patogenia de nefrocalcinosis
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PATOGENIA DE NEFROCALCINOSIS
TRANSPORTE RENAL DE CALCIO, FOSFATO Y OXALATO
Es necesario el conocimiento previo del transporte tubular de calcio, fosfato y oxalato
para formular hipótesis mecanicistas sobre nefrocalcinosis subyacente. (Figura 1).
Figura 1: El transporte tubular de calcio, fosfato y oxalato
Se muestra un mapa de una nefrona con proteínas intercambiadoras y transportadoras involucradas en
la regulación del calcio en la orina, se muestra fosfato y oxalato. En el túbulo proximal (PT) apical los
cotransportadores Na/Pi (NaPi-2a) median la reabsorción de fosfato, mientras que varias proteínas de
intercambio aniónico (incluyendo los de la familia SLC26) median la secreción y el reciclaje de oxalato
transcelular (Ox). No hay evidencia para el transporte de calcio o fosfato en la rama descendente
delgada (DLH) o en la extremidad delgada ascendente del asa de Henle (tALH). El TAL de Henle
permite la reabsorción paracelular de calcio (y magnesio) a través de canales paracelina (PCLn-1). El
túbulo contorneado distal (DCT) permite la reabsorción transcelular regulada de calcio a través de
TRPV5 apical y la basolateral NCX, junto con el basolateral PMCA. Existe una vía de entrada de calcio
en el IMCD, la identidad molecular de la que sigue siendo incierto. Es probable que las isoformas de
Na / Pi también están presentes en este segmento de la nefrona y su función fisiológica pueden estar
vinculados a la proteína transportadora de PPi ANKH. Exportadores de calcio basolateral NCX y
PMCA también están presentes en el conducto colector.
En primer lugar, con respecto al calcio, el filtrado glomerular contiene calcio ionizado y
calcio unido con aniones tales como fosfato y citrato. La proteína unida a calcio, que
representa aprox. 50% de calcio en plasma, no está disponible para la filtración en el
glomérulo. Prácticamente todo el calcio filtrado (98%) se reabsorbe por el túbulo, donde
el túbulo proximal reabsorbe aprox. el 65%. Esto es en gran parte por la ruta
paracelular, conducido por una diferencia de potencial positivo en el lumen a nivel del
segmento S3 (pars recta) del túbulo proximal. Las concentraciones de calcio en orina y
suero son detectadas a lo largo de la longitud de la nefrona por CaR (receptor sensible al
calcio).
Más allá del túbulo proximal, no hay evidencia para el transporte de calcio (incluso de
la permeabilidad pasiva limitada) en la rama descendente delgada o en rama ascendente
delgada de Henle, mientras que el TAL (rama ascendente gruesa) de Henle representa el
20-25% de la reabsorción de calcio. Esto es de nuevo paracelular, impulsado por una
tensión positiva transtubular luminal y generada por la reabsorción de NaCl y el
reciclaje de potasio en la membrana luminal.
La expresión del CaR en el lado basolateral (sangre) de TAL permite la regulación del
transporte de NaCl, diferencia de potencial y, por tanto, reabsorbe el calcio. La
estimulación del CaR basolateral del TAL medular sirve para deteriorar la reabsorción
de NaCl y menoscaba el mecanismo de contracorriente que permite la excreción de
calcio que se produzca en una orina menos concentrada, lo que limita el riesgo de
precipitación de la sal de calcio.
La estimulación del Car del TAL cortical, donde la mayoría de la reabsorción de calcio
TAL tiene lugar, sirve para limitar el reciclaje de potasio a través de PLA2 (fosfolipasa-
A2) - mediada por la producción de ácido araquidónico y su metabolismo a 20-HETE
(ácido 20-hidroxieicosatetraenoico), disminuyendo así la captación de NaCl y la
reabsorción de catión divalente posteriormente.
Finamente la reabsorción regulada de 8-10% de calcio filtrado se produce en el túbulo
distal. Aquí, el calcio se reabsorbe activamente por procesos transcelulares en contra de
un gradiente electroquímico transtubular y puede ser regulada independientemente de la
reabsorción de sodio. El calcio entra en la célula vía canales de entrada TRPV5 apical
(también conocido como CEaC1), un miembro del canal potencial receptor transitorio
superfamilia V.
En riñón humano, TRPV6 (también conocido como CAT1 y ECaC2) también pueden
participar como una vía de entrada apical, pero esto es controversial.
Hay evidencia de co-expresión de TRPV5 (CEAC1) con el canal de entrada de sodio
ENaC en el ratón en el final del túbulo distal. Aquí, una carga alta en sodio conduce a
afluencia alta de sodio para despolarizar la membrana apical y conducir a la pérdida
urinaria de calcio. Esto puede servir de base para la hipercalciuria a veces visto en el
síndrome de Liddle. Después de haber entrado en la célula, el calcio es movido a través
de la célula por proteínas de unión a calcio, tales como calbindina, y sale de la célula
hacia la membrana basolateral, a través de NCX (Na + / Ca2 + intercambiador) y
PMCA (membrana plasmática Ca2 + -ATPasa). En los ratones que carecen de TRPV5,
hay pérdida de masa renal de calcio debido a un defecto de transporte a lo largo del
túbulo contorneado distal.
La regulación de la vía de transporte de calcio en la entrada apical de la célula es
multifactorial e incluye la regulación por CaR. La afluencia excesiva por encima de la
capacidad de flujo de salida de las vías NCX y EPCP combinados, no sólo aumenta el
transporte transtubular, sino que también da lugar a la sobrecarga de calcio y
precipitados de calcio intracelular.
SITIO DE CALCIFICACIÓN RENAL INICIAL
Alexander Randall describe depósitos de fosfato de calcio que se extiende
inmediatamente debajo del epitelio papilar, que parecía ser “La iniciación de lesiones de
cálculos renales”. En un resumen de sus hallazgos, Randall describe depósitos en más
del 20% de 1.000 necropsias, de los cuales una cuarta parte mostró cálculos urinarios
adherentes que yacen en el sistema calicial. ¿Son estos hallazgos relevantes hoy en día?
Los investigadores todavía están tratando de resolver el "enigma de las placas de
Randall. Las Placas del Randall parecen ser los sitios de deposición de cristales
intersticiales en o cerca de la punta papilar y se encuentran 88% de piedras formadores
de oxalato de calcio y 100% de piedras formadoras de fosfato de calcio, pero también
están presentes en 43% de los no formadores de piedra.
Las Placas de Randall están dispersas desde el más mínimo depósito de fosfato de calcio
(apatita) ubicado en las membranas basales del Asa de Henle delgada, hasta placas
extensas de apatita que se extienden desde la membrana basal del Asa delgada al
intersticio papilar.
Figura 2: Modelo papilar renal de nefrocalcinosis
Conductos colectores (CD) junto con Asa descendente de Henle (DLH) y asa delgada
ascendente de Henle (tALH) y vasos rectos (VR) se muestran a través de una sección
transversal de una papila renal. Posibles sitios iniciales de nefrocalcinosis se muestran como
zonas sombreadas. Mecanismos que conducen a la calcificación pueden incluir: (1) La
permeabilidad de Pi en las asas delgadas de Henle papilares permitirían la carga intersticial
de fosfato; (2) La absorción de calcio en el conducto colector, posiblemente a través de canales
apicales de calcio (por ejemplo TPC1) y la salida de calcio basolateral podría permitir la
entrega de iones de calcio al intersticio. El cotransporte Na/Pi ubicado en un conducto colector
también proporcionaría iones fosfato adicional, que pueden derivarse de la entrega PPi en el
lumen a través de ANK; (3) la concentración de oxalato desde el espacio urinario en el
intersticio papilar permite el suministro de iones oxalato; (4) la formación de cristal
intraluminal, tanto desde el asa de Henle (fosfato de calcio) y el conducto colector (oxalato de
calcio) puede adherirse a la superficie epitelial del conducto colector, después por
endocitosis/transcitosis los cristales se entregan al intersticio papilar y se acumulan. La
disolución por las células epiteliales o por las células intersticiales (incluyendo macrófagos)
puede proporcionar un mecanismo de aclaramiento.
REFERENCIA:
Sayer J, Carr G and Simmons N. Nephrocalcinosis: molecular insights into calcium
precipitation within the kidney. Clinical Science (2004) 106, 549–561 (Printed in Great
Britain)
MECANISMO FISIOPATOLÓGICO DE LA NEFROCALCINOSIS
La forma más común de enfermedad litiásica renal, la nefrolitiasis cálcica, se define
como la presencia de un concentrado macroscópico de material inorgánico (fosfato de
calcio y/o fosfato de calcio) y orgánico en los cálices y/o en la pelvis renal, ya sea
adherido o no a las papilas o al urotelio pélvico. En busca del mecanismo subyacente de
nefrolitiasis cálcica, in vitro e in vivo, las observaciones en biopsias humanas han
demostrado la presencia de dos tipos distintos de procesos de deposición de cristales
renales microscópicos; uno que tiene lugar dentro de la luz tubular (nefrocalcinosis
intratubular), y el otro en el intersticio (nefrocalcinosis intersticial).
Observaciones recientes, sin embargo, sugieren fuertemente que la nefrocalcinosis y la
nefrolitiasis cálcica se deben considerar dos patologías independientes y que la
nefrocalcinosis puede causar nefrolitiasis cálcica sólo en condiciones particulares. En
esta revisión, se discute nuestra actual comprensión de los mecanismos implicados en
ambos tipos de nefrocalcinosis (intratubulares e intersticiales), sus posibles
consecuencias y su relación con la nefrolitiasis calcio.
Mecanismo de nefrocalcinosis intratubular
Dos procesos clave determinan el desarrollo de nefrocalcinosis intratubular, la
formación de cristal y la retención de cristal.
Cristales (principalmente oxalato de calcio, CaOx, y fosfato de calcio, CaP) se cree que
se forman con frecuencia en el fluido tubular como resultado de la sobresaturación
principalmente en la nefrona distal y se puede considerar un mecanismo renal para
excretar una mayor cantidad de residuos por unidad de volumen.
Para garantizar la seguridad de paso de cristal tubular, el riñón sano por una parte
presenta un epitelio de unión no cristalina y por otra parte es capaz de mantener la
nucleación de cristales, crecimiento y agregación bajo control a través de los
componentes micro y macromoleculares urinarias como citrato, magnesio y proteínas.
Además, a nivel fisiológico, una concentración alta de calcio intratubular provoca una
reducción en la permeabilidad al agua de la hormona antidiurética estimulada del
conducto colector a través del receptor sensor de calcio, lo que lleva a un aumento del
volumen urinario y un menor riesgo de sobresaturación.
El incumplimiento o deficiencias de estos mecanismos de defensa/control resulta en la
retención de cristal (= nefrocalcinosis intratubular), ya sea presentando como adhesión
de cristal epitelial, cuando los cristales más pequeños que el diámetro de la luz tubular
se adhieren al epitelio tubular o como obstrucción de cristal tubular, en el caso de
excesiva formación y/o agregación de cristal (véase la Figura 3).
Considerando que una obstrucción es principalmente un proceso mecánico determinado
por el diámetro de los túbulos y el grado y velocidad de la formación de cristales/
agregación, una adhesión sutil, es un proceso biológico celular complejo en la que un
fenotipo epitelial tubular en particular es responsable de la adhesión firme de cristal
(véase la Figura 3).
La evidencia que está ahora disponible indica que la superficie luminal del epitelio
tubular, bajo condiciones de estrés, expresa múltiples moléculas de unión a cristales,
que no están presentes en la membrana luminal de los epitelios tubulares diferenciados
intactos. Estas moléculas, tales como proteínas que contienen ácido siálico y/o
fosfolípidos, fosfatidilserina, proteína relacionada nucleolina, anexina II, osteopontina y
ácido hialurónico, se expresan por las células indiferenciadas o regeneradoras.
El papel causal de un fenotipo epitelial aberrante en la adhesión de cristales se ve
corroborada por observaciones consistentes en tres niveles de investigación distintos: in
vitro, in vivo y en entornos clínicos.
1. En líneas celulares renales in vitro, así como cultivos de células epiteliales
humanas primarias sólo se unen cristales firmemente en su fase de subconfluente, es
decir, cuando las células están proliferando y migrando, y pierden esta capacidad
una vez que se hacen confluentes y totalmente polarizado. Se ha de señalar que esto
es particularmente cierto para las células epiteliales de origen distal, que se cree ser
expuesto con frecuencia a los cristales intraluminales.
2. En ratas tratadas con etilenglicol (EG, un modelo de hiperoxaluria/cristaluria) ya
después de 1 día de tratamiento, los numerosos cristales presentes en el fluido
tubular no se adhieren al epitelio intacto diferenciado normal. Después de 4 días de
tratamiento, sin embargo, se encontraron cristales adhiriéndose a las células
indiferenciadas/regenerándose.
FIGURA 3: Presentación esquemática de los mecanismos implicados en la manipulación de cristal renal y el desarrollo de nefrocalcinosis y nefrolitiasis.
CaP, fosfato de calcio; CaOx, oxalato de calcio; UrAc, ácido úrico; Br, brushita.
Curiosamente, durante el lavado, poco después de la detención de un periodo de
administración de EG en el 4to día, el número de células tubulares regeneradas
aumentó notablemente, como también hizo la retención de cristal, mientras que la
cristaluria disminuyó a valores de control. Además, en otro estudio leve
administración EG no resultó en nefrocalcinosis hasta que un agente nefrotóxico se
inyectó por vía intraperitoneal.
3. En un estudio de biopsia de protocolo de trasplante, todos los pacientes
mostraron expresión luminal tubular de osteopontina y ácido hialurónico en la
primera biopsia de 12 semanas postrasplante, mientras que sólo el 20% de estos
pacientes presentó nefrocalcinosis. En la segunda biopsia, 12 semanas después, la
osteopontina y la expresión de hialuronano todavía estaba presente en todos los
pacientes; sin embargo, se asocia con 100% de nefrocalcinosis, evidenciando
expresión luminal de estas moléculas para preceder a la adhesión de cristal. Esta
expresión temprana y mantenida de moléculas particulares puede estar relacionado
con la recuperación de la isquemia-reperfusión y el estrés renal sostenido posterior
por la exposición a posibles fármacos inmunosupresores nefrotóxicos. En el mismo
estudio, se encontró que los bebés prematuros, que son bien conocidos por haber
nacido con un epitelio inmaduro, también presentaron osteopontina luminal y ácido
hialurónico; sin embargo, nefrocalcinosis no se desarrolló hasta varios días de la
vida. Este retardo es más probable debido al tiempo que se necesita para la dieta y/o
protocolos de medicación para inducir cristaluria y la adhesión de cristal posterior.
La cristalización comienza particularmente, en sitios de la superficie epitelial, en
lugar de iniciar libremente en el fluido tubular. Sorprendentemente, la composición
de la superficie de la célula también parece ser un determinante crítico en la
modulación este proceso.
Consecuencias de nefrocalcinosis intratubular
La nefrocalcinosis intratubular es tan perjudicial para la función renal como el
número de túbulos que afecta funcionalmente. Mientras el mecanismo de deterioro
tubular es sencillo por obstrucción, es más difícil atribuir cualquier consecuencia
directa a la adhesión al cristal. Puesto que ambos procesos difieren en su naturaleza,
diferentes formas de afectar la función renal deben de esperar.
Mientras que la obstrucción se presenta más bien aguda, en la adhesión es más
probable que ejerza efectos crónicos añadiendo a la gravedad de una patología o una
condición ya subyacente.
La obstrucción tubular aguda altera la función tubular-bloqueo mecánico de flujo
de fluido tubular, seguido de atrofia tubular, inflamación intersticial y fibrosis
intersticial, y se desarrolla, por lo tanto el daño renal crónico. Estos tapones de
cristal, además de inducir fibrosis, atrofia tubular e incluso patología glomerular,
pueden formar el “nido” o plataforma para la formación de cálculos en estos
riñones.
En general, es probable que el resultado renal individual depende de numerosos
factores, tales como la gravedad del desorden subyacente, la extensión, frecuencia y
duración de la formación/adhesión de cristal.
Mecanismos de nefrocalcinosis intersticial
La presencia de cristales en el intersticio renal se define como nefrocalcinosis
intersticial. Dos mecanismos independientes pueden explicar la aparición de estos
cristales en el intersticio: la translocación de cristales intratubulares y la
formación de cristal intersticial de novo.
Se ha planteado la hipótesis de que la translocación de cristales se puede establecer a
través de transcitosis, un proceso durante el cual pequeños cristales intraluminales se
internalizan dentro vesículas apicales (ya sea mediada por un receptor o no) y
translocados al lado basolateral donde los cristales se liberan en el medio
extracelular intersticial.
Consecuencias de nefrocalcinosis intersticial
Actualmente, no se han presentado pruebas que muestren que la nefrocalcinosis
intersticial, ya sea de novo o adquirida a través de la translocación, deteriore la
función renal. La formación de la placa de Randall no está asociada con la
inflamación, no daña las células epiteliales y se inicia en las membranas basales de
las células epiteliales morfológicamente normales del asa de Henle. Posteriormente,
cuando más excrecencias de cristal intersticiales se encuentren en las proximidades
de los conductos colectores y los conductos de Bellini, estos epitelios no muestran
anormalidades morfológicas. Sólo cuando la calcificación rodea completamente las
asas delgadas de Henle, se asocia con una lesión epitelial.
REFERENCIA:
Benjamin A, Vervaet, Verhulst A, Patrick C. D’Haese and Marc E. De Broe.
Nephrocalcinosis: new insights into mechanisms and consequences. Nephrol Dial
Transplant (2009) 24: 2030–2035
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