FISIOPATOLOGA DE LA MALARIA

FISIOPATOLOGA DE LA MALARIA Oscar Noya Gonzlez

Son varias las razones que explican los numerosos eventos fisiopatolgicos que se observan simultneamente en la infeccin malrica, muy especialmente en el caso del parasitismo por Plasmodium falciparum, la especie ms patgena. Los plasmodios tienen una muy alta tasa reproductiva, pues de 1 solo esporozoto infectante se pueden derivar alrededor de 20.000 merozotos provenientes de la fase heptica, que una vez comienzan el ciclo eritroctico en el caso de P. falciparum tericamente se pueden multiplicar X 36, lo cual equivale a 720.000 merozotos en las 48 horas siguientes, que a su vez pueden multiplicarse por ese factor cada 48 horas, ocasionando altas cargas parasitarias en escasos 3 ciclos eritrocticos en esta especie. El hecho de ser un hemoparsito que destruye eritrocitos derivando en anemia y otras alteraciones vasculares, afecta en mayor o menor grado todos los tejidos del humano, teniendo como consecuencia innumerables eventos fisiopatolgicos, causados directamente por el parsito o indirectamente por mediadores de la respuesta inmune que genera su presencia. La sumatoria de todos estos eventos pueden ocasionar una falla multisistmica (insuficiencia renal, heptica y suprarrenal, anemia severa, edema pulmonar, isquemia cerebral y dao endotelial sistmico) de muy difcil manejo teraputico, que con frecuencia culminan con la muerte del paciente.Con fines didcticos, dividiremos por sistemas y o sntomas los principales eventos fisiopatolgicos que ocurren en la malaria, particularmente causada por P. falciparum, pues es la especie mejor estudiada, debido a su muy alta morbimortalidad y la posibilidad de cultivarla in vitro y mantenerla en diferentes especies de simios.

Paroxismo malrico. El mismo consta de tres fases que dura entre 3 a 5 horas, que son: las fases de escalofros, hipertermia y sudoracin profusa, que van a sucederse cuando se sincroniza el ciclo de la esquizogonia eritroctica cada 48 horas en el caso de P. falciparum y P. vivax y cada 72 en el caso de P. malariae. La liberacin de endotoxinas parasitarias en particular fosfolpidos (glicosilfosfatidilinositol-GPI) y otros productos no bien identificados, al romperse los eritrocitos al finalizar la esquizogonia eritroctica, conjuntamente con la produccin de ciertas citoquinas (IL1 y Factor de Necrosis Tumoral alfa-TNFa) por monocitos y neutrfilos activados por antgenos del parsito, inducen la produccin de Prostaglandina E (PGE) a nivel hipotalmico, que se traduce en los siguientes eventos generadores de calor: vasoconstriccin perifrica, piloereccin, escalofros, estimulacin simptica y secrecin de tiroxina. Esto conlleva a que inicialmente, se genere la fase de sensacin de hipotermia, seguida de la fase de hipertermia y vasodilatacin perifrica y sudoracin profusa (Fig.1). Como consecuencia de la estimulacin simptica se produce malestar general y sntomas digestivos tales como nuseas y vmitos, que sumado a la hipertermia favorecen la deshidratacin.

El descenso de los productos de excrecin-secrecin (endotoxinas) y de la consiguiente ausencia de estimulacin de monocitos, disminuye la produccin de PGE a nivel hipotalmico y en consecuencia se activan todos los mecanismos de prdida de calor: vasodilatacin y sudoracin profusa. Anemia. Habitualmente es normoctica y normocrmica, a menos que se asocie a problemas nutricionales. Son varios los factores que causan la disminucin de los eritrocitos (Fig. 2). Ellos son: la hemlisis causada por la peridica esquizogonia eritroctica cada 48 72 horas, el secuestro esplnico por la hiperplasia esplnica y la disminucin de su capacidad de deformabilidad al paso por la microvasculatura, el envejecimiento de los eritrocitos al oxidarse tempranamente la protena superficial banda 3 (Tabla I) y fijarse a ella anticuerpos anti-banda 3, que permite su secuestro en el bazo, auto-anticuerpos que causan hemlisis al fijar complemento y eventuales hemorragias, que sumado a la disminucin de la eritropoyesis (falla nutricional, citoquinas pro-inflamatorias, etc), son los principales causantes de la anemia. En paralelo, inicialmente hay leucocitosis, pero posteriormente hay tendencia a la leucopenia y desviacin a la izquierda. La hemozoina resultante de la hemlisis, es fagocitada por clulas del retculo-endotelio que se observan tanto a nivel de la circulacin (neutrfilos y monocitos) como en ciertos tejidos (bazo e hgado).

Puede ocurrir hemlisis intravascular severa en pacientes con deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato dehidrogenasa (G6PD) por consumo de algunos medicamentos, como es el caso de la primaquina. Esta debe diferenciarse de los casos de hiperparasitemia.

En el caso de P. vivax, aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollan plaquetopenia por consumo de estas clulas, sin afectar su funcionalismo y por ende sin causar trastornos de la coagulacin, con excepcin de los casos severos de coagulacin intravascular diseminada que se observan con P. falciparum.Hipoglicemia. Es consecuencia de varios factores: el alto consumo de glucosa por un parsito con una alta tasa metablica que le permite garantizar su rpida replicacin; el alto consumo energtico por el propio hospedero durante el paroxismo febril, en particular los escalofros; la disminucin nutricional por hipo o anorexia y vmitos de los pacientes; el aumento del metabolismo basal (tiroxina) y la produccin de una molcula smil de la insulina, favorecen la hipoglicemia (Fig. 2), que en ocasiones lleva al paciente al shock, que debe diferenciarse de la malaria cerebral.Hipotensin. Es causada fundamentalmente por el xido ntrico (ON), liberado por clulas endoteliales, macrfagos y neutrfilos que han sido estimulados por IL-1, TFNa e IFNg, producido a su vez por macrfagos activados por factores parasitarios (GPI) (Fig. 2). El ON relaja la musculatura vascular produciendo vasodilatacin, que sumado a la prdida de agua y electrolitos durante los paroxismos malricos, los vmitos y la disminucin de la ingesta de lquidos, condicionan la hipotensin. Con menor frecuencia, en casos graves con coagulacin intravascular diseminada y dao endotelial se produce edema de todos los tejidos y hemorragias que favorecen el shock hipovolmico.Hipoxia tisular. Est condicionada por la sumatoria de los siguientes eventos patolgicos: la anemia, la vasodilatacin perifrica, el incremento de la viscosidad sangunea producto de la deshidratacin ocasionada por la fiebre, hiporexia y vmitos; el dao endotelial y subsiguiente coagulacin intravascular diseminada. Muy en particular en el caso del parasitismo por P. falciparum, se aade la adhesin de los glbulos rojos parasitados que expresan protenas adherentes en su superficie (rosetinas y la P. falciparum erythrocyte membrane protein- y PfEMP-I ) que forman los botones de adhesin o knobs, quienes en forma especfica se adhieren a receptores endoteliales (Trombospondina-TSP, Glicoproteinas IV CD36, ICAM-1, VCAM-1 y E Selectina, Condroitn sulfato A y cido Hialurnico) de capilares y vnulas post-capilares. (Fig. 2 y Tabla I). En este ltimo caso, se observa que los glbulos rojos infectados pueden pegarse entre si formando rosetas y a su vez quedar adheridos al endotelio vascular bloqueando el flujo sanguneo de los capilares. Finalmente, en los casos severos que desarrollan edema tisular y hemorragias, se agrava la hipoxia de todos los rganos de la economa.

La asociacin de la hipoxia tisular con la hipoglicemia favorece la aparicin de la acidosis metablica.

Malaria cerebral. Es una de las mas temidas complicaciones en la malaria causada por P. falciparum. La etiologa de esta complicacin parece corresponder a la conjuncin de los mecanismos mecnicos, como es la hipoxia tisular condicionada por los factores antes descritos como son: la obstruccin de la vasculatura, la anemia, etc, sumado a los mecanismos bioqumicos, como es la produccin de ON, cuyo origen ya fuera sealado anteriormente. Esta molcula, no solo favorece la hipoxia por la hipotensin, sino que tambin por actuar como neurotransmisor aberrante puede llevar al paciente al coma (Fig. 2).

Insuficiencia renal. Esta grave complicacin se puede producir por hipoxia, por cuadros de hemlisis severa (por alta parasitemia o por medicamentos como la primaquina), por deposicin de complejos inmunes circulantes que puede ocasionar glomerulonefritis y en casos de malaria crnica por P. malariae, se puede producir un sndrome nefrtico (Fig. 2). Es muy frecuente la proteinuria particularmente a expensas de la hemoglobina, as como la presencia de cilindros hialinos, epiteliales y granulares. En casos severos, evolucionan hacia la oliguria y uremia debido a la instalacin de la insuficiencia renal por glomerulonefritis aguda.Insuficiencia heptica. Se ha considerado que la fisiopatologa de esta entidad est asociada primordialmente a la hipoxia tisular que ocasiona degeneracin y necrosis centrolobular, alterando el funcionamiento y perfil sanguneo de las enzimas hepticas. Hay una gran sobrecarga del hgado en el procesamiento de la hemoglobina circulante, observndose hipertrofia de las clulas de Kuffer, repletas de glbulos rojos parasitados y hemozoina.Malaria y embarazo. La mayor susceptibilidad en el primer embarazo se ha explicado por la ausencia de anticuerpos anti-adhesin en la primigrvida que se ha expuesto por primera vez a una sub-poblacin de parsitos malricos que se adhieren exclusivamente a condroitn sulfato A (CSA) y a cido hialurnico (AH) en la placenta (sincitiotrofoblasto) que llevan a la insuficiencia placentaria, afectando el desarrollo y viabilidad del feto. En los embarazos sucesivos se van produciendo anticuerpos que neutralizan la adhesin de los glbulos rojos parasitados al endotelio de la vasculatura endometrial. La hipoglicemia, la anemia severa y el edema pulmonar son las complicaciones mas frecuentes, que ocasionan mortalidad materna, abortos, prematuros y recin nacidos de bajo peso.

Otros rganos y tejidos. El funcionamiento del resto de los tejidos del organismo no mencionados previamente, como es el caso del aparato digestivo, los pulmones y las glndulas suprarrenales, se ven afectados principalmente por la hipoxia tisular y algunas citoquinas proinflamatorias, que pueden llevar a la necrosis parcial, alterando seriamente su funcionalismo. La Fig 2 resume la complejidad de los procesos que se generan durante la infeccin malrica, cuya interaccin puede llegar a generar una falla multisistmica, generalmente irreversible, que es de muy difcil manejo para el clnico.

TABLA I

EVENTOS PATOGNICOS EN MALARIA

CONSECUENCIAS DIRECTAS SOBRE EL ERITROCITO:

SECUESTRO, BLOQUEO INTRAVASCULAR Y HEMOLISIS POR:

1 - Disminucin de la deformabilidad de los eritrocitos:

- fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina de la capa externa de G.R.

- rigidez de la membrana

- de la viscosidad citoplasmtica

2 - Citoadherencia:

- Proceso especifico con clulas endoteliales (capilares y vnulas post-capilares)

- Fenmeno modulado por el bazo.

- Asociado a las protuberancias ("knobs").

- Asociado a las protenas PfEMP-1 (Pf. erythrocyte membrane protein: 240-260 kDa.)

- Banda 3 oxidada

3 - Receptores de las clulas endoteliales:

- Trombospondina TSP (glicoproteina de plaquetas).

- Glicoproteinas IV CD36 (Ag de diferenciacin de leucocitos)

- ICAM - (Molcula de Adhesin Intercelular).

- E - Selectina

- VCAM - 1 (Molcula de Adhesin a Clulas Vasculares).

- Modulacin por IFNg, TNFa y directamente por el parsito.

4 - Formacin de rosetas:

- Rosetinas (22 - 28 kDa).

- Carbohidratos de los grupos A y B. Molculas CD36.

Inmunologa del dengue

Las personas que nunca han sido infectadas por un flavivirus o que no han sido vacunadas contra fiebre amarilla, desarrollan una respuesta primaria contra el virus, compuesta principalmente de la produccin de IgM. Estos anticuerpos anti-dengue, aparecen en 50% de los pacientes durante la fase febril de la infeccin primaria y en la otra mitad, durante la fase de recuperacin. El "pico" de produccin de IgM anti-dengue ocurre alrededor de 2 semanas despus de iniciados los sntomas para luego declinar a niveles no detectables durante los siguientes 2-3 meses. Los anticuerpos IgG comienzan a incrementarse lentamente a partir del 5-6 da de enfermedad y son mximos a los 15-21 das; despus declinan y permanecen detectables poco ms o menos durante toda la vida.

En infecciones no primarias, con virus de serotipo diferente, los anticuerpos IgG de reaccin cruzada ("heterotpicos" o secuenciales) son incapaces de neutralizar el virus y, al contrario, aumentan el nmero de macrfagos infectados formando complejos anticuerpos-virus que son internalizados por las clulas. Dichos anticuerpos amplificadores parecen persistir hasta 20 aos despus de la primera infeccin y quizs se mantenga de por vida (14).

De reciente inters, es el rol que cumplen los anticuerpos IgE en la patognesis del dengue. Los anticuerpos totales e IgE especficos se encuentran elevados en pacientes con DH/SSD en comparacin con aquellos que solo tienen DC. Ms an en sujetos con exposicin previa, los niveles de IgE totales son significativamente elevados (15).

En general, aunque estudios recientes demuestran que los ttulos de anticuerpos de las clases IgA e IgE se elevan durante la infeccin aguda por dengue, no se conoce el papel que desempean estos anticuerpos desde el punto de vista de la respuesta inmunitaria y la patogenia de la enfermedad. Se debe evaluar su valor diagnstico y su posible utilidad para pronosticar la evolucin a formas graves de la enfermedad.

Pruebas de Laboratorio

Las pruebas de laboratorio con los que se cuenta actualmente son:

ELISA de captura

Para la determinacin de anticuerpos IgM e IgG. Esta prueba consiste en sensibilizar placas con inmunoglobulinas de cabra anti-inmunoglobulinas humanas, las cuales reaccionarn con los anticuerpos del tipo correspondiente presentes en la muestra del paciente; con la adicin del antgeno del virus del Dengue (VD) y un conjugado formado por inmunoglobulinas anti-VD acopladas a la enzima peroxidasa del rbano, una reaccin especfica se traducir en un cambio de color (densidad ptica) cuando se adiciona el substrato. (16).

ELISA de inhibicin

Para la determinacin de anticuerpos totales y clasificacin del tipo de infeccin (primaria o secundaria). Esta prueba consiste en sensibilizar placas con inmunoglobulinas humanas anti-VD y a las cuales se aade el antgeno del VD, que reaccionarn con los anticuerpos especficos presentes en la muestra del paciente e impedirn la reaccin del conjugado cuando este se adicione. (16).

Neutralizacin por reduccin de placas (PRNT)

Para la identificacin de los serotipos de dengue involucrados en las infecciones previas. Esta prueba de elevada especificidad consiste en enfrentar los anticuerpos presentes en la muestra con cada uno de los serotipos que luego son inoculados en un sistema biolgico (cultivo celular), en el cual se evidencia la neutralizacin o el bloqueo del efecto citoptico por la reaccin antigeno-anticuerpo ocurrida. (16).

Aislamiento viral

Procedimiento utilizado para la recuperacin del virus Dengue a partir de las muestras de suero en fase de viremia, lo cual se realiza mediante cultivo en lneas celulares C6/36 obtenido de glndulas salivales de mosquito Aedes albopictus(16).

Inmunofluorescencia (IF)

Procedimiento utilizado para la tipificacin del virus. Esta tcnica se basa en la unin inmunolgica de anticuerpos monoclonales de los cuatro serotipos marcados con un fluorocromo (isotiocianato de fluorescena). (16).

RT-PCR

La extraccin del ARN ser a partir de muestra de suero mediante el sistema QIAamp viral RNA minikit (QIAGEN), para el RT-PCR se utilizara One-Step RT-PCR kit para amplificar 328 nucletidos de la regin E-NS1. (16).

Secuenciamiento gentico

Se secuenciar 20ng de ADNc del producto amplificado utilizando ABI Prism Dye Terminator (Applied Biosystems). Las secuencia obtenidas sern analizadas utilizando el software CHROMAS v 1.3 y sern alineadas usando el programa SEQMAN, para determinar el consenso se aplicar el programa CLUSTAL X, versin 1.83.

DIAGNSTICO SEROLGICO En el dengue se observan principalmente 2 tipos de respuesta serolgica: primaria y secundaria. La primaria se presenta en aquellos individuos que no son inmunes a flavivirus. La respuesta secundaria se observa en aquellos individuos con una infeccin aguda por dengue, los que han padecido previamente una infeccin por flavivirus.8,25 La inmunidad a un serotipo se considera de larga duracin y efectiva frente a una segunda infeccin por el mismo serotipo. La existencia de los 4 serotipos virales posibilita que se produzcan incluso infecciones terciarias y cuaternarias. En los individuos que sufren su primoinfeccin, los anticuerpos IgG antidengue comienzan a incrementarse lentamente a partir del 5to.-6to. d de comienzo de los sntomas, los cuales son mximos hacia los 15-21 d. Despus declinan y permanecen detectables poco ms o menos durante toda la vida. En el transcurso de una infeccin secundaria, los anticuerpos IgG se elevan casi al mismo tiempo del comienzo de los sntomas; permanecen elevados durante varias semanas y luego van declinando. Esta elevacin significativa permite el diagnstico presuntivo en monosueros tomados durante la fase aguda de la enfermedad.5, 6, 26 Los anticuerpos IgM antidengue que se producen en respuesta a la infeccin se desarrollan rpidamente y hacia el 5to. d de la enfermedad la mayora de los individuos presentan cantidades detectables. En general, estos anticuerpos IgM declinan hacia niveles no detectables entre los 30-90 d del comienzo de los sntomas. Se ha observado que un pequeo nmero de individuos que sufren una infeccin secundaria por dengue, pueden no presentar niveles de anticuerpos IgM. 9 La concentracin, especificidad y duracin de los anticuerpos IgM antidengue es variable y depende en gran medida del individuo. Guzmn y otros (comunicacin personal) han detectado anticuerpos IgM en 56 % de los casos hacia el 5to. d de comienzo de los sntomas, se eleva a 95 % entre el 6to.-10mo. d de la enfermedad. En general, los anticuerpos IgM muestran algn grado de reactividad cruzada entre los serotipos del dengue, independientemente de la severidad de la enfermedad y el tipo de infeccin (primaria o secundaria). Estudios no publicados han demostrado que solo entre 14 a 17 % de los sueros estudiados mostraron especificidad de serotipo en relacin con el tipo de infeccin (primaria o secundaria) o el cuadro clnico (fiebre dengue o FHD) (Guzmn, datos no publicados). Tambin se ha observado cierto grado de reactividad cruzada con otros flavivirus como fiebre amarilla (FA) y encefalitis japonesa. 5 Vzquez y otros, demostraron que en general se observa cierto grado de reactividad cruzada de los anticuerpos IgM de dengue frente al antgeno de FA, y que es mucho menor la reactividad cruzada de anticuerpos IgM a FA en relacin con el dengue.27 El diagnstico serolgico del dengue es complicado, por causa de los determinantes antignicos de reactividad cruzada compartidos entre los 4 serotipos y los flavivirus en general. Por otra parte, considerando su presencia y los elevados niveles de anticuerpos observados en los individuos que desarrollan una infeccin de tipo secundaria, el estudio de monosueros tomados en la fase aguda o en la convaleciente temprana puede ser de utilidad como criterio de caso probable o presuntivo de dengue.6 Los virus del dengue son capaces de aglutinar los glbulos rojos de ganso; esto ha permitido que la tcnica de inhibicin de la hemaglutinacin (IH) sea aplicada en el estudio serolgico de monosueros y pares de sueros, con la utilizacin de antgenos de los 4 serotipos producidos en cerebro de ratn lactante y extrados mediante el mtodo de sacarosa acetona.9, 28 Un incremento de 4 veces o ms en el ttulo de anticuerpos en un par de sueros 184 es criterio diagnstico para una infeccin reciente por flavivirus, por otra parte ttulos de anticuerpos IH 1/2560 es el criterio ms ampliamente utilizado para clasificar un caso como secundario. Por ltimo, ttulos elevados (1/1280) en monosueros es criterio de infeccin probable por dengue.6 Dependiendo de la situacin epidemiolgica en diferentes reas geogrficas, los criterios pueden variar. Kour y otros demostraron que al menos en las condiciones epidemiolgicas de Cuba, en el ao 1981, ttulos de anticuerpos IH 1/1280 eran criterio de infeccin secundaria.29 Por su parte Vzquez y otros demostraron que ttulos de anticuerpos totales a dengue de 1/5120 son criterio de infeccin probable por dengue y ttulos 1/10240 criterio de infeccin secundaria a dengue cuando se utiliza como sistema de deteccin de los anticuerpos el mtodo de ELISA de inhibicin (MEI).30 La prueba de neutralizacin por reduccin de placas (PNRP) es un ensayo sensible y especfico, que permite la deteccin de anticuerpos neutralizantes al virus dengue. Estos anticuerpos son muy estables en el tiempo. Se ha reportado que en un individuo con una infeccin de tipo secundaria, el ttulo de anticuerpos neutralizantes al primer serotipo que produjo la infeccin primaria, es anamnsticamente mayor que contra el serotipo infectante durante la segunda infeccin (fenmeno del pecado original). Hace poco otros autores han reportado que la teora del pecado original no puede aplicarse en su totalidad al serodiagnstico, porque pueden observarse resultados discrepantes entre la neutralizacin y el aislamiento viral en individuos donde se conocen los serotipos infectantes de la primera y segunda infeccin.31 La PNRP es considerada de gran utilidad en estudios seroepidemiolgicos por su elevada especificidad, lo que permite identificar el serotipo causante de una infeccin pasada.32-34 Tambin ha sido utilizada en la identificacin de los virus del dengue. Tanto la IH como la PNRP requieren de muestras de sueros pareadas en los casos sospechosos de la enfermedad, as como destreza en su ejecucin. En general son tcnicas demoradas en su ejecucin. En los ltimos aos se han desarrollado diferentes sistemas inmunoenzimticos (ELISA) para el diagnstico del dengue. Estos son econmicos, rpidos y fciles de ejecutar. Muestran a su vez elevada sensibilidad y especificidad cruzada, lo que los hace de gran utilidad como pruebas de tamizaje. 35-45 Diferentes ELISA desarrollados para determinar la presencia de anticuerpos totales antiflavivirus han demostrado su utilidad en estudios seroepidemiolgicos y en el diagnstico serolgico. Vzquez y Fernndez, en 1989, desarrollaron un sistema inmunoenzimtico que permite la deteccin y titulacin de inmunoglobulinas totales a virus dengue, mediante un sistema de inhibicin donde una vez aadido el antgeno, la presencia de color en la reaccin depender de la presencia o no de anticuerpos a dengue en el suero problema.35,36 El enlace al antgeno de los anticuerpos antidengue, presentes en el conjugado, ser inhibido si en el suero problema (aadido con anterioridad) estn presentes anticuerpos al agente en cuestin. Este sistema permite la deteccin de anticuerpos en suero y en muestras de sangre colectadas en papel de filtro y ha sido aplicado con xito durante aos a la vigilancia y los estudios serolgicos de dengue en Cuba. El ELISA de captura de IgM se ha constituido en uno de los sistemas ms importantes y tiles del diagnstico y la vigilancia del dengue. Los anticuerpos IgM antidengue se producen transitoriamente durante las infecciones primaria y secundaria y su deteccin indica una infeccin activa o reciente por dengue. Los anticuerpos se desarrollan con rapidez y al 5to. d de la enfermedad y en la mayora de los pacientes se detectan anticuerpos IgM. La deteccin de anticuerpos IgM se ha convertido en una herramienta de incalculable valor para la vigilancia del dengue y de la FHD; resulta el mtodo de eleccin en la mayora de los laboratorios. Diferentes estuches han sido desarrollados recientemente con diferentes grados de sensibilidad y especificidad.38,43 La mayora de los sistemas se basan en un ELISA de captura de anticuerpos IgM que incluyen los 4 serotipos virales, lo que incrementa la sensibilidad al sistema. Un estuche de captura de IgM (dengue IgM) y un sistema ultramicroanaltico que utiliza solo 10 mL de muestra han sido desarrollados por investigadores cubanos, los que son utilizados en el diagnstico y la vigilancia de dengue en varios 185 pases y muestran niveles de sensibilidad y especificidad elevados.11 Recientemente se ha desarrollado un sistema visual de tira reactiva (PanBio) que permite la deteccin de anticuerpos IgM en menos de 5 min. El sistema, que se basa en una cromatrografa, muestra niveles de sensibilidad y especificidad de 99 y 96 %, respectivamente.38,42,43 Talarmin y otros45 demostraron la utilidad de la deteccin de anticuerpos IgA para el estudio de la infeccin reciente de dengue. El sistema mostr 100 % de sensibilidad y especificidad al compararlo al ELISA de captura de IgM, aunque esta ltima se detect como promedio a 3,8 d de comienzo de los sntomas y la IgA a 4,6.