mecanismos causales en retinopatía diabética...

Instituto de Oftalmología

Conde de Valenciana, IAP

“Mecanismos causales en retinopatía diabética: oportunidades de

intervención”

Dra. Aida Jiménez Corona

Dr. David Rivera de la Parra

“Retinopatía Diabética: Mecanismos

causales y opciones de tratamiento ”

Dr. David Rivera De La Parra

Dr. Enrique O Graue-Hernández

Instituto de Oftalmología

Fundación Conde de

Valenciana, IAP

Anatomía

Vasos

NervioMácula

Fóvea

Retina

metabólicamente muy activa

• Retinopatía diabética (RD)

• Edema macular (EM)• Catarata

• Glaucoma neovascular

• Epiteliopatía diabética

• Estrabismo paralítico

• Neuropatía óptica isquémica

• Síndrome ocular isquémico

• Miopización por hiperglucemia

• Aún se encuentra en estudio

• Desconocida a detalle

• Degeneración neurovascular

• Mecanismos y vías metabólicas propuestos:– Hiperglicemia prolongada altera expresión de genes

– Glicación no enzimática y productos finales de glucosilación avanzada

– Estrés oxidativo y productos finales tóxicos de oxidación

– VEGF y factores de crecimiento

– Receptores de insulina y transportadores de glucosa

Scott et al. Diabetes and Ocular Disease, AAO, Oxford University press 2010Ryan SJ. (2009). Retina. (4ta ed.) Sección XVI, España: Marban Libros S.L.

Vía del sorbitol:

• Sorbitol se acumula generando toxicidad

Glucosa Sorbitol Fructosa

Aldosa

Reductasa

(AR)

Sorbitol

Deshidrogenasa

(SD)


Glicación no enzimatica• Glucosa y Galactosa - unión no

enzimática a proteínas

• Productos de glicación avanzada

• Alteran la función de las proteínas y la célula


Imagen tomada de http://diseasefreeto100.com/wlhat_n.htm

Protein Kinasa C β• En la DM aumenta el DAG

• DAG VEGF e histamina activan la PKC

• Encargada de mensajeros intracelulares

• Disminuyen el flujo retiniano


Sasase T Drugs of the future, Drugs Fut 2006, 31(6): 503

VEGF y factores de crecimiento• VEGF

• Factor de crecimiento angiogénico

• Aumenta la permeabilidad vascular

• Producido por las C. de Muller ante hipoxia

Receptores de insulina y transportadores de glucosa• Se han encontrado r-insulina en

pericitos y C. Endoteliales


Imagen tomada de: http://www.avastin.net/vegf-and-moa/avastin-and-vasculature.html

• Engrosamiento de la membrana basal– Glicosilación y Depósito de colágeno

– Bajo recambio

• Pérdida de los pericitos intraparietales microvasculares– Via del sorbitol ya que hay AR en pericitos


Imagenes tomada de: Curtis et al. Eye (2009) 23, 1496–1508

Retinopatía diabética (RD)

•Enfermedad crónica, progresiva ypotencialmente causa ceguera, es unaenfermedad de la microvasculatura retiniana,asociada con hipeglicemia prolongada y otrascondiciones asociadas a DM como es lahipertensión arterial.

Edema Macular Diabético (EMD)

•Edema que se desarrolla secundario a laformación de microaneurismas, la ruptura de labarrera hemato-retiniana, aumento de lapermeabilidad vascular y fuga de fluido yexudados lipídicos.

Royal collage of Ophthalmologist, Diabetic retinopathy guidelines 2012.Scott IU et al Diabetes and Ocular disease. AAO, Oxford Univesity press 2010

• 2 principales alteraciones

retinianas

Royal collage of Ophthalmologist, Diabetic retinopathy guidelines 2012.

Oclusión vascular

Fuga vascular

• Retinopatía proliferativa: Intento aberrante de aliviar la hipoxia

– Retina hipóxica produce VEGF y otros (IGF1, IGF2, PDGF y TNF α)

– Neovasos crecen

– Rodeados por celulas gliales que no permiten formación de zonula occludens.


• Retinopatía proliferativa: Intento aberrante de aliviar la hipoxia

– Tejido fibrovascular: Angiogénesis, Infiltración por macrófagos, remodelación de vasos, fibrosis y reemplazo de tejidos vasculares por colágena.

– Ruptura espóntanea: Hemorragia vítrea

– Adherencias patológicas a tejidos adyacentes : Desprendimiento de retina traccional


LESIONES EN LA RD

Microaneurismas

• Lesión más temprana

• Dilatación de capilares retinianos

• Capa nuclear interna

• Teorías – Regiones focales de

proliferación endotelial

– Pérdida de pericitos

• FA fases tempranas: hiperfluorescentes

Hemorragias intrarretinianas

• Hemorragias en mancha

– Profundas, en capa plexiforme externa o nuclear interna

– Más frecuentes

– Redondas con bordes irregulares

• Hemorragias en flama

– Superficiales, se localizan en capa fibras nerviosas

Exudados duros

• Depósitos de lípidos que se acumulan debido a fuga de lipoproteínas

• Localizados entre la plexiforme interna y la nuclear interna

• Bien definidos, amarillos

• Aislados, forma estrella, anillo

• FA: hipofluorescentes

Exudados blandos, algodonosos

• Infarto en la capa de fibras nerviosas

• Oval o redondo, blanco de bordes imprecisos.

• Aspecto algodonoso

• FA: áreas de no perfusión

Arrosariamiento venoso

• Venas retinianas de calibre irregular con zonas dilatadas y estrechas

• La pared venosa suele estar adelgazada en la zona dilatada

IRMAs (anormalidades vasculares intrarretinianas)

• Alteraciones de la red capilar en forma de segmentos dilatados y tortuosos.

• Aparecen en respuesta a la isquemia focal, adyacente a zonas de no perfusión

Neovascularización

• NVD neovasos en disco• NVE neovasos elsewhere, a lo

largo de las arcadas vasculares principales.

• Crecen a lo largo de la hialoidesposterior.

• Contracción espontánea del vítreo puede resultar en ruptura de los NV frágiles

• Cuando ocurre desprendimiento de vítreo los NV se jalan anteriormente con la retina subyacente resultando en DR traccional.

ClasificaciónGRAVEDAD LESIONES QUE PRESENTA

No Proliferativa

No Retinopatía Ausenca de lesiones

RDNP leve Microaneurismas

RDNP moderada Maá que RDNP leve pero menos que RDNP severa

RDNP severa Presencia de una de las siguientes:1) MH/MA en 4 cuadrantes2) Rosario venoso 2 cuadrantes3) AMIR moderado 1 cuadrante

RDNP muy severa Dos o mas de las carácterísticas descritas anteriormente para la RDNP

Proliferativa

RDP sin CAR Neovasos y / o proliferacion fibrosas; o hemorragia preretiniana y/o vitrea

RDP con CAR NVD > fotografía estandar 10ª; o NVD menos extensa , si presenta hemorragia vitrea o preretiniana o NVE> media área de un disco ocular, si presenta hemorragia vitrea o preretiniana.

RDP avanzada Hemorragia vitrea extensa que impide la clasificacion en grados, desprenimiento de retina que afecta a lamácula, o ptisis o enucleación.

48% a 1 año74% a 5 años

Clasificación EscocesaR1 Hemorragias, microaneurismas, exudados duros, exudados algodonosos

R2 Cuatro o más hemorragias en punto(Equivalente a foto 2a ETDRS) en un hemicampo

R3 Cuatro hemorragias o más en los dos hemicamposArrosaramiento venoso (Equivalente a foto 6a)IRMA ( Equivalente a foto 8a)

R4 Neovasoshemorragias

R6 No evaluable

M0 Sin alteraciones dentro de 2D del centro de la fóvea

M1 Exudados duros oLesiones >1 DD y <<2DD del centro foveal

M2 Lesiones <1 DD del centro foveal

No RD RDNP LeveRDNP

ModeradaRDNPsevera

RDPRDP Caract. Alto Riesgo

No tratamiento, Dx oportuno Tratamiento

0 años?• Daño subclínico

5 años? • Cierre e isquemia capilar

10 años?

• Retina isquémica produce factores de crecimiento angiogénico (VEGF y otros)

15 años?• Angiogénesis – neovasos frágiles

20 años ?

• Hemorragia vítrea, fibrogenesis y desprendimiento de retina traccional

• Heredabilidad de hasta:– 27% - RD

– 52% - RDP

• VEGF, AKR1B1, RAGE, NOS3

• Evidencia controversial

• Ningún gen con aceptación universal

SNP o variante Localizaciónrs2071559 KDR

rs699947 VEGF 6

rs833061 VEGF 6

rs13207351 VEGF 6

rs2146323 VEGF 6

rs5498 ICAM-1

rs759853 ALR 2

MICROSATELITE (CA) 5´ ALR2

rs9640883 ALR2

+405 CC genotype VEGF

rs3751624 MYO5C

rs476141 CROMOSOMA 1



T/A -374 RAGE

Gly82Ser RAGE

2245G/A RAGE

Shahin RMH et al. A Study of VEGF Gene Polymorphism in Egyptian Patients with Diabetic Retinopathy. ic Genetics, Early Online, 1–6, 2014Simo-Servat O et al. Genetics in Diabetic Retinopathy: Current Concepts and New Insights. Current Genomics, 2013, 14, 289-299Yang X. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes. ecular Vision 2011; 17:3088-3096Grassi MA et al. Genome-wide meta-analysis for severe diabetic retinopathy. Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 12

Salud Publica Mex 2013;55 supl 2:S137-S143

Falta de interés/conocimiento

del pacienteHumanas

Falta de referencia

por médicos

Disponibilidad de clínicas y equipo oftalmológico

Recursos económicos y humanos

Falta de oftalmólogos

(5000 en México)

Molestias e incapacidad después de la revisión

Paciente

Complejidad y riesgos de

la exploración (midriasis)

Barreras para la revisión oftalmológica

• CONTROL SISTÉMICO– Estilo de vida– HAS– Glucemia– Dislipidemia

• Local depende del estadio

– Láser

– Inyecciones intraoculares• Antiangiogénicos• Dexametasona, triamcinolona

– Cirugía

• Ablación de retina isquémica

• Disminuir producción de VEGF

• Cuanto baste para…

The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study(DRS) findings, DRS report number 8. Ophthalmology 1981;88: 583–600.Aiello M L, PERSPECTIVE Perspectives on Diabetic Retinopathy. Am J Ophthalmol 2003;136: 122–135.

Ferris JAMA 1993

AÑOS

% D

E P

ÉR

DID

A V

ISU

AL S

EV

ER

A

DRS

ETDRS POR OJO

ETDRS POR PACIENTE

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5

LA FOTOCOAGULACIÓN PREVIENE 98% DE

CEGUERA

• Ac anti-VEGF– Bevacizumab (Avastin)– Ranibizumab (Lucentis)– Aflibercept (Aflibercept)

• Adyuvantes en el tratamiento

• Acción transitoria 1 mes

• Vitrectomía

• Casos avanzados

• Remover

– Hemorragia

– T. Fibrovascular

– Dar laser

• Principal causa de deficiencia visual en DM

• Permeabilidad excesiva de fluido, lipoproteínas.– Pericitos

– Incompetencia difusa

• Involucro foveal – baja visual .

• Similar a edema en cualquier otra parte del cuerpo.

• Regido por las leyes de Starling– Presión hidrostática capilar

(hipetensión arterial o exceso de volumen por causa renal o falla cardiaca)

– Albumina presion oncotica capilar (nefropatía)

– Barrera hemato-retiniana (menos tight junctions)

– Hiperlipidemia aumenta los exudados

• Fotocoagulación macular selectiva– Edema macular focal

– Láser a microaneurismas filtrantes

• Inyección intravítrea de antiantiogénico / esteroides– Edema macular difuso

– Cierre de fuga vascular

– Bevacizumab / Ranibizumab

– Terapia cronica

1 Año

• Inyección intravítrea de antiantiogénico / esteroides– Edema macular difuso

– Cierre de fuga vascular

– Bevacizumab / Ranibizumab

– Terapia crónica

Imagen tomada de: http://www.avastin.net/vegf-and-moa/avastin-and-vasculature.html

Dr. David Rivera De La Parra

[email protected]

mecanismos causales en retinopatía diabética...

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