“epidemiologÍa genÉtica de la diabetes en...
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“EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LA
DIABETES EN MÉXICO”
DRA. ANA ISABEL BURGUETE GARCÍA Unidad de Epidemiología Genética
Determinantes de Salud
Conjunto homogéneo de variables que tienen el potencial para generar protección o daño, es decir, son condiciones que
determinan la salud
Son un conjunto de factores complejos que al actuar de manera combinada determinan los niveles de salud de los
individuos y comunidades.
(Health Canadá 2000)
INTRODUCIÓN
¿Qué es la Epidemiología?
“El estudio de la distribución y de los determinantes de los estados o acontecimientos relacionados con la salud en poblaciones específicas y la aplicación de este estudio al
control de los problemas sanitarios (Last, 1988)”
Con el fin de prevenir una enfermedad, los profesionales de la salud deben poder identificar a las personas que están en
Mayor Riesgo de enfermarse como resultado de sus características personales o de su entorno, además de tener la
capacidad de intervenir para disminuir ese Riesgo.
Concepto de Riesgo
“Es la probabilidad de que un hecho, en general adverso, se produzca”
“La probabilidad de que una persona libre de una enfermedad concreta desarrolle la enfermedad
durante un período determinado” (Kleinbaum 1982, Morgenstern 1980).
“No todas las personas tienen iguales
probabilidades de sufrir una enfermedad, la
MAGNITUD DEL RIESGO para cualquier individuo
depende de sus características
personales y su medio”.
Predisposición : Susceptibilidad
La susceptibilidad genética describe mejor el componente genético complejo
que sumado e integrado a la exposición a ambientes (celulares, tisulares o
externos, agudos o crónicos), puede desencadenar, agravar o aliviar la
enfermedad.
El componente genético está constituido por el efecto integrado de
mutaciones relativamente comunes (polimorfismos) de varios genes.
Estos genes pueden imprimir desde efectos mayores a efectos casi
imperceptibles para el fenotipo que estamos considerando.
La comprensión de la susceptibilidad genética nos provee de mejores
instrumentos para comprender el papel crucial de determinantes ambientales
de los estados de salud-enfermedad.
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA NO ES IGUAL A “EL DESTINO DE LA
SALUD”
GENETICA ES
SOLO UNA PIEZA
DEL
ROMPECABEZAS
La sociedad humana mantiene genomas no adaptados a nuevas condiciones ambientales, migración, cambios en estilos de vida, comportamientos, alimentación etc..
Nuestros ambientes cambian mas rápido que nuestros genomas .
Esto contribuye a la emergencia , propagación y mantenimiento de la enfermedad en individuos, familias y poblaciones. Patologías
como diabetes, dislipemias, hipertensión, osteoporosis etc..,
incrementan su prevalencia.
POR QUÉ EXISTEN POLIMORFISMOS DE SUSCEPTIBILIDAD?
Modelo de enfermedad compleja
Fenotipo
Ambiente
común
Gen1
Ambiente
individual
Base poligénica
Gen2
Gen3
Modo de herencia
Condiciones Multifactoriales
• Multifactorial: la causa es parcialmente medio-
ambiental y parcialmente debida a los efectos de
muchos genes, cada uno de efecto igual o desigual. La
mayoría de las enfermedades son multifactoriales.
• Umbral: un atributo (de predisposición genética y
medio-ambiental) que hace a un individuo más
susceptible o menos susceptible a padecer la
enfermedad
Dra. Ana Isabel Burguete García
Unidad de Epidemiología Genética
Instituto Nacional de Salud Pública
Dra. Ana Isabel Burguete García
Unidad de Epidemiología Genética
Instituto Nacional de Salud Pública
Estudios genéticos en México para la búsqueda de marcadores
para DT2
BÚSQUEDA DE GENES CANDIDATOS
•La Diabetes es una enfermedad multifactorial y poligénica de alta prevalencia 9.2%.
•La Diabetes es una enfermedad multifactorial y poligénica de alta prevalencia 9.2%.
11 millones de DT2 2010 15 millones de DT2 2015 20 millones de DT2 6 millones desconocen que padecen la enfermedad
11 millones de DT2 2010 15 millones de DT2 2015 20 millones de DT2 6 millones desconocen que padecen la enfermedad
Primera causa de
muerte
•Se estima que para el 2025 existirán 11.7 millones de Mexicanos con DT2.
•Se estima que para el 2025 existirán 11.7 millones de Mexicanos con DT2.
•Gasto catastrófico
Secretaria de Salud 2006; ENSANUT 2012, INEGI 2007; IMSS 2008 DRA. ANA I. BURGUETE GARCÍA
11 MILLONES DE MEXICANOS PADECEN DT2
FACTORES INVOLUCRADOS EN DIABETES TIPO 2
Factores de Iniciación
“Predisposición”
Genes de resistencia a la insulina
Genes de secreción de insulina
Genes de metabolismo de la glucosa
Genes de metabolismo de lípidos
Factores de Progresión
“Ambientales”
Actividad Física/sedentarismo
Antecedente heredo familiar
Hábitos dietéticos
Contaminantes ambientales : Arsénico
Edad
Normal Diabetes Tipo 2
Disminuye la sensibilidad a la insulina
Incrementa la secreción de la insulina
Desensibilización de las células β a la glucosa
Secreción insuficiente de insulina
FISIOPATOLOGÍA DE LA DT2
Glucosa
Tejidos periféricos
(Músculo)
1.- Resistencia a la insulina
Acción disminuida d e
la insulina
2.- Defecto en la función de las células β: Disminución de la
secreción de insulina
Hígado
Incremento
en la
producción
de
glucosa
La resistencia a la insulina se define como una disminución en la respuesta
biológica a la insulina endógena y exógena, lo que condiciona a cambios en
los procesos metabólicos de carbohidratos, lípidos y proteínas.
Resistencia a la insulina
Cascada Metabólicas de
señalización
Insulina Glucosa
Metabolismo
Energético
Ca++
K+
IR
IRS
Núcleo
Defecto Post-receptor
Activación del receptor tirosin-cinasa de la
insulina
Disminución de la fosforilación de pY
IRS-1, -2, -3, -4
PI 3-K
Disminución en la entrada de Glucosa
GLUT 4
Insulina
intracelular
extracelular
pSer pThr
Akt Degradación de las
proteínas
pSer
Disminución en la
translocación de los GLUTs
PKC
Hiperfosforilación de pSer/pThr
Disminución de la activación
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LA INSULINA
Cascadas de fosforilación
S S
pY
pY
pY
pY
pY
pY
a a
b
pY
SS SS
S S
pY
pY
pY
pY
pY
pY
a a
b
pY
SS SS
** **Proteína Inicial
Entender la contribución genética es una tarea compleja ya que los numerosos genes implicados interaccionan entre si y, a la vez, con numerosos factores ambientales: Es importante dirigir nuestras estrategias de estudio a genes involucrados en la patogénesis de alteraciones metabólicas: Metabolismo de la glucosa Secreción y acción de la insulina Metabolismo de lípídos
1. ~50% de susceptibilidad a
DT2 está asociado a factores
genéticos.
2. Los factores Genéticos están
presentes y la aparición de la
enfermedad se presenta a lo
largo de la vida asociados
con los factores ambientales.
3. Estudios de Gen candidato y
GWAS
Diabetes
Medio
Ambiente
mRNA
Proteínas
Metabolismo
Resistencia
Insulina
Obesidad
Secreción
Insulina Genes
POBLACIÓN BLANCO: ENSA 2000
El diseño muestral de la ENSA 2000 fue probabilístico, polietápico,
estratificado y de conglomerados. El tamaño de la muestra fue de 1 470
viviendas por estado, para un total de 47 040 viviendas a nivel nacional
14 municipios por
estado(Probabilidad
proporcional al
número de viviendas)
5 AGEB’S
(igual probabilidad al
tamaño)
3 Manzanas,
7 Viviendas
por manzana
(Igual probabilidad)
Un individuo
> a 20 años.
(muestreo aleatorio
simple)
Esquema de selección
≥ 35 años
IMC < 25*
≥ 35 años
IMC < 25*
CASOS: 444
Criterios de la ADA 2007
Glucosa casual ≥ 200 mg/dL
Autoreporte de Dx. Médico
Pareamiento por edad Pareamiento por edad
Selección por números aleatorios de
acuerdo a la fracción de muestreo de
los casos
Selección por números aleatorios de
acuerdo a la fracción de muestreo de
los casos
444 controles
1:1
444 controles
1:1
CONTROLES ELEGIBLES
1,127
Glicemia casual < 120 mg/dL
No auto reporte de Dx. Médico
CONTROLES ELEGIBLES
1,127
Glicemia casual < 120 mg/dL
No auto reporte de Dx. Médico
POBLACIÓN BLANCO: 38,296 sujetos (20 años o mayores)
35,232 respuesta de 92%
ESTUDIO DE ASOCIACIÓN GENÉTICA
Población de estudio
N= 888
Gly972Arg
Val 585 Iso
Asn 1137 Asp
Pro162Ser
GEN IRS1
P<0.0001
Ajustado por ancestralidad, AHF, edad, género e IMC
2% DE LA POBLACIÓN
ALELO A DEL IRS1
(rs1801278)
P
P P
Glucosa
PKC
P
P P
P
IRS1
P
P
P Translocación
GLUT4
PIP3 PIP2
PI3K
GLUT4 PIP2
PIP3
Receptor de la insulina
Insulina
GLUT4
La fosforilación de serina en posición 972 de IRS-1 altera la interacción de los
dominios de unión, cambia su localización en la célula y reduce su afinidad
por el RI y/o con la PI3K.
Leif Groop 2000; White et al. 2002, *Burguete-García AI, 2010
C ~21 pY, 7 YXXM PH PTB
a RI a RI a RI
Gly972Arg
OR:2.9*
PI 3 K PI 3 K
N b RI b RI
b RI
Modificado de Aileen J. McGettrick, 2005
cromosoma 2q36-37
Arg: Polar+
Gly: No polar
Hiperfosforilación
Serina
AUSENCIA HEREDO FAMILIAR
DE DT2
AUSENCIA HEREDO FAMILIAR
DE DT2
CASOS: SM 500, DT2 500
Consentimiento informado Consentimiento informado
El perfil bioquímico: glucosa (mg/dL, mmol/L), insulina (pmol/L), IR (HOMA-IR, mmol
x pmol), colesterol total (Ctotal, mg/dL), c-LDL (C-LDL, mg/dL), c-HDL (C-HDL, mg/dL)
y triglicéridos (mg/dL). (Fotometría)
El perfil bioquímico: glucosa (mg/dL, mmol/L), insulina (pmol/L), IR (HOMA-IR, mmol
x pmol), colesterol total (Ctotal, mg/dL), c-LDL (C-LDL, mg/dL), c-HDL (C-HDL, mg/dL)
y triglicéridos (mg/dL). (Fotometría)
CONTROLES 500 CONTROLES 500
POBLACIÓN BLANCO: Residentes de la ciudad México 35 a 65 años, IMSS
Para el diagnóstico del SM (≥ 3 criterios) y DT2 criterios de la ADA
peso (Kg), la talla (cm), índice cintura/cadera (ICC); BMI (Kg/m2) (Body Composition Analyser BC-418, TANITA Corporation, Illinois), PAS y PAD con un esfingomanómetro de columna de mercurio.
Extracción del ADN 6100 Nucleic Acid PrepStation™
(Apllied Biosystems).
GENOTIPIFICACIÓN: PCR sondas TaqMan Sequencing Detection System (SD1.1.1, Applied
Biosystems).
Candidate gene association study conditioning on individual ancestry in patients with type 2
diabetes and metabolic syndrome from Mexico City. Cruz M, Valladares-Salgado A, Garcia-Mena J, Burguete-Garcia AI, Parra EJ, Kumate J.
Diabetes Metab Res Rev. 2010 May;26(4):261-70.
rs7903146
rs12255372
Splicing
Cromosoma 10q25.
Además, debido a que TCF7L2 regula la
adipogénesis, alteraciones en este gen puede
alterar los niveles de triglicéridos y afectar a la
sensibilidad de la insulina sobre los tejidos (Egan et al., 2002).
Prestwich y
Macdougald, 2007).
Codifica
sitio unión
β-catenina
La proteína TCF7L2 se une a la
región promotora del gen que GLP-1,
que promueve el incremento en la
secreción de insulina tras la
ingestión de alimentos, defectos en
esta unión provoca el descenso en la
secreción de insulina.
Disminuye secreción de insulina e
incrementa la producción de glucosa
hepática.
casos y controles
hospitalarios
35 a 65 años
Hospital General de Sub zona
(HGSZ) No.3 del IMSS, Guerrero
CASOS CONTROLES
200 200
Centro Medico Nacional Siglo XXI
del IMSS en la ciudad de México
CASOS CONTROLES
519 547
Determinación del porcentaje de ancestralidad se utilizaron 25 AIMs
del panel utilizado de Martínez en el 2007(23), sobre las
contribuciones africana, amerindia y europea.
El porcentaje de ancestralidad se determinó mediante el software
ADMIXMAP v3.2 para Windows. El análisis estadístico se realizó con
el paquete estadístico STATA versión 10 software (Incorporación,
Chicago).
El estudio fue aprobado por la Comisión Nacional de Investigación
Científica del Instituto Mexicano del Seguro Social y la comisión de
ética e Investigación del el Instituto Nacional de Salud Pública.
METODOLOGÍA Controles: Glucosa
<100mg/dL
QC: 0.99
Exclusión: Síndrome metabólico
y/o prediabetes
RESISTENCIA A LA INSULINA
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
RM: TCF7L2(rs7903146)
ENSANUT
DF
Guerrero
Sanos
1.83 1.87 1.93
C/T 0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
RM: TCF7L2(rs12255372)
ENSANUT
DF
Guerrero
Sanos2.73
2.22
C/G
4.40
DEFECTO EN CÉLULA BETA
AJUSTADO POR IMC, EDAD, ANTECEDENTE HEREDO FAMILIAR DT2, GÉNERO Y PORCENTAJE DE
ANCESTRALIDAD (EUROPEO, AMERINDIO Y AFRICANO) Valor de P de 0.001 a 0.0001
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
RM: IRS1(Gly972Arg)
ENSANUT
DF
Guerrero
Sanos
2.8
2.15
2.5
Numero de Alelos
OR* IC 95% OR* IC 95% OR* IC 95%
0 1 - 1 - 1 -
1 1.32 0.92-1.98 1.24 0.91-1.68 1.16 1.07-1.71
2 1.28 0.79-2.09 1.82 1.25-2.65 1.95 1.51-2.53
3 3.63 1.52-8.63 2.26 0.91-5.59 2.05 1.47-2.86
P de tendencia 0.005 0.0001 0.0001
Población de Guerrero Población de México Ambas
Tabla 2.- Asociación entre la carga alélica y el riesgo de DT2
Este análisis sugiere que cada SNP tiene una contribución
independiente, por lo que el efecto es aditivo.
Con base a los resultados previamente reportados y nuestros
hallazgos, podemos sugerir que el gen IRS-1 y TCF7L2 pueden ser
marcadores genéticos en la población mexicana, para la identificación
de poblaciones en riesgo a desarrollar DT2.
Interactúan entre sí teniendo fenómenos aditivos en el riesgo de
sufrir diabetes.
Discusión y conclusiones
PERSPECTIVAS La prevención y control de la diabetes representa un reto para la salud
pública del país, ya que es el resultado de la interacción de estilos de
vida no saludables y la carga genética, constituyendo los principales
determinantes que inciden en el desarrollo de la enfermedad.
Es importante dirigir nuestras estrategias de estudio a genes
involucrados en la patogénesis de alteraciones metabólicas relacionadas
con el metabolismo de la glucosa, de la secreción y acción de la insulina,
del metabolismo lipídico.
GENES: Se analizaron 14 SNPs en 10 genes candidato (TCF7L2, ENPP1, ADRB3,
KCNJ11, LEPR, PPARgama, FTO, CDKAL1, SIRT1 y HHEX) y marcadores de
ancestría.
Diabetes Metab Res Rev. 2010 26:261-70
SNP Asociación México
TCF7L2 (rs7903146)
Diabetes OR 1.76 p=0.001
TCF7L2 (rs12255372)
Diabetes OR 1.78 p=0.002
ADRB3 (Arg64)
Diabetes y Síndrome Metabólico
1.61 y 1.35 p=0.001 y p=0.018
RESULTADOS
Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico City
Esteban J. Parra1, Kendra Ross1, Jodi Lynn Barta1, Adan Valladares2, Niels Wacher3, Jaime
Garcia-Mena4, Pingzhao Hu5, Mark D. Shriver6, Jesus Kumate7, Paul M McKeigue8, Jorge
Escobedo9, Miguel Cruz2.
Research Design and Methods. We analyzed 967 cases (664 females and 303 males) and 343
controls (169 females and 174 males) from Mexico City. The samples were genotyped with
the Affymetrix 5.0 microarray. 315,658 marcadores
Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico City
Esteban J. Parra1, Kendra Ross1, Jodi Lynn Barta1, Adan Valladares2, Niels Wacher3, Jaime
Garcia-Mena4, Pingzhao Hu5, Mark D. Shriver6, Jesus Kumate7, Paul M McKeigue8, Jorge
Escobedo9, Miguel Cruz2.
Research Design and Methods. We analyzed 967 cases (664 females and 303 males) and 343
controls (169 females and 174 males) from Mexico City. The samples were genotyped with
the Affymetrix 5.0 microarray. 315,658 marcadores
Type 2 Diabetes
Confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A,
KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).
Identificación de señales en regiones que no se habían identificado en
estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2 en Mexicanos:
Una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen
WFS1, el cual es muy relevante para DT2.
Identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca
del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11., regiones en cromosomas 3, 9
asociadas a nivels de HDL y LDL
MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS
FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACIÓN
HDL-Cholesterol
LDL-Cholesterol
Triglycerides
IMPORTANCIA EN SALUD PÚBLICA
IMPACTO EN SALUD PÚBLICA
120 Millones
MEXICANOS
3% Alelo de riesgo en población sana
Población Vulnerable:
3.6 Millones
de Mexcicanos
Programas
de
Prevención
IRS1
IMPACTO EN SALUD PÚBLICA
120 Millones
MEXICANOS
12 y 16% Alelo de riesgo en población
sana
Población Vulnerable:
16.8 Millones
de Mexcicanos
Programas
de
Prevención
TCF7L2 rs7903146 y rs12255372
• Personalizar la enfermedad con mejor descripción del fenotipo: NO TODAS LAS ENFERMEDADES SON IGUALES
• Definir mejor los ambientes para complementar la información del riesgo y construir PÉRFILES GENÓMICOS DE RIESGO
• Identificar población en riesgo
• Estratificar a la población por factores de riesgo
• Implicaciones costo-beneficio
APLICACIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÓMICA
Desarrollo de una plataforma tecnológicas de apoyo a la
investigación científica/clínica.
EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA EN EL INSP
OBJETIVO
Promover y desarrollar investigación sobre la diversidad
genética/genómica en relación con la SALUD, la génesis de la
enfermedad y su tratamiento.
• Identificación de genes en enfermedades complejas.
• Disecar el papel de factores ambientales, sociales, dietéticos y de
estilo de vida en enfermedades complejas.
UIMB, CMN SXXI
Dr. Adán Valladares
M en C. Martha Sánchez
Quim. Araceli Méndez
Dra. Aurora Mejía
Dra. Gabriela Guzmán
Dra. Emilia Franco
Armando, Fredy, Alex, Soraida, Tania
M. En C. Jorge Gutiérrez Cuevas
Dr. Iván Ascencio Montiel
Dr. Jesús Peralta Romero
Nut. Olga Linden Pérez Gavilán
Dr. Jaime Gómez Zamudio Dr. Fernando Suárez Dr. Miguel Cruz López
INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA
Dra. Ana Isabel Burguete García
MC. Bárbara Ixchel Estrada Velasco
MC. Gabriela Angélica Martínez Nava
MC. Laura Edith Martínez Gómez
NPSS. Claudia Etziria López Islas
Dr. Vicente Madrid Marina Dr. Mauricio Hernández Ávila
CINVESTAV
Dr. Jaime García Mena
UNIVERSIDAD DE TORONTO, Canadá
Dr. Shriver MD
Dr. Esteban Parra
Dra. Dalila Pinto
INSTITUTO PASTER. Francia
Dr. Philippe Froguel
Amelie Bonafont
FUNDACIÓN IMSS, A. C.
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
Presidente Ejecutivo
Dr. Alejandro Reyes
UIM Epidemiología. CMN SXXI
Dr. Niels Wacher Rodarte
Dra. Rita Gómez
UIM Epidemiología. HGR1, IMSS
Dr. Jorge Escobedo de la Peña
Dra. Ruty Castañeda
Para la elaboración de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:
Profra. Berta Luz Téllez