fisiopatología de la sepsis

Fisiopatología de la SepsisPONENTE: GUILLERMO BELTRÁN RÍOS MEDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA DEL ENFERMO EN ESTADO CRITICO.

Introducción. La respuesta inmunitaria del huésped es una respuesta compleja que localiza y trata de neutralizar el agente invasor mientras hecha a andar mecanismos de reparación tisular. La sepsis resulta cuando el proceso se hace generalizado e involucra tejidos distales al sitio primario de lesión.

Temas a tratar.Respuesta normal a la infección.

Transición a Sepsis.

Efectos sistémicos de la Sepsis.

Efectos órgano específicos de la Sepsis.

Respuesta Normal a la Infección La respuesta del huésped se inicia cuando las células de la inmunidad innata principalmente los macrófagos reconocen y ligan componentes de los microorganismos, lo cual ocurre por varios caminos moleculares:

Receptores de reconocimiento de patrones (PRRs): se encuentra en superficie de las células inmunes, estos se unen a los patrones moleculares asociados a patógenos (Peptidoglucano en bacterias gram positivas). Existen 3 familias reconocidas los TLRs, NOD proteínas de repetición ricas en leucina y RIG – I parecidas a las helicasas. (1)

Los receptores expresados en células mieloides TREM -1 y MDL – 1 pueden tener esta función

Respuesta Normal a la Infección

Respuesta Normal a la InfecciónEl proceso es altamente regulado por factores proinflamatorios y antiflamatorios segregados principalmente por los macrófagos. (4)

Citoquinas proinflamatorias: Las mas importantes aunque no las únicas son el factor de necrosis tumoral (secreción autocrina) e Interleuquina 1 (secreción paracrina).

Citoquinas antiflamatorias: Estas inhiben la secreción de citoquinas antiflamatorias aunque no existe ninguna con efecto universal antiflamatoria todas tienen propiedades proinflamatorias y antiflamatorias (ejemplo IL – 6 e IL – 10).

Transición a Sepsis. La sepsis ocurre cuando la liberación de mediadores proinflamatorios excede los limites locales lo cual conduce a un estado inflamatorio generalizado. Cuando el proceso sucede en ausencia de infección se conoce como síndrome de respuesta inflamatorio sistémico. (5)

Hasta el momento incierto por que la respuesta inmune localizada se vuelve generalizada, probablemente la causa es multifactorial donde juegan parte las siguientes piezas:

Efecto del microorganismo.

Exceso de mediadores proinflamatorios.

Activación de complemento.

Susceptibilidad genética.

Transición a Sepsis. Efecto del microorganismo. (6)

Componentes de la pared bacteriana y productos bacterianos pueden contribuir en la progresión de una infección local a sepsis. Esto es en base a las siguientes observaciones que se han hecho acerca a la endotoxina:

Niveles de endotoxina son detectables en sangre en pacientes sépticos.

Elevados niveles de endotoxina se relacionan con choque y disfunción multiorganica.

La infusión de endotoxina a pacientes humanos reproduce mucho de los datos de sepsis. (7)

Transición a Sepsis. Exceso de mediadores proinflamatorios:

Grandes cantidades de TNF alfa e interleucina 1 puedes alcanzar el torrente sanguíneo y diseminarse por toda la economía corporal ocasionando hipotensión, fiebre y liberación de otras citoquinas. Los niveles plasmáticos de estas citoquinas alcanzan niveles altos al inicio de una infección. La evidencia sugiere que al menos el TNF alfa tiene una estrecha relación con la sepsis:

Los niveles de TNFa son mayores en pacientes con choque séptico que en pacientes con choque de otra etiología. (8)

La infusión de TNFa produce síntomas similares al del choque séptico. (9)

Los anticuerpos antiTNFa protegen a las ratas del reto letal con endotoxina.(10)

Transición a Sepsis. Activación del complemento:

Existe mucha evidencia que la activación del complemento (Vía clásica, alternativa y de las lectinas) juegan un papel crucial en el desarrollo de la sepsis, mas notablemente la inhibición del complemento disminuye la inflamación y mejora la mortalidad en modelos animales (11):

En un modelo de sepsis en roedor, el antagonista del receptor del fragmento 5a disminuye la mortalidad, inflamación y permeabilidad vascular. (12)

En muchos modelos de sepsis en animales la inhibición del fragmento C1 disminuye la mortalidad, inflamación y la permeabilidad vascular. (13 – 14).

Transición a Sepsis. Susceptibilidad genética:

El polimorfismo de nucleótido simple es la forma mas común de variación genética. Varios de estos polimorfismos genéticos están asociados con aumento de la susceptibilidad a infecciones y pobre pronostico. Estos incluyen polimorfismos de nucleótido simple del TNFa, IL-1, IL-10, IL-18, IL-6, interferón gamma. (15)

Efectos sistémicos de la Sepsis. Al generalizarse la respuesta inmunitaria ocurre daño celular en toda a economía corporal. El mecanismo preciso del daño celular no es bien comprendido pero su participación es indiscutible dado que en las autopsias de pacientes que murieron por sepsis se demuestra amplio daño parenquimatoso y endotelial. Los mecanismos propuestos para intentar explicar el daño celular son los siguientes:

Isquemia Tisular.

Daño citopático.

Tasa heterogénea de apoptosis.

Inmunosupresión.

Efectos sistémicos de la Sepsis.Isquemia Tisular:

Alteraciones significativas en el proceso de autorregulación de la disponibilidad e intercambio de oxigeno, daño microcirculatorio y endotelial son típicos en la sepsis. Estas lesiones disminuyen la zona de intercambio de oxigeno causando isquemia tisular y daño celular (16):

El daño microcirculatorio se presenta por un desbalance entre los sistemas de coagulación y fibrinolitico. (16)

Daño endotelial puede ser resultado de aumento del receptor de adherencia endotelial mediado por neutrófilos, este ocasiona mayor interacción con los neutrófilos los que ocasionan el daño liberando especies reactivas de oxigeno, enzimas líticas y sustancias vasoactivas. (16)

Los eritrocitos pierden la capacidad de deformarse lo cual ocasiona que pueda llegar a los capilares ademas aumentando el riesgo de hemolisis. (17)

Efectos sistémicos de la Sepsis.Daño Citopático:

Este se produce cuando los mediadores proinflamatorios y/o otros productos de la inflamación causan una disfunción mitocondrial inducida por sepsis por una variedad de mecanismos (18):

Cultivos de células muestran que la endotoxina, TNFa y e oxido nítrico causan disfunción y/o destrucción de las proteínas de la membrana interna y matriz mitocondrial seguido por una degeneración en la estructura mitocondrial. Estos cambios también se presentan en otras organelas. (19)

Estudios en modelos animales han encontrado presión parcial de oxigeno normal o supranormal en tejidos durante la sepsis. (20)

Estudios en pacientes sépticos en los cuales se le realizó biopsia de musculo encontró que los supervivientes tenían mas concentraciones de ATP en el musculo. (21)

Efectos sistémicos de la Sepsis. Tasa heterogénea de apoptosis:

Durante la sepsis se retarda la apoptosis de los macrófagos y neutrófilos activados lo cual prolongado y perpetua el estado proinflamatorio mientras que se índice la misma sobre los linfocitos y células dendríticas lo cual afecta en la eficiencia de la eliminación del microorganismo invasor. (22)

Efectos sistémicos de la Sepsis. Inmunosupresión:

Observación clínica y estudios en modelos animales sugieren que el estado proinflamatorio prolongado por la sepsis puede ser continuado por un estado antiflamatorio. Esto es dependiente de numerosos factores que aun no son entendidos por completo. (23)

Efectos órgano específicos de la sepsis.

Efectos órgano específicos de la sepsis.Circulatorio.

Pulmones.

Tracto gastrointestinal.

Hígado.

Riñones.

Sistema nervioso.


Circulatorio:

La hipotensión es la manifestación mas severa de la sepsis. Esta quizá se deba a la necesidad de autorregulación de la concentración de oxigeno para intentar mantener los requerimientos elevados de este en tejidos mediante vasodilatación:

Los mediadores involucrados son la prostaciclina y el oxido nítrico, este ultimo juega un papel muy importante en el desarrollo del choque séptico. (24)

Además una secreción insuficiente de vasopresina se ha detectado en pacientes en choque séptico. (25)


Circulatorio:

Además de estos efectos sistémicos, existen efectos localizados en el sistema circulatorio:

En la circulación central (corazón y grandes vasos) Existe una disminución del trabajo miocárdico tanto en sístole como en diástole debido a mediadores cardiodepresores. (26)

En la circulación regional (pequeños vasos que irrigan órganos) existe un hiposensibilidad a las señales vasoconstrictoras lo que culmina en una distribución anómala del flujo sanguíneo. (27)

En la microcirculación (Capilares). La sepsis produce inhabilitación de muchos de esos lo que disminuye la adecuada extracción de oxigeno. (28)

A nivel endotelial la sepsis produce cambios fenotípicos de las células. (29)


Pulmones:

El daño endotelial a nivel pulmonar ocasiona un aumento de la permeabilidad microvascular resultando en edema intersticial y alveolar que contiene gran cantidad de neutrófilos los cuales amplifican la respuesta inflamatoria ocasionando daño mas a la barrera alveolocapilar. El resultado es un desacople en la ventilación perfusión que ocasiona hipoxemia. (30)


Tracto gastrointestinal:

Las alteraciones circulatorias durante las sepsis pueden alterar la función fisiológica de barrera de los intestinos. Esto permite la translocación no solamente de bacterias sino también de sus productos extendiendo la respuesta inflamatoria y la sepsis, siendo demostrado en diferentes modelos animales. (31)


Hígado:

La sepsis ocasiona disfunción del sistema reticuloendotelial hepático el cual sirve como primer línea de defensa contra cualquier bacteria o producto de estas. Al disfuncionar este sistema se permite que el proceso séptico se disemine a otros sitios de la economía con el consecuente síndrome de respuesta inflamatorio sistémico. (30)


Riñones:

La sepsis usualmente se acompaña de lesión renal aguda. Los mecanismos por los cuales sucede estos aun no son totalmente comprendidos (31):

Hipoperfusión e hipoxemia.

Hipotensión sistémica.

Vasoconstricción renal selectiva.

Activación de neutrófilos por endotoxina y/o FMLP


Riñones:

Los paciente con sepsis que desarrollan lesión renal aguda con requerimiento de tratamiento sustitutivo aumenta su mortalidad. Un factor se debe a la liberación de mediadores proinflamatorios por los leucocitos al interactuar con las membranas dialíticas. El uso de membranas biocompatibles puede mejorar este pronostico. (32)

Los pacientes que requieren tratamiento sustitutivo se han visto beneficiados por el uso de hemofiltracion de alto volumen (HVHF) sobre cualquier otro tipo de terapia sustitutiva (hemodiálisis, diálisis peritoneal y hemodiafiltracion venovenosa continua). (33)


Sistema nervioso central:

La complicación mas común de la sepsis a nivel del sistema nervioso central es la encefalopatía. La patogénesis de esto es pobremente entendida y se a atribuido a las citoquinas proinflamatorias, cambios en el metabolismo celular y cambios en la conexiones interneuronales. Se ha visto disrupción de la barrera hematoencefalica lo que permite la infiltración de células inflamatorias al encéfalo. (34)


Sistema nervioso central:

Existe cada vez mas evidencia que sustenta al sistema nervioso parasimpático como un mediador de la inflamación durante la sepsis. En modelos animales se ha podido demostrar:

Estimulación del nervio vago durante la sepsis incrementa la secreción de CRH (35)

La vagotomia experimental atenúa los efectos termogenicos de IL-1 (36)

La actividad eferente parasimpática mediada por acetilcolina tiene un efecto antinflamatorio (37)

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