with 50 mg glucose. At the same

time, plasma glucose (left chart green) and plasma insulin levels were

measured (right chart green). Both plasma glucose and plasma insulin levels

increased in response to the oral glucose.

• The next day, glucose was administered intravenously applying a clamp

technique to exactly match the plasma glucose level with the values achieved

the previous day with the oral test. Therefore, as shown on the left graph,

plasma glucose levels are fully superimposed when glucose was given orally or

intravenously.

• However, the insulin levels were much higher after the oral challenge which led

to the conclusion that there is an additional factor which stimulates insulin

secretion after oral glucose ingestion.

• This difference is ascribed to the activity of incretins, secretion of which is

increased in response to the presence of food in the gastrointestinal tract.

• The incretin effect thus refers to the difference in the magnitude of insulin

secretion seen after glucose is ingested, compared with that seen after an

isoglycemic IV infusion (ie, the shaded area on the right graph).

33

Las Incretinas

Y A

E G

T F

I S

D Y

S I

A M

D K

I H

Q Q

D F V N W L L A

Q K G K K N D W K

H N Q T I

GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (Péptido

Insulinotrópico dependiente de la Glucosa)

H A

E G T

F T

S D V

S S

Y L

E G Q

A A

K E F I A

W L V K G R

G

GLP-1: Glucagon-like Peptide-1 (Péptido tipo Glucagón 1)

Aminiácidos en color naranja son homólogos con la estructura del glucagón. 4

GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados desde el

intestino en respuesta al consumo de alimentos

• Este esquema compara la síntesis y secreción de GLP-1 y GIP.

• Tanto la GLP-1 como la GIP son liberadas desde el intestino en

respuesta al consumo de nutrientes — principalmente glucosa y

grasa.1

–GLP-1 es sintetizado del pro-glucagón en las células endocrinas L

especializadas, localizadas en la mucosa intestinal distal.

–GIP es sintetizado en las células K localizadas en la mucosa

intestinal proximal.

35

GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón; DMT2= diabetes mellitus tipo 2

*P <0.05. †GLP-1(7–36 amide) infundida a 1.2 pmol/kg/min por 240 minutos.

Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741–744.

GLP-1 Restaura la respuesta de Insulina y Glucagón de

forma Glucosa-sensible en Pacientes with DMT2

0

50

100

150

200

250

300

*

*

*

*

*

* *

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Tiempo (min)

Infusión GLP-1

Glucosa (mg/dL) N=10

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

* *

*

* *

*

*

*

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Tiempo (min)

Infusión GLP-1

Péptido C (nmol/L)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Tiempo (min)

0

5

10

15

20

25

30

*

*

* *

Infusión GLP-1

Glucagón (pmol/L)

GLP-1†

Placebo 6

Disparate Insulinotropic Effects of GLP-1 and GIP in Patients

with T2DM

• With the hyperglycemic clamp technique, in which several patients can be

studied at a given arterial glucose concentration, β-cell response can be

assessed in glucose-tolerant and -intolerant states as hyperglycemic stimuli

are introduced. In this investigation, C-peptide responses to glucagon-like

peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)

stimulation in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) (n=8) and

matched healthy subjects (n=6) were assessed. Patients underwent a

hyperglycemic clamp (15 mmol/L) with infusion of either GLP-1, GIP, or no

incretin hormone.1

• ‘Early-phase’ (0–20 min) insulin response to glucose was delayed and

reduced in the patients relative to the healthy subjects, and was enhanced

slightly and similarly by GIP and GLP-1.

• However, GLP-1 augmented the ‘late-phase’ (20–120 min) insulin secretion

to levels similar to those in healthy subjects, whereas a ‘late-phase’

response to GIP was not seen.

• These data show that GLP-1 is strongly insulinotropic in patients with

T2DM, whereas GIP response is lost.1

• Therefore, the focus has been on GLP-1 as a mechanism for improving

glycemic control in T2DM patients.

37

38

GPA= glucosa plasmática en ayunas; GLP-1 = péptido tipo glucagón 1; GPP= glucosa postprandial;

DMT2=diabetes mellitus tipo 2

Zander M, et al. Lancet. 2002; 359: 824–830; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741–744.

GLP-1 demuestra Múltiples Efectos Metabólicos en Pacientes

con DMT2

GLP-1 disminuye GPP y GPA ya que:

Mejora la sensibilidad de las células y a la glucosa

Retarda vaciamiento gástrico

Reduce el apetito y la ingesta alimentaria

8

GLP-1 mejora la masa de células- en Ratas Sucker

Diabéticas

• Varias notas de evidencia clínica sugieren que el GLP-1, además de mejorar la

tolerancia a la glucosa,1 también promueve la proliferación de las células-β

existentes,2 un aumento en el tamaño del islote,3 y la diferenciación de las células

del islote humano en células productoras de insulina.4

• Consistente con todos estos hallazgos está la observación de que los ratones que

carecen de receptores de GLP-1 son intolerantes a la glucosa y tienen menos

células-β.2

• Experimentos con un modelo animal de diabetes sugieren que la influencia

beneficiosa de las incretinas en la función crónica de células-β reflejan un aumento

en la replicación celular y una disminución en la muerte celular.5

• Las ratas Zucker llegan a tener diabetes manifiesta a aproximadamente 10

semanas de edad.5 Sus células del islote exhiben aumento de la replicación pero

también aumento de la apoptosis, la cual disminuye la capacidad del islote de

alcanzar la demanda de insulina.

• En un estudio por Farilla y colaboradores, grupos de ratas Zucker fueron

sometidas a una infusión de 2 días de salina o GLP-1 (30 pmol/kg/minuto) y fueron

examinadas 5 días más tarde.5

– El GLP-1 había causado un aumento significativo de 1.6 veces en la masa de

células-β (P <.01 vs. control) (gráfico izquierdo).

– El aumento fue acompañado por una subida en el número de células-b con

división activa (P <.05 vs. control) (gráfico del medio), y por una disminución aún

más sorprendente de células-β apoptósicas (P <.001 vs. control) (gráfico derecho).

39

GLP-1 inactivo

(>80% del grupo)

GLP-1 Activo

Comida

DPP-4

Liberación intestinal de

GLP-1

GLP-1 t½ = 1–2 min

Inhibidor

DPP-4

La inhibición de DDP-4 incrementa el GLP-1 activo

GLP-1 = péptido tipo glucagón 1; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4

Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.

Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.

Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct

the

Insulin:Glucagon Ratio in T2DM

• Patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) have an imbalance in their

insulin:glucagon ratio, which is largely responsible for hyperglycemia.1 By

inhibiting dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and prolonging incretin activity,

this imbalance can be corrected and glycemic control improved, as shown

by the schematic on this slide.2

• Pancreatic islet dysfunction is considered a prerequisite for T2DM. The

activity of both β-cells and -cells is impaired such that insulin secretion is

decreased and glucagon secretion is increased in the hyperglycemic state.

In addition, patients with diabetes have reduced concentrations of

circulating incretins. This impairment exacerbates the defects in insulin and

glucagon secretion because incretins act to stimulate glucose-sensitive

insulin response and GLP-1 acts to suppress glucagon release in

hyperglycemic states.1,2

• By inhibiting DPP-4, incretin activity can be prolonged, leading to increased

levels of active incretins. As a result, glucose-sensitive insulin and glucagon

responses are corrected, and glycemic control is improved.2

41

Presenta, a su vez, dos grandes ejes de alteración :

En la secreción. El diabético tipo 2 tiene una hiposecreción relativa de

insulina; ésta puede ser normal o casi normal, pero incapaz de vencer la

insulinoresistencia o la acción periférica disminuida de la glucosa.

El diabético tipo 2 tiene varios niveles de insulina, siendo los

respondedores a drogas los que tienen los niveles más altos en comparación

con los que presentan fracaso a drogas. Esto ha sido graficado en la llamada

“curva en U” o curva de Starling, en que se grafica la glucosa plasmática en

ayunas vs la insulinemia plasmática, y que muestra que alrededor de los 140

mg/dL se empieza a producir una detención de la secreción de insulina

conforme aumenta la glicemia.

FISIOPATOLOGIA DM 2 A. Alteraciones a nivel de la

insulina.

A nivel de receptor. En el obeso hay un menor número de receptores,

menor afinidad de la insulina por el receptor, o menor actividad tirosina-

quinasa del receptor (por tanto, menor actividad de los transportadores

de glucosa).

El receptor de insulina está formado por dos subunidades alfa y dos subunidades beta, y

cuando la insulina se une a este receptor, se producen cambios conformacionales en la

subunidad beta, que la activan. Este receptor activado tiene actividad de tirosina-quinasa,

siendo capaz de fosforilarse a sí mismo y activar de esta manera a los transportadores de

glucosa. Estos transportadores son a su vez de estructura proteica, y se disponen a modo

de un “canal” en la membrana celular, que hacen que entre la glucosa al intracelular.

FISIOPATOLOGIA DM 2 A. Alteraciones a nivel de la

insulina.

A nivel de post-receptor: corresponde a alteraciones en las enzimas

del metabolismo, tanto de los HC como de los lípidos. A nivel de

músculo, hay menor utilización de glucosa y menor depósito de

glicógeno muscular. A nivel de hepatocito, hay mayor producción de

glucosa, pese a haber hiperglicemia (está activada la fosfatasa hepática

que desfosforila la glucosa, e inhibida la quinasa que la fosforila), está

disminuído el depósito de glicógeno (está inhibida la glicógeno-

sintetasa).

FISIOPATOLOGIA DM 2

A. Alteraciones a nivel de la

insulina.

FISIOPATOLOGIA DM 2

AMBIENTALES AMBIENTALES

edad obesidad Glucotoxicidad lipotoxicidad

Disminuye acción insulina Disminuye secreción de insulina al

en tejidos perifericos estimulo de

glucosa

Factores Geneticos

disminuye sintesis

glicogeno

disminuye transporte

de glucosa

aumenta produccion hepatico

de glucosa

hiperglicemia

Aumenta defecto

receptor/postreceptos

Aumenta daño

celulas beta

Patogenia de la DM tipo 2

FISIOPATOLOGIA DM 2

Obesidad Fuerte (80-90% obesos)

Obesidad Androide Fuerte

Sedentarismo Intermedia

Ingesta excesiva de:

Energia Intermedia

Hidratos de Carbono Debil

Acidos grasos saturados Intermedia

Alcohol Debil

Baja Ingesta de Fibra y

antiOx

Intermedia, Debil

Dogas hipotensoras Intermedia

Factor Ambiental Nivel de Asociación

Factor Ambiental y DM tipo 2

Se ha descrito también una asociación entre resistencia a la insulina,

hiperleptinemia e hiperinsulinemia. Se han encontrado altos niveles de

leptina en obesos, probablemente debido a la hiperinsulinemia que tienen

el obeso o el diabético, y que serían los receptores de leptina los que

estarían dañados, pero tampoco está demostrado.

FISIOPATOLOGIA

Otros factores asociados a la DM tipo 2 DM 2

La capacidad cardiorespiratoria, como medida de sedentarismo, ha

sido bastante estudiada en los últimos años. Si la capacidad

respiratoria es baja, el porcentaje anual que se hacen diabéticos es de

un 20%, si es mediana es de un 15% y si es alta es de un 6%.

Además, todos saben que una persona que hace una diabetes tipo 2

pasa por una etapa de intolerancia a la glucosa, y se estima que del 3-

5% de los intolerantes a la glucosa se hacen diabéticos anualmente.

Esto explicaría por qué un sedentario se hace diabético.

FISIOPATOLOGIA Otros factores asociados a la DM tipo 2 DM 2

FISIOPATOLOGIA

En el islote hay una regulación intercelular y por eso, en el diabético

tipo 1, frente al déficit de insulina, hay una producción de glucagón. En

el individuo normal, esta regulación entre células alfa y beta, entre la

producción de glucagón y de insulina, se traduce en una

normoglicemia. Sin embargo, en el diabético tipo 1, especialmente, el

déficit en la acción de la insulina va seguido del aumento de la

producción de glucagón, y la glicemia aumenta.

Regulación intercelular del

islote

DM 2

FISIOPATOLOGIA

El individuo pasa a comportarse como si estuviera en un estado de

ayuno, poniendo en marcha una serie de mecanismos catabólicos,

que hacen que el individuo se vaya consumiendo:

1) en el hígado la glucosa no puede entrar,

2) no se sintetiza glucógeno hepático y hay neoformación de glucosa,

3) aumenta la concentración de ácidos grasos y glicerol provienentes

de la lipolisis aumentada,

4) hay formación de cuerpos cetónicos y de glucosa hepática a partir

de los ácidos grasos aumentados,

5) se detiene la síntesis de glucógeno muscular y de proteínas,

6) aumenta el catabolismo proteico con formación de más ácidos

grasos.

Regulación intercelular del

islote

DM 2

51

Ojos

(retinopatía, glaucoma,

cataratas)

Cerebro y circulación

cerebral

(accidente cerebrovascular,

AIT)

Corazón y circulación

coronaria

(angina, IM, ICC) Riñones

(nefropatía, ERT)

Sistema nervioso periférico

(neuropatía periférica )

Árbol vascular periférico

(enfermedad vascular periférica,

gangrena, amputación)

El daño tisular en muchos sistemas orgánicos lleva a

graves complicaciones a largo plazo en la DMT2

ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; ERT = enfermedad renal terminal; IM = infarto del miocardio; AIT = ataque isquémico

transitorio; DMT2 = diabetes mellitus tipo 2

Adaptado de International Diabetes Federation. Complications. Disponible en: http://www.eatlas.idf.org/complications. Accessed April

14, 2006.

El daño tisular en muchos sistemas orgánicos lleva a graves

complicaciones a largo plazo en la DMT2

• El daño tisular en muchos sistemas orgánicos puede llevar a graves

complicaciones a largo plazo en los pacientes con DMT2.1 Los sistemas orgánicos

principales afectados por la diabetes incluyen:

•Ojos: En los Estados Unidos, la retinopatía diabética es la causa principal de los

nuevos casos de ceguera en adultos.

•Cerebro y circulación cerebral: Aproximadamente 9% de los adultos con diabetes

han experimentado un accidente cerebrovascular; el riesgo de accidente

cerebrovascular entre los pacientes diabéticos es cerca de 2.5 veces más alto que

entre los individuos no diabéticos.

•Corazón y circulación coronaria: La historia natural de la enfermedad cardiovascular

se acelera con la diabetes; la enfermedad coronaria isquémica es responsable de

aproximadamente 50% de todas las muertes en la población diabética.

•Riñones: En los Estados Unidos, la diabetes es responsable de aproximadamente

una tercera parte de todos los casos de enfermedad renal terminal (ERT).

•Sistema nervioso periférico: La neuropatía es una complicación común de la

diabetes, que afecta 30% – 70% de los pacientes.

•Árbol vascular periférico: Las personas con diabetes se someten a

aproximadamente la mitad de todas las amputaciones en los Estados Unidos, y un

reporte de 9% – 20% de los amputados son sometidos a una segunda amputación

dentro del período de 1 año.

52

53

El control riguroso de la glucosa redujo el riesgo CV a largo

plazo en el estudio DCCT/EDIC

Reducción del riesgo relativo del tratamiento intensivo (HbA1c ≤6.0%) vs. convencional

60

50

40

30

20

10

0

IM no fatal, ACV

Y muerte CV † Eventos CV

agregados

57%

P = 0.02

42%

P = 0.02

CV = cardiovascular; Estudio DCCT = Estudio de Control y Complicaciones de la Diabetes; EDIC = Epidemiología de las

Intervenciones y Complicaciones de la Diabetes; HbA1c = hemoglobina A1c; IMI = infarto del miocardio

* Grupo de tratamiento intensivo (≥3 inyecciones de insulina/día o bomba de insulina, prueba frecuente de la glucosa plasmática,

y HbA1c ≤6%) vs. grupo de tratamiento convencional (1–2 inyecciones de insulina/día y pruebas de glucosa plasmática en orina)

† Subanálisis de los resultados más severos

Adaptado de Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643–2653.

N = 1422 pacientes con

diabetes tipo 1 tratados

entre 1983 y 1993

(promedio de

seguimiento 6.5 años);

1340 pacientes seguidos

subsecuentemente hasta

el 1ro. de febrero del 2005

(promedio total de

seguimiento de 17 años).

Edad promedio en el

análisis, 45 ± 7 años. Red

ucció

n d

el ri

esg

o r

ela

tivo

(%

)

El control ajustado de la glucosa redujo el riesgo CV a largo

plazo en el estudio DCCT/EDIC

• Como se observó en diapositivas previas que muestran datos de Iribarren y

Khaw, se puede observar una asociación clara entre los niveles elevados

de HbA1C y la ECV, lo que sugiere que un control ajustado de la glucosa

puede mejorar significativamente la salud cardiovascular de los pacientes

con DMT2.

• Un análisis de la información del Estudio del Control y Complicaciones de

la Diabetes/Epidemiología de las Intervenciones y Complicaciones de la

Diabetes (DCCT/EDIC) sugiere que los pacientes que comienzan

tratamiento intensivo tempranamente en el curso de la enfermedad, tienen

mayores resultados de salud, comparados con pacientes quienes reciben

primero terapia convencional y luego cambian a tratamiento intensivo.1

• En el estudio DCCT/EDIC, los niveles de HbA1C promediaron 7.0% en los

pacientes tratados intensamente y 9.0% en los pacientes tratados de

manera convencional por un período de 6.5 años. Al final del estudio, 1394

pacientes estaban enlistados en una fase de extensión en la cual aquellos

pacientes que habían recibido tratamiento convencional, fueron

estimulados para que adoptaran el tratamiento intensivo.

54

55

ADA1 ACE2 IDF3

HbA1c

<7.0%

(Meta general)

≤6.5% <6.5%

Glucosa plasmática

capilar en ayunas

70–130 mg/dL

(3.9–7.2 mmol/L)

<110 mg/dL

(<6.0 mmol/L)

<110 mg/dL

(<6.0 mmol/L)

Peak de glucosa capilar

postprandial

<180 mg/dL

(<10.0 mmol/L)

<140 mg/dL

(<7.7 mmol/L)

<145 mg/dL

(<8.0 mmol/L)

ACE=American College of Endocrinology; ADA=American Diabetes Association; HbA1c=hemoglobina A1c;

IDF=International Diabetes Federation

Adaptado de: 1ADA / EASD consensus statement: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 32:193–203; 2American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2002; 8 (Suppl

1): 5–11; 3International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation;

2005.

Metas Actuales de Tratamiento para el Control Glicémico

Current Treatment Goals for Glycemic Control

• This slide reviews the treatment guidelines for diabetes recommended

by the American Diabetes Association (ADA), the American College of

Endocrinology (ACE), and the International Diabetes Federation (IDF).

• In terms of HbA1c, the ADA recommends a goal of <7.0%1. The ADA /

European Association for the Study of Diabetes consensus guidelines

point out that this goal is not appropriate or practical for some patients,

and clinical judgment based on the potential benefits of and risks for a

more intensified regimen needs to be applied for every patient. Factors

such as life expectancy, risk for hypoglycemia, and the presence of

cardiovascular disease need to be considered for every patient before

intensifying the therapeutic regimen1.

• In contrast, ACE and IDF recommend a goal of <6.5% for all patients

(ACE: upper limit of normal = 6.0%). Both groups base their

recommendation on the epidemiologic analysis of the UK Prospective

Diabetes Study data2 which showed that the risk for both microvascular

and macrovascular complications of diabetes increased at HbA1c values

6.5%.3,4

56

ADA-EASD Consensus Algorithm for T2DM

• The ADA/EASD algorithm’s goal is to achieve and maintain HbA1c

levels of <7%. The well-validated core therapies represent the preferred

route.

Tier 1: well-validated therapies

Step 1: lifestyle intervention and metformin

• Lifestyle interventions remain an underlying theme for the management

of type 2 diabetes mellitus; however as most individuals fail to achieve

goals with lifestyle intervention alone, metformin should be initiated

concurrently at diagnosis.

Step 2: additional medications

• If lifestyle intervention and maximal tolerated doses of metformin fail to

sustain goals, another medication should be added within 2–3 months of

the initiation of therapy or at any time when HbA1C goal is not achieved.

The consensus is to choose either insulin or a sulfonylurea (SU).

Step 3: further adjustments

• If lifestyle, metformin, and a basal insulin or SU do not result in

glycaemic control, start or intensify insulin therapy: insulin

secretagogues (SUs or glinides) should be discontinued, or tapered and

then discontinued, since they are not considered synergistic with insulin.

57

Tier 2: less-well validated therapies

• In selected clinical settings, the second tier algorithm may be

considered. When hypoglycaemia is particularly undesirable,

the addition of exenatide or pioglitazone may be considered

(rosiglitazone is not recommended). If weight loss is a major

issue and HbA1c is close to target (<8.0%), exenatide is an

option. If these interventions are not effective in achieving

target HbA1c, or are not tolerated, addition of an SU could be

considered. Alternatively, tier 2 interventions should be

stopped and basal insulin started.

58

ADA-EASD Consensus Algorithm for T2DM

59

Objetivos Farmacológicos de las Drogas Actualmente

Utilizadas en el Tratamiento de la DMT2

Inhibidores -glucosidasa

Demorar absorción intestinal de

carbohidratos

Tiazolidinedionas

Disminuir lipólisis en tejido

adiposo, aumentar la

utilización de glucosa por el

tejido muscular y disminuir la

producción de glucosa

hepática Sulfonilureas

Aumentar la secreción de

insulina de las células

pancreáticas

Análogos GLP-1

Mejorar la sensibilidad a la glucosa del islote

pancreático, enlentecer vaciamiento gástrico,

aumentar saciedad

Biguanidas

Aumentar la utilización de

glucosa y disminuir la

producción hepática de

glucosa

DDP-4=dipeptidyl peptidasa-4; GLP-1=Péptido tipo glucagón-1; DMT2= diabetes

mellitus tipo 2 Adaptado de Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.

Ahrén B, Foley JE. Int J Clin Pract 2008; 62: 8-14.

Glinidas

Aumentar la secreción de

insulina de las células

pancreáticas

Inhibidores DPP-4

Prolongar acción GLP-1 llevando a aumento

de la sensibilidad del islote pancreático a la

glucosa, aumentar la utilización de glucosa

Pharmacologic Targets of Current Drugs Used in the

Treatment of T2DM • The number of antihyperglycemic drugs for use either alone, in

combination, or with insulin has grown in recent years, and includes

agents with widely differing mechanisms of action.1

• The major mechanism of action of biguanides (eg, metformin) is to

decrease hepatic glucose output primarily by decreasing

gluconeogenesis and, to a lesser degree, increasing glucose uptake

by skeletal muscle.1

• Sulfonylureas (SUs; eg, glimepiride, glyburide) and glinides (eg,

nateglinide, repaglinide) stimulate insulin secretion from the β-cell.

SUs bind to a specific cell-surface receptor causing metabolic

changes that promote exocytosis of insulin-containing vesicles.

Glinides also bind to the SU receptor with similar effects, although

with a relatively prompt and brief stimulatory effect.1

60

Teoría del sorbitol

Establece que el exceso de glucosa en

tejidos no insulino-dependientes puede

seguir la vía de la aldol reductasa,

produciendo sorbitol y fructosa

Los aumentos en sorbitol y fructosa

producidos por esta ruta alteran el

metabolismo energético celular, la

integridad de la membrana y otras

funciones

Complicaciones

clínicas

Trastornos circulatorios

La ateroesclerosis es más generalizada y

aparece antes que en la población general

La causa de esta evolución acelerada se

debería a los AGE

Clínica

•Los síntomas pueden producirse en diversos

sitios:

Insuficiencia arterial de EEII

IAM y cuadros anginosos

Impotencia orgánica de origen vascular

Retinopatía de base v/s

proliferativa Aumento de la

permeabilidad

capilar

Oclusión y

dilatación capilar

Microaneurismas

Venas dilatadas

Shunts A-V

Hemorragias

Exudados

Neoformación de

vasos

Cicatrices

Hemorragias vítreas

Desprendimiento de

retina

El tratamiento es la fotocoagulación con

el objetivo de disminuir la incidencia de

hemorragias y cicatrices además de

prevenir la formación de neovasos

En casos avanzados también puede

recurrise a la vitrectomía

Nefropatía diabética

En la forma difusa se ensancha la MBG y se engrosa el mesangion

En la forma nodular se deposita gran cantidad de material PAS positivo en los glomérulos además de verse hialinización arteriolar y depósitos de fibrina

Nefropatía

mixta

Nefropatía

nodular

Neuropatía diabética

Puede afectar a cualquier parte del

SN, con la excepción del cerebro

Es la mayor causa de morbilidad

Pie diabético

complicado

•Los trastornos que definen al pie

diabético, tradicionalmente se han

considerado consecuencia de:

Enfermedad vascular del diabético

Neuropatía diabética

Infección

Grado 0 Pie sano sin úlcera, pero de alto riesgo

Grado 1 Úlcera sup, compromiso sólo de la piel, no infectada (>frec 1er metat)

Grado 2 Úlcera prof, compromete grasa subcutánea, tendones, ligamentos. No compromiso óseo ni absceso

¿Se puede modificar las

complicaciones tardías? No existen pruebas sólidas de que las

complicacione tardías puedan ser

neutralizadas mediante una normalización

prolongada en los valores de glicemia

Esto sería secundario a factores genéticos y

a presencia de AGE

Inhibición de los AGE

El principal inhibidor de los AGEs que se ha estudiado en considerable detalle es la aminoguanidina

Ha presentado resultados promisorios en animales, sin embargo aún faltan estudios más profundos en humanos para certificar su valía

Este desafio nos coloca en una nueva

perspectiva en que no solamente las

hormonas gestacionales estan involucradas

sino que hay mediadores inflamatorios.

DIABETES GESTACIONAL(DG)

INTRODUCCION


El embarazo normal esta marcado por cambios

significativos impulsado po la homeostasis

materna. Al inicio del embarazo se asociada con

disminución en la conentracion de glucosa en

ayunas. y disminución leve en la producción

endogena de la glucosa basal...

al final del primer trimestre, la sensibilidad a la

insulina comienza a fallar, y en el tercer trimestre,

la glucosa estimulada por la insulina disponible

disminuye en un 50% en personas normales y

40% en mujeres obesas

DIABETES GESTACIONAL(DG) METABOLISMO HDC EMBARAZO NORMAL


Las concentraciones del factor de necrosis

tumoral alfa producida por las celulas del

sistema inmune tambien ha sido asociado a la

resistencia a la insulina en el embarazo.

Las concentraciones del factor de necrosis

tumoral alfa son inversamente proporcionales

a la sensibilidad a la insulina cuando es

medido en estudios con experimentos

euglicemicos-hiperinsulinemicos clampeados.

METABOLISMO HDC EMBARAZO NORMAL


mas aun. cuando se compara con otras

hormonas relacionadas con el embarazo

(leptina,cortisol, lactogeno placentario,

gonadotrofina coronica humana, estradio,

progesterona y prolatina) los cambios en la

concentración plasmatica del FNT alfa en el

embarazo tardio fue un mejor predictor de

la sensibilidad a la insulina.

METABOLISMO HDC EMBARAZO NORMAL


Otros investigadores, utilizando un método

similar demostraron que embarazadas

obesas, las que desarrollaron DG tenian

una alta resistencia a la insulina durante

todo el embarazo.

Esto sugiere que la gran magnitud de la

resistencia a la insulina en la DG es

parecida a la debida a la naturaleza

sumatoria de la resistencia a la insulina

cronica sobrepuesta sobre la debida a un

embarazo normal

FISIOPATOLOGIA


Debido a que la incidencia de la DG estar

fuertemente asociada con la obesidad

materna la patogenesis de la DG se asemeja

a la resistencia cronica a la insulina debido al

incremento de la masa de grasa.

Geneticamente determinada por la disfunción

señalada de la insulina, que podria contribuir a

la resistencia a la insulina y que podria llevar

en algunos casos, a la DG.

FISIOPATOLOGIA


debido a la asociación común con la obesidad,

esto se parece a la debida a DG con disfunción

de las células beta elevandose sobre la base de

la resistencia cronica a la insulina secundaria a la

obesidad.

Aunque la disfunción de las células beta ocurre

claramente de base de una resistencia crónica a

la insulina, el mecanismo actual por el cual la

célula beta falla no esta clara.

FISIOPATOLOGIA


En muchos casos, todos los síntomas de la

diabetes desaparecen después del parto. Sin

embargo, las mujeres que han cursado con DG,

tienen aumentado el riesgo de desarrollar más

tarde la DM tipo 2, especialmente si estuvieron

con sobrepeso antes del embarazo.

La causa de la DG aún permanece desconocida.

Aunque la presencia de hormonas en el

embarazo, especialmente el lactógeno

placentario, se piensa que puede ser responsable

en el desarrollo de esta condición.

FISIOPATOLOGIA

patogenia de diabetes mellitus

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