LA CADENA DEL FRÍO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

M. DOMÍNGUEZ, C. GARCÍA., J. Mª ARIAS

Departamento de Ingeniería. INSTITUTO DEL FRÍO. CSICC/ Antonio Novais nº 10.28040.Madrid dominguez@if.csic.es

RESUMEN

Se analizan los elementos básicos de la cadena del frío para los medicamentos, vacunas y materiales para análisis clínicos, que requieren mantenerse en frío. Se estudian los elementos más importantes que se deben tener presentes, tales como: continuidad de la cadena, sistemas de transporte, indicadores, buenas prácticas y aseguramiento de la calidad.

Se presta atención a los contenedores y a los materiales de cambio de fase, que permiten asegurar que no se rompa la cadena de frío en el transporte, principal problema que se puede presentar con este tipo de productos.

Palabras claves : Cadena del frío, vacunas , medicamentos, análisis clínicos, fármacos.

THE COLD CHAIN OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS

 SUMMARY Basic elements of the cold chain for medicines, vaccines and materials for clinical

analyses - which need to be kept cold- are analyzed. It has also been analyzed the most important elements that must be present such: continuity of the chain, systems of transport, indicators, good practices and quality assurance. 

Attention is paid to containers and materials of the change of phase, that ensure that the cold chain is not broken during the transportation, which is the main problem that this type of products presents.

  Key words: Cold chain, vaccines, medicines, clinical analyses, medicaments

Figura 1

INTRODUCCIÓN

Hay gran número de fármacos que requieren se controle la temperatura de su conservación y transporte, desde su salida de los laboratorios hasta su uso, entre ellos se encuentran la mayoría de las vacunas y los preparados biológicos. También hay gran número de productos relacionados con los transplantes, la reproducción y los análisis clínicos, que requieren se transporten y conserven, dentro de márgenes estrechos de temperatura.

Las temperaturas más usuales de transporte y conservación de los fármacos perecederos, son: la del nitrógeno líquido, del orden de los –190 ºC, la de la nieve carbónica de –70 ºC, la de congelados –20 º C, la de refrigeración, entre 2 y 8ºC y algunos especiales a temperaturas próximas a la ambiente de 20ºC. La banda de temperatura más empleada es sin duda, la de refrigeración entre 2 a 8 ºC.

Esta cadena de frío es diferente a la alimentaría, en cuanto que no requiere grandes exigencias sobre el control de humedad, los productos van todos envasados, se ha perdido la necesidad del empleo de los preciosos tarros típicos de las farmacias, figura 1 y no se presentan en principio, problemas de incompatibilidades entre productos (1). La maquinaria de frío, los medios de transporte y los armarios frigoríficos pueden ser similares y las empresas de logística las mismas. Es muy posible que los sistemas de trazabilidad, control

de las temperaturas, sean similares y que los logros en una de las cadenas se puedan transplantar fácilmente a la otra. Íntimamente ligada a esta cadena se encuentra la conservación de órganos, embriones etc., que por su problemática particular, que consideramos deben ser estudiados de forma separada.

El objetivo pretendido es analizar la cadena del frío de los productos farmacéuticos

y los íntimamente relacionados, como son las muestras extraídas para análisis y los bancos de sangre.

Figura 2

LA CADENA DEL FRIO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

Hay gran número de productos farmacéuticos, como son los antibióticos, en que se ha recurrido a la liofilización o deshidratación, partiendo del producto congelado y en polvo, calentando y haciendo vacío, conservándolos a temperatura ambiente hasta el momento de su uso, que se le restituye el agua necesaria, estos no entran propiamente en la cadena del frío, aunque requirieren un tratamiento inicial de congelación. Se entiende en general por medicamentos o fármacos de la cadena del frío, aquellos que requieren mantenerlos continuamente, en un intervalo reducido de temperatura. La gran mayoría de fármacos solo requieren temperaturas ambientes y humedades típicas de las instalaciones de climatización entre 20 a 23 ºC, figura 2., no debiendo sobrepasar temperaturas superiores a 30ºC.

Se puede considerar que son típicos y necesitan mantenerse en frío, las vacunas y gérmenes vivos, que pueden morir o reproducirse descontroladamente, y llegar a producir la enfermedad que se quiere evitar con ellos. La hepatitis y la rabia, podrían ser dos de las

enfermedades muy importantes, en las que sus vacunas requieren tener muy bien controlada su temperatura.

Desde que sale del laboratorio un medicamento que requiere frío, hasta que es suministrado a un paciente, puede transcurrir un largo período de tiempo, pasando por las siguientes y diversas etapas, que se pueden sintetizar en:

Stok en los laboratorios Traslado del laboratorio al Centro de distribución Centro de distribución a farmacias u hospitales Conservación en farmacias u hospitales Transporte de farmacias a viviendas particulares Conservación en las viviendas particulares.

En casos particulares, se conservan en las viviendas fuera de la cadena de frío y hasta se llevan a los puntos Sigre (si llega a hacerse) para su destrucción. Gran parte de los productos no son consumidos y su destrucción es descontrolada.

Las etapas más delicadas de la cadena del frío pueden ser las últimas, precisamente cuando la vida útil es más crítica. La fecha de caducidad no tiene gran sentido en estos productos, pues la vida media, depende de la temperatura por el tiempo, cortos periodos de tiempo a temperaturas elevadas, pueden no alterar grandemente a unos productos y sin embargo sí a otros. Los indicadores o trazadores de calidad de estos productos farmacéuticos no son fáciles de obtener. Los indicadores de salida del intervalo de temperatura no son siempre adecuados, así como no lo son, los termómetros de máxima y mínima, que en algunos códigos o legislaciones son recomendados u obligatorios (2).

Hay un gran recorrido hasta llegar a la trazabilidad total y al empleo de los fármacos sin riesgo. Las marcas, los sellos de calidad de los laboratorios, de las farmacias, de las cadenas de distribución y hasta los sistemas futuribles directos, no pueden conducir a la total tranquilidad. Habrá que pasar por la educación y concienciación de todos los agentes involucrados y distinguir entre productos farmacéuticos potencialmente peligrosos y los que no lo son, tomando las medidas adecuadas para cada uno de ellos.

En la tabla 1 se indican los productos de mayor uso que requieren intervalo estricto de temperatura, indicando el margen de la misma.

Tabla 1.

MEDICAMENTOS TERMOLÁBILESTemperaturas entre 2 y 8 ºC

Succinilcolina (Insulinas ) Insulina humana Rápida Insulina NPH

Vacuna Hepatitis A y B

Vacunas Tuberculina

Glucagón

BCG

V. Triple (Tos ferina, tétano y difteria)

V. Doble ( tétano y difteria)

V. Sarampión

V .Varicela.

V. Rubéola

V. Paperas

V. Neumocócica

V. Influenza

V. Meningitis

V. Haemophilus

Salk (21)

Sabin (menos de 0ºC) (22)

Umtest biotinidasa (23)

Los productos como vacunas e inmunoglobulinas, su conservación se deben realizar a una temperatura entre +2 y +8 ° C.

En la tabla 2 se indican algunos de los productos biológicos más delicados, junto las temperaturas recomendadas del acumulador de cambio de fase a emplear, los PCM.

Tabla 2 Temperatura º C

Sangre recién extraída 18Plasma sanguíneo............. –21Semen Humano................ - 70Semen vacuno y caballar. -20Semen de cerdo................. -3 Semen de conejo................. 10Órganos para transplante.....-190

Dado que en el caso de semen, se hacen preparados con productos orgánicos, como proteínas de huevo, se requieren temperaturas adecuadas para su conservación, que no afecten al substrato. Hay casos particulares como la insulina inyectable, que se requiere calentarla a temperatura ambiente, para evitar que sea dolorosa antes de su aplicación.

Hay pues diversas temperaturas recomendadas de conservación y transporte que los productos deberían indicar con claridad en su comercialización. La identificación del margen de temperatura es muy necesaria. Debería realizarse de forma similar como se indica el peligro de exposición a la luz o de no dejarlo al alcance de los niños, etc...

ELEMENTOS DEL TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS.

Entre los Laboratorios y los grandes Centros de distribución, el transporte suele hacerse en vehículos frigoríficos tradicionales, según las cantidades en camiones frigoríficos o en semiremolques, en camiones o camionetas de reparto en los grandes centros urbanos o en contenedores retornables con materiales de cambio de fase, (PCM). También se puede hacer este transporte en sistemas mixtos de dos o tres temperaturas, con contenedores y placas eutecticas, pudiendo llevar medicamentos a temperatura ambiente, que son los de mayor consumo y en cajas o contenedores a temperaturas de 4 y –20 ºC, los

que requieran estas temperaturas. Los de muy bajas temperaturas requieren vasos apropiados con alto vacío, tipo Dewar.

Entre los Centros de distribución y las farmacias, los volúmenes de productos son pequeños, siendo el camión o camioneta de reparto incomodo o excesiva su capacidad. El contenedor retornable de: media tarima (200 l), de 50 l o de 20 l de capacidad, pueden ser más convenientes o emplear cajas no retornables de capacidad adecuada a la unidad de expedición, por ejemplo de: 6, 12,18, 24 y 40 l. En el caso de venta directa de los laboratorios a clínicas, hospitales o grandes farmacias, el transporte en cajas no retornables es el más impuesto.

El transporte naval de medicamentos es casi inexistente y no se emplean los contenedores, así como por ferrocarril, aumentando notoriamente en los últimos años el aéreo. En éste, prima grandemente el volumen y la seguridad de no producirse roturas o deterios por causas mecánicas.

Con respecto al tiempo de duración del transporte, es muy variable, cuando se emplea el avión, puede ser de una jornada laboral, como en la mayoría de los repartos , periodo que se alarga cuando son vuelos transoceánicos, puede ser de dos y hasta tres días el tiempo total que duren los largos recorridos. En estos casos las posibles temperaturas ambientales pueden ser muy diferentes y variables , no siendo fácil a la hora de concebir el sistema de transporte por parte del laboratorio, el tipo de caja, material aislante y acumulador necesario, ni la temperatura más adecuada del mismo ( 3).

Se debe tener presente, que el calor entra mejor cuanto más superficie tiene la caja, mayor sea el salto de temperatura entre el ambiente y el interior de la caja y peor sea el aislamiento, que a su vez va a depender del espesor y del coeficiente de conductividad del aislante (4). El agrupamiento de cajas y el empleo de estas de mayor tamaño y simetría son siempre recomendables.

Cuando el tiempo de transporte es largo, de uno a tres días, sin emplear medios mecanismos de producción de frío, es necesario recurrir a los materiales de cambio de fase o PCM, uno de los más empleado es el hielo, el problema que presenta es el de retener el agua dentro del propio contenedor, por lo que se introduce en bolsas o en cajas de plástico. El segundo problema es que su temperatura es de 0ºC, condicionando la que se puede conseguir en la caja, que generalmente es de unos 10ºC para tiempos cortos o con poco acumulador. Para darle rigidez, se emplean aislantes de células abiertas: como poliuretano o espumas fenólicas o incorporarle gelificantes. Hay otros muchos materiales de cambio de fase en el mercado que cubren las temperaturas entre –/+30º C (4).

Veamos por separado los dos tipos de transportes según que sean o no retornables.

TRANSPORTES RETORNABLES

Se vienen empleando cajas de poliestireno expandido realizadas por moldeo en dos piezas, la caja propiamente dicha y la tapa, de espesores y volúmenes muy variados, que

presentan un importante inconveniente, la necesidad de hacer los moldes y la de tener que reservar grandes volúmenes para guardar los “stok” de cajas , por ello algunas empresas han optado por cajas de cartón y planchas de poliestireno , reduciendo grandemente los volúmenes de almacenamiento , lo que les da más flexibilidad en las dimensiones de las cajas.

En las figuras 1 y 2 se pueden ver ambos tipos de caja.

Figura 1

Figura 2

La temperatura dentro de una caja que contenga un PCM, será casi constante mientras quede sólido el PCM en el transporte, dependiendo de: la geometría de la caja, del material aislante, de su espesor, de la cantidad de acumulador, de las dimensiones de éste, de las temperaturas de cambio de fase y del ambiente exterior. Se puede predecir dicha temperatura con suficiente precisión, con un programa sencillo de cálculo, equilibrando las salidas de calor de la caja, con los aportes de los PCM (4) y la masa del acumulador, dividiendo las entradas de calor del tiempo total, por el calor latente del acumulador.

En las referencias (5) a la (7) puede obtenerse información de algunos parámetros relacionados con el transporte y en la (8) a la (13) se puede ver algunas cajas y acumuladores que se encuentran en el mercado internacional. En la tabla 3 se han recogido para diferentes tiempos y tamaños de cajas (fijando las temperaturas externas en 30 ºC, el espesor del aislante 4 cm y su coeficiente de conductividad en 35 mw/m.K) las masas de los acumulador necesarias y las temperaturas medias que se conseguirían empleando hielo.

Tabla 3

CajaVol

a b c Pcm a b c Nº peso Temp. Tiempo

l cm cm cm cm cm cm kG ºC h8 20 20 20 12 10 3 1 0,302 7,9 9,308 20 20 20 12 10 3 3 0,907 2,9 24,20

8 20 20 20 12 10 3 6 1,814 1,5 48,608 20 20 20 12 10 3 9 2,722 1 73,058 20 20 20 12 10 6 4 2,419 1,7 64,0027 30 30 30 24 20 3 2 1,21 5,8 11,5527 30 30 30 24 20 3 4 2,42 3,2 23,4827 30 30 30 24 20 3 8 4,83 1,7 47,1727 30 30 30 24 20 3 12 7,25 1,2 70,8048 40 40 40 24 20 3 3 1,81 7,1 8,9048 40 40 40 24 20 3 8 4,838 3,1 24,2248 40 40 40 24 20 3 16 9,677 1,7 48,6048 40 40 40 24 20 3 24 14,52 1,1 73,0748 40 40 40 24 30 6 4 14,51 2,1 73,07

En la figura 3 se puede ver un tipo de caja, en donde se han separado las zonas de colocación de los PCM y la de los fármacos. La colocación relativa de ambos es importante en transportes muy largos, al principio hay peligro de bajar la temperatura y al final al contrario. Lo ideal seria rodear al producto y colocar el PCM en la zona superior, si se va a producir conveción dentro de la caja.

Figura 3

TRANSPORTES NO RETORNABLES

En este tipo de transporte se puede pensar en PCM, distintos del agua, que permitirán conseguir un margen superior de temperaturas: los más interesantes se consideran que son –21 ºC., –3º C y 10 ºC que permitirán temperaturas de transporte de –18 ºC, de 0 a 8 ºC y de 14 a 20 ºC, estos productos tienen calores latentes de cambio de fase ligeramente inferiores al hielo, pero suficientes para

mantener la temperatura en los tiempos deseados. En las figuras (4) y (5) pueden verse diversos contenedores y diversas placas con los PCM más empleados.

Figura 4

Figura 5

INDICADORES DE LA TEMPERATURA

La trazabilidad en los productos perecederos es muy importante, máxime cuando el riesgo sanitario es grave, como en el caso de productos extraídos de los pacientes, para analizar su estado y aconsejar los tratamientos posteriores adecuados.

En el caso de la sangre se han desarrollado algunos indicadores, que terminarán por generalizarse en otros muchos productos. Se encuentran en el mercado indicadores registradores de temperatura, con alarmas y emisores y hasta que viran de color al sobre pasar una determinada temperatura (14) y (15). Los camiones frigoríficos y algunos contenedores llevan registradores de temperatura de forma obligatoria o voluntaria, como es el caso de los productos congelados. El tema es complejo y delicado, pues la unidad de venta final es la que debería llevar el indicador o etiqueta de calidad. Ahora nos estamos conformando con el registro o indicación de las unidades grandes de expedición y no en toda la cadena del frío.

DISCUSIÓN

Hay medicamentos como la insulina que requieren conservarse en frío hasta el momento de su inyección, que puede realizarse en cualquier lugar y momento por el propio paciente; la cadena del frío no puede interrumpirse hasta ese momento, lo que se debe tener muy presente por todos los que están relacionados con el tema. Hay otros productos como son las vacunas, en particular las más delicadas, que de romperse la cadena del frío se pueden estropear y hasta conducir a la propagación de la enfermedad que deben combatir, como es el caso de la rabia, por lo que en este caso las medidas deben ser mucho mas estrictas.

Las extracciones relacionadas con la sangre, tanto para análisis clínicos, como para bancos de plasma, requieren un control de temperatura estricto para evitar la variación y descomposición de algunos de sus componentes esenciales, falseando los resultados de los análisis o poniendo en peligro a los usuarios de dicho plasma.

Las Autoridades Sanitarias tienen una grave responsabilidad en mantener y aplicar medidas para que se respete y no se rompa la cadena del frío en los productos que lo requieran, retirar del mercado y de los usuarios, los que puedan estar fuera de las condiciones optimas de empleo. El problema es como pueden cumplir esta tarea, una posible forma, sería la de mentalización a través de todos los medios de comunicación, las publicaciones técnicas, la enseñanza a los profesionales y las campañas de publicidad y hacer cumplir las normas higiénicas sanitarias de forma contundente, sobre todo cuando el peligro para la salud sea muy grave.

La trazabilidad térmica, no es pues una medida publicitaria para muchos productos, sino un requerimiento fundamental, para establecer la destrucción controlada de los fármacos que no la sigan, siendo muy importante evitar los puntos de rotura de la cadena del frío que puedan producirse , apostando por las medidas de seguridad adecuadas.

El transporte es sin duda el punto más delicado y donde se deben tomar las medidas más cuidadosas. Dentro de éste último, el de la farmacia al hogar, en climas cálidos y cuando sean

largos los tiempos de trasporte, como puede ser en a las viviendas fuera de la ciudad. La humedad y la luz se deben de tener en cuenta por ser muy importantes, Debemos preocuparnos cuando el riesgo es grave y debemos asumirlo. La mayoría de las veces no lo hacemos por falta de la información adecuada.

En productos muy delicados, la introducción de las “cajas negras” , podría ser la solución definitiva, para resolver el tema, mientras estas no llegan, habrá que recurrir a la calidad y a sus sistemas de aseguramientote la calidad, en cada uno de los agentes intervinientes y generalizar Normas Internacionales de obligado cumplimiento; una de ellas es la NIST, Antigua marca del National  Bureau of Standards USA, otras son el marcado TUV, CE y el CCQI, indicadores de Calidad de la Cadena de Frío. El cumplimiento de todos y cada uno de los agentes que intervienen, en marcas de calidad, puede ser un primer paso importante en este campo (16) al (19). Hay un peligro nuevo con la venta directa por Internet de vacunas caras y delicadas, como es el caso del cáncer de cérvix (Útero) ( 20) , pues en este caso, el control de la cadena de frío se complica.

Debe de ser considerados: la investigación de: nuevos PCM, sobre todo a temperaturas positivas, figura 7 y 8, micro o macro encapsulados de PCM, rodeando a los productos farmacéuticos perecederos (16) , así como los tipos especiales de recipientes, figura 9, y de nuevos sistemas de transportes idóneos para los viales .

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Algunas recomendaciones finales a realizar son las siguientes:

Si se utiliza un vial multidosis debe siempre anotarse la fecha de su apertura, almacenarse en frigorífico, separado de los alimentos y perfectamente etiquetado y ordenado.

Los medicamentos deben conservarse a temperatura ambiente (máximo 22ºC) con excepción de los medicamentos termolábiles. Estos se identifican por llevar un asterisco en el envase (Una estrella del frío con la temperatura sería preferible, ver figura 10). Recuérdese que la mayoría requieren conservarse entre 2 y 8 ºC, evitando la congelación que pudiera desnaturalizar o precipitar y también tener muy presente que muchos medicamentos se pueden deteriorar a temperaturas por encima de los 30 ºC.

En caso de catástrofes, guerras y grandes epidemias, el agua y los medicamentos es fundamental conservarlos a las temperaturas lo más bajas posibles y los fotosensibles fuera de la luz solar.

Figura 10

CONCLUSIONES

La cadena del frío de los medicamentos para uso humano o veterinario, ampliada a análisis clínicos, bancos de órganos, semen y sangre, es muy importante y

debe estudiarse y reforzarse, evitando los puntos débiles para que no se produzca su rotura.

El primer paso que se debe realizar es el de mentalización de la peligrosidad de la rotura de la cadena del frío en algunos productos, en particular: las vacunas y los biológicos, el segundo es el aseguramiento de la calidad total a lo largo del proceso, incluyendo cuando sea necesario, el retorno o destrucción final del producto.

Los elementos de trazabilidad térmica, las normas de buenas prácticas y las higiénicas de obligado cumplimiento, terminarán por imponerse y contribuir a la resolución de los problemas actuales de roturas de la cadena del frío no deseados.

Los agentes fundamentales de esta cadena del frío son diferentes a los de la de los alimentos, pero los relacionados con la logística y el transporte que son críticos, son los mismos. Los logros que se han conseguido en la cadena del frío de los alimentos se pueden aprovechar en la de los medicamentos, así como se pueden utilizar los indicadores trazadores desarrollados en los fármacos para la cadena de alimentos, que al ser más exigentes en los productos farmacéuticos, se han desarrollado antes.

REFERENCIAS

(1) Domínguez M. ; Pinillos J ª M. ; García C. Problemas actuales y tendencias en lacadena del frío .Alimentación Nº 204. SEP. 85, 91. 2005

(2)http://www.monografias.com/trabajos66/practicas-almacenamiento/practicas-almacenamiento2.shtml

(3) Domínguez M. ; García C; Arias J. Mª . Aplicaciones del fríohttp://digital.csic.es/bitstream/10261/7954/1/Aplicaciones%20del%20fr%C3%ADo%20f.pdf

(4) Domínguez M. ; García C; Arias J. Mª . Los PCM en el transporte de productos perecederos.digital CSIC. OCT  2008   http://hdl.handle.net/10261/7637

Agentes(5) http://www.easyfairs.com/shows/608/Logistica_de_frio.pdf

(6) http://www.itene.com/itene/docum_es/Logitrans/default.htm

(7) http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=196107

Equipos(8) shttp://www.ap-grupo.com/espanol-farma.htm

(9) http://www.productostippic.com/web/inicio.php

(10) http://www.logismarket.es/kern-frio/1187811-1124092-c.html

(11) http://www.lch.es/lchol/acciones/detalle/Embalaje_Y_Contenedor_Reutiliz3/1413

(12) http://www.interempresas.net/Alimentaria/Articulos/Articulo.asp?A=21260

(13) http://www.tecnisample.com/soluciones-embalaje-isotermicos.htm

Indicadores(14) http://www.decein.com/productos-cadenafrio.htm

(15) http://web.frm.utn.edu.ar/proyectoelectronica/simt/simt.htm

Sanidad(16) http://www.biostorage.com

(17) http://www.fernandotazon.com.es/2008/01/23/buenas-practicas-de-transporte-de-medicamentos/

(18) http://www.correofarmaceutico.com/edicion/correo_farmaceutico/farmaciaeindustria/es/desarrollo/1001063.html

Calidad(19) http://www.quiminet.com.mx/ar1/ar_D%25C9G%2521%25EB%25B76%25DB.htm

(20) http://www.redaccionmedica.com/revista_prensa/archivo/levante_30_10_08_1.pdf

Vacunas(21) http://es.wikipedia.org/wiki/Jonas_Salk

(22) http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Sabin

(23) http://www.tecnosuma.com/Informacion/Inserts%20(html)/UMETEST%20BIOTINIDASA.htm