respuesta inmune contra el virus dengue: implicaciones en...
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Director de Área
“Respuesta inmune contra el virus
Dengue: implicaciones en vacunación”
Dr. Jesús Martínez [email protected]
Políticas e intervenciones en salud pública
CISEI
Temario
• Situación global y local del Dengue.
• Características del virus Dengue.
• Manifestaciones clínicas mas relevantes.
• Inmunopatología e inmunidad por Dengue.
• Potenciación del riesgo de enfermedad grave.
• Consideraciones en el contexto del virus Zika.
• Vacunas para Dengue.
Dengue
• Dengue es una enfermedad
infecciosa causada por un virus
perteneciente a la familia
Flaviviridae transmitida a los
humanos por la picadura de
mosquitos del género Aedes.
Dengue y dengue hemorrágico. OMS 2009Shepard DS et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(2);2011
Guzman A., Istúriz RE. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010CTVdB Management (2006). 00.026.0.01. Flavivirus. In: ICTVdB - The Universal Virus Database, version 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia University, New York, USA
Virus Familia Género
(+) ssRNA Flaviviridae Flavivirus
3
DENV-1DENV-2
DENV-3
DENV-4
Dengue: Diversidad genética y antigénica
Dengue• Es endémico en más de 100 países
• 2.5 mil millones de personas corren el riesgo de contraer la enfermedad
• Según la Organización Mundial de la Salud al año:– 50 millones de casos
– 500 000 hospitalizaciones y 2.5% de los afectados mueren
Shepard DS et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(2);2011
Guzman A., Istúriz RE. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010
http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_DengueTransmission_ITHRiskMap.png?ua=1
Bhatt, The global distribution and burden of dengue. Nature 496: 504-507, 2013
390 millones de infecciones de
dengue ocurren cada año, de los
cuales sólo 96 millones llegan al
sistema de vigilancia de la salud
pública
Carga y distribución global del
Dengue(Casos anuales/superficie)
6
Bhatt, et al. Nature. 2013
0
<150,000
150,000–275,000
275,000–500,000
0.5–1 million
1–1.5 million
1.5–2.75 million
2.75–7.5 million
7.5–32.5 million
Situación en México
• La transmisión del virus se ha reportado en 28 estados
• La transmisión del vector (Aedes aegypti) se reporta en 30 estados
• Dengue tiene un costo promedio anual de $ 170 millones de dólares:– $ 87 millones corresponde al
costo de la enfermedad– $ 83 millones al control de
vectores y vigilancia epidemiológica.
7Undurraga EA et al. (2015). PLoS Negl Trop Dis 9(3): e0003547
http://www.epidemiologia.salud.gob.mx/doctos/panodengue/PANORAMAS_2015/Pano_dengue_sem_23_2015.pdf
Distribución de serotipos en
México
8Cortesía: Dra. Celia Alpuche Aranda. CISEI-INSP
FD
FD
(no-reportados)
Infecciones asintomáticas
SSD
DH
Enfermedad Severa
Fiebre por Dengue
96 milliones casos/año
250,000-500,000 casos/año
Manifestaciones clínicas
Bhatt, et al. Nature. 2013
Manifestaciones clínicas
10
Fiebre por Dengue Enfermedad Severa
Nat Rev Microbiol. 2013 Jun;11(6):420-6.
Características clínicas
11Rothman A. Nature Reviews Immunology 11, 532-543. 2011; Murphy & Whitehead. Ann Rev
Immunol. 2011
Srikiatkhachorn, et al., Semin Immunopathol. 2017
Manifestaciones clínicas
Clasificación de la OMS
Dengue +/- signos de Alarma
1. Extravasación de plasma
2. Hemorragia Grave
3. Compromiso grave de órganos
Dengue Grave
Con signos
de alarmaSin signos
de alarma
Dengue Probable
* Vivir en áreas endémicas de dengue/
Viajar a ella
* Fiebre y dos o más de los
siguientes síntomas:
- Naúseas, vómito
- Erupción cutánea
- Molestias o dolores
- Prueba de torniquete positiva
- Leucopenia
- Cualquier signo de alarma
Dengue confirmado por laboratorio.
Importante cuando no hay signos de
extravasación de plasma.
Signos de Alarma:
* Dolor abdominal intenso o abdomen
doloroso a la palpación.
* Vómitos persistentes
* Acumulación clínia de líquidos
* Sangrado de mucosas
* Letargia, agitación
* Hepatomegalia >2cm
* Laboratorio:
- Aumento del hematocrito concurrente
con rápida disminución del número de
plaquetas.
Todos los signos de alarma requieren de
observación e intervención médica
* Extravasación grave de plasma
que conduce a:
- Choque (SCD)
- Acumulación de líquidos con
insuficiencia respiratoria
* Sangrado intenso
* Compromiso orgánico grave:
- Hígado: AST o ALT -> 1000
- Sistema nervioso central: Alteración
de la conciencia
- Corazón y otros órganos
FiebreNausea, vómito
Erupción cutáneaDolor muscular
LeucopeniaCualquier signo de alarma
Dolor abdominal intensoVómitos persistentes
Acumulación de líquidosSangrado de mucosas
Letargia
Horstick et al. Pathog Glob Health 106:94-101
Favorece Triage: Mayor sensibilidad en la detección de casos graves.
Mayor sobrecarga del sistema de salud.X
Manifestaciones clínicas
14
Respuesta
Inmune
inflamatoria
sistémica
Gack & Diamond. Curr Op Virol. 2016
Evasión de la respuesta de interferones tipo I
Gack & Diamond. Curr Op Virol. 2016
Evasión de la respuesta de interferones tipo I
Respuesta inmune adaptativa: Anticuerpos
Guzman. Nat Rev Microbiol. 2010 Dec;8(12 Suppl):S7-16. doi: 10.1038/nrmicro2460.
Ab IgG+ anti-DENV alta afinidad. Neutralizantes
Ab IgM+ anti-DENV baja afinidad
Protección Homotípica
Largo plazo –Serotipo
infectante
Patogénesis del Dengue
Guzmán y Harris. Lancet. 2014
Muller & Young. Antivir Res. 2013
Patogénesis del Dengue: NS1
Murphy & Whitehead. Ann Rev Immunol. 2011
Estructura del virión
Proteínas inmunogénicas
La proteína E • Componente principal en la
superficie del virus
• Los dominios II y III median la fusión
con la célula
• Antígeno dominante de respuestas
Ab contra DENV
La proteína NS1 • no es un componente del virus,
• se expresa en la superficie de las
células infectadas y
• es secretada a la circulación
Pierson & Kielian. Curr Op Virol. 2013
I
II
III
Estructura del virión
Pierson & Kielian. Curr Op Virol. 2013
Estructura del viriónReceptores: DC-SIGN (CD209); DCSIGNR (CD209L); HS.
Respuesta de anticuerpos en Dengue
24
Whitehead SS. Nat Rev Microbiol. 2007;5(7):518-28. Sallusto et al. Cell Host Microbe. 2010 Sep 16;8(3):271-83
Rodenhuis-Zybert IA. et at. PLOS Phatogens. 2010;6(1)Dejnirattisai W. et al. Sciencie 2010;328(745)
Rothman A. Nat. Rev. Inmunnology. 2011
• Protección homotípica a largo plazo
• Protección heterotípica a corto plazo• Ab baja afinidad, reactividad cruzada sub-
neutralizantes.
• Potenciación mediada por anticuerpos
• Anticuerpos anti-prM no neutralizantes
• La infección es mayor in vitro
Neutralización
Formas graves de la enfermedad
Rothman A. Nature Reviews Immunology 11, 532-543. 2011
Proteína E
Anticuerpos neutralizantes en Dengue
• Inhibición de la unión del virus con los receptores de la célula blanco
• Inhibición de la fusión viral
• Son dirigidos contra la proteína E
26
Dominio FunciónEspecificidad
serotipoFunción del Anticuerpo
I Región de bisagra
Reactividadcruzada
>especificidad
Neutralización débilADE
II Dimerización del péptido de
fusión
Reactividadcruzada
>especificidad
Neutralización débilADE
III Unión al receptor
Espeficidad>reactividad-cruzada
Neutralización potente
ADE Nat Rev Immunol. 2011 Jul 15;11(8):532-43Dejnirattisai W. et al. Sciencie 2010;328(745)
90-100%
YY Y
YY Y
YY
Y
YY
Y
YY Y
YY
YYY
Y
YY
Y YYY
YY
Y
YY
Y
ER
Anticuerpos
pueden
bloquear la
fusion
Anticuerpos
bloquean la
union con el
receptor FcγR
Anticuerpos
pueden
potenciar la
captación de
viriones
Incrementar
la carga viral
Neutralización en Suero
Sample Dx DENV-1 NT50 DENV-2 NT50 DENV-3 NT50 DENV-4 NT50
insp -01 DWS+ 10240 10240 10240 4564
insp -08 DWS+ 2717 2393 10240 1200
insp -10 DWS+ 10240 10240 10240 10240
insp -21 DWS+ 3450 7889 10240 10240
insp -22 DWS+ 10240 10240 10240 10240
insp -23 DWS+ 10240 10240 10240 10240
insp -29 DWS+ 10240 10240 10240 10240
insp -03 DWS- 749 34 413 952
insp -04 DWS- 10240 10240 10240 10240
insp -05 DWS+ 10240 10240 10240 10240
insp -07 DWS- 678 266 1149 241
insp -13 DWS- 10240 10240 10240 10240
insp -15 DWS- 10240 10240 10240 10240
insp -17 DWS- 42 NN 15 143
insp -18 DWS+ 10240 8390 10240 10240
insp-20 DWS- NN 11 NN 180
insp -25 DWS- NN 66 25 33
insp -27 DWS- 4660 7493 10240 10240
insp-28 DWS- 2046 5630 4965 10240
Se muestra el 50% de los títulos de neutralización (NT50) como diluciones recíprocas del suero. Los valores de NT50 están codificados por color según la potencia de neutralización: Valores > 10,000 color rojo; valores entre 1000 y 9999
color naranja; valores entre 10 y 999 color amarillo. NN: neutralización apreciable en la cantidad máxima de suero analizado.
Neutralización homotípica y heterotípica
Godoy-Lozano, et al., Genome Res. 2016.
De Silva & Harris. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017
Neutralización homotípica y heterotípica
Respuesta masiva y rápida de plasmablastos durante la
Fase Aguda de la infección por Dengue.
Wrammert J. J Virol. 2012Xu, J Immunol 2012
Balakrishnan T, PLoS One. 2011
La inducción masiva de plasmablastos de sangre periférica
corresponde al 50% de los linfocitos B totales.
La respuesta es DENV específica.
Un mes después de la resolución de la infección,
los niveles de plasmablastos regresan a su estado basal.
Poli-reactividad y reactividad cruzada de IgG títulos altos en infecciones 1º y 2º.
Respuesta masiva y rápida de plasmablastos durante la
Fase Aguda de la infección por Dengue.
J Immunol. 2013
El periodo de la producción de plasmablasto esta en el rango
de 4-7 días
La respuesta en de los plasmablastos en las formas
graves es mayor en infecciones secundarias
Godoy-Lozano et al., Genome Med. 2016
Bajas tasas de hipermutación somática en Dengue agudo
Godoy-Lozano et al., Genome Med. 2016
Patel, et al., PLoS NTD. 2017
Largo camino hacia la neutralización cruzada
Respuesta de linfocitos T ante el virus Dengue
Rothman A. Nat. Rev. Immunol. 2011
Respuesta de linfocitos T ante el virus Dengue
Grifoni, et al., Front Immunol. 2017
Factores de riesgo para Dengue grave
• Infección secundaria por serotipo heterólogo.
• Genotipo del huésped.
• Genotipo viral.
Los estudios realizados en
países del sureste de
Asia, el Pacífico
Occidental y en América
en los últimos 20 años
apoyan el papel de las
infecciones secundarias
como factor de riesgo
de DHF/SCD
37Guzman, Arch Virol (2013) 158:1445–1459
Infección secundaria y Dengue grave
38
C. DendríticasMonocitos
DC-SIGN, GRP78/BiP, moleculas asociadas a CD14
39Rodenhuis-Zybert IA. et at. PLOS Pathogens. 2010Dejnirattisai W. et al. Science 2010
Facilitación mediada por anticuerpos
Katzelnick, et al., Science. 2017
Facilitación mediada por anticuerposCohorte 12 años; 8,000 individuos; 40,000 muestras
Sirohi, et al. Science. 2016
Virus Zika: Estructura proteína E
IgG
Robbiani, et al., Cell. 2017
Interacción Dengue - Zika
Robbiani, et al., Cell. 2017
Interacción Dengue - Zika
Sariol, et al., Trends Microbiol. 2017
Interacción Dengue - Zika
Vacunas de Dengue en desarrollo
• Quimeras de virus atenuado• Virus atenuado• DNA• Subunidades proteínas
• Virus inactivado• Virus Like Particles• Virus Vector
VIROLOGICA CLINICA 2014,29(6):353-363
Vacunas
Screaton & Mongkolsapaya. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017
Licenciada
Fase III
Fase III
Vacuna CYD-TDV• Denguevaxia TM
• Quimera de flavivirus
• Vacuna tetravalente
• América Latina:– Niños ->
inmunogenicidad79.4%
– Eficacia global del 60.8% grupo control
– Población a tratar fue de 64.7%
• DENV 2 -> 42.3%• DENV 1 -> 50.3%• DENV 3 -> 74.0%• DENV 4 -> 77.7%
Vacuna CYD-15 (América Latina): eficacia
Adaptada de Villar, et al., NEJM. 2015. Cortesía: Dr. Hugo López-Gatell. CISEI-INSP
Vacuna CYD-15 (América Latina): Seguridad
Adaptada de Villar, et al., NEJM. 2015. Cortesía: Dr. Hugo López-Gatell. CISEI-INSP
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acci
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EN.p
df
Vacuna CYD-TVD: Seguridad
Vacuna CYD-TVD: Seguridad
Estrategia global control
dengue 2012 - 2020: metas
Conclusiones
• La respuesta inmune a Dengue es altamente compleja y
dependiente del contexto (Genotipos circulantes, historial de
exposición, genética del huésped).
• No hay un solo mecanismo que explique la fisiopatología. Las
herramientas para medir “protección” son limitadas.
• La mayor parte de las manifestaciones clínicas del Dengue resultan
de la activación sistémica del sistema innato, lo cual puede ser
potenciado por el sistema inmune adaptativo.
• La inmunidad a largo plazo depende de una adecuada respuesta
anticuerpos T-dependientes con capacidad de neutralización
cruzada para los cuatro serotipos.
• Aun desconocemos el impacto de la pre-exposición a dengue en
la protección y/o potenciación por virus Zika.
• Cualquier vacunas para Dengue implica una consideración
especial en términos de seguridad.
Para la elaboración de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:
Lic. Reina Norma Espíritu Bolaños
Videos y presentaciones anteriores en:
http://www.espm.mx
-Videoconferencias
https://www.facebook.com/espm.insp