Janice L. Zimmerman, M.D.

Baylor College of Medicine

Houston, Texas

Factores que Afectan la

Fisiopatología de la Sepsis

Estímulo

microbiano

Fisiopatología de la Sepsis

Defensa

humoral

Defensa

celular

Macrófago

Mediadores

Neutrófilo

Endotelio

Músculo liso

ON

Modulación de

la Fisiopatología

• Factores del huésped

– Perfil genético

– Género

– Edad

– Condiciones de comorbilidad

• Intervenciones del tratamiento

Genética y Sepsis

• Polimorfismos

–Variantes de solo un nucleótide

–Duplicación de corridas cortas de DNA

• Asociación potencial con sepsis

–TNF y

–IL-1ra

–IL-1

–PAI-1

–LBP

Genetic markers in sepsis.

Tabrizi et al. J Am Coll Surg

2001;192:106

Sepsis: Mortalidad y

Genotipo TNF

0

20

40

60

80

100

B1/B1 B1/B2 B2/B2

Genotipo TNF

-Stuber et al. Crit Care Med 1996;24:381

**p=.002 comparado con

heterocigoto

Polimorfismo Promovido

por PAI-1

4G/4G 4G/5G 5G/5G

n 19 29 13

% de todos 31% 48% 21%pacientes

Mortalidad 58% 28% 15%

Sepsis 84% 38% 15%

--Menges, et al. Lancet 2001;357:1096

Polimorfismo Promovido

por PAI-1

--Menges, et al. Lancet 2001;357:1096

Diferencias de Sexo en Sepsis

--Schroder et al. Arch Surg 1998;133:1200

Mujeres

Mujeres

Hombres

Hombres

El Futuro de Genéticas

en Sepsis

• Uso de tecnología de gene microarray

• Evaluación de todos genes

expresados en sepsis

• Se establecen patrones que

predisponen a sepsis severa o

mortalidad

Patrones de Expresión

Genética

• Modelo con ratas con ligadura y punción

de ciego

• Activación y represión masiva de genes

• Distintivas respuestas órgano-

específicas

• Expresión muy marcada en hígado

• Cambios limitados en cerebro

--Chinnaiyan, et al. Am J Pathol 2001;159:1199

Efectos de la Edad en los

Enfermos Críticos

0

50

100

150

200

BL Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

<50 años >70 años

--Boldt et al. Crit Care Med 1997;25:95

** * *p<.05

Efectos del Alcoholismo

Crónico

• Pacientes con cirugía electiva de tubo

digestivo altoAlcohólicos Crónicos No-alcohólicos p

n 25 20

Retiro 32% 0% 0.01

Ventilación (hrs) 20 5 0.04

UCI días 9 3 <0.01

Infección 68% 30% 0.02

--Sander et al. Inten Care Med 2002;28:285

Citoquinas

Postoperatorias

--Sander et al. Inten Care Med 2002;28:285

No-alcohólicos

Alcohólicos crónicos

Modulación Debido a

Intervenciones

• Fluídos

• Agentes vasoactivos

• Ventilación mecánica

• Técnicas de reemplazo renal

• Nutrición

• Derivados de la sangre

• Otros agentes

Efecto de Fluídos en la

Activación Neutrófila

0 100 200 300 400 500 600

7.5% Saline

25% albumina

5% albumina

Hespan 6%

Ringers

Saline

Neutrophil fluorescence

--Rhee et al. Crit Care Med 2000;28:74

Efecto de Fluídos en la

Adhesión de Moléculas

Hetastarch

Albumina

Hetastarch

Albumina

--Boldt et al. Crit Care Med 1996;24:385

Drogas Vasoactivas

• Hay efectos independientes de la

presión o perfusión

• Efectos potenciales

–Inflamatorios o anti-inflamatorios

–Endocrinos

• Mecanismo potencial

–Receptores adrenérgicos

–Eventos intracelulares

Drogas Vasoactivas

• Dopamina

–Inhibición de

prolactina, TSH

• Vasopresina

– agregación de

plaquetas

--Fortenberry et al, Crit Care Med 1997;25:303

AmrinoneDopamina

% E

-Sele

cti

n E

sti

mu

lad

o

Concentración Inotrópica

Efectos de Antibióticos

• Efectos potenciales

–Inducción de otras formas bacterianas

–Aumenta liberación de endotoxina

–Aumenta la respuesta inflamatoria

-Lepper et al, Inten

Care Med 2002;

28:824

Control

Ceftazidime

Moxifloxacin, Imipenem

Efectos de Antibióticos

Liberación de endotoxina

Alto Intermedio Bajo

Mezlocillin

Aztreonam

Cefotaxime

Ceftazidime

Piperacillin

Cefipime

Meropenem

Imipenem

Tobramycin

Amikacin

Gentamicin

Teicoplanin

Vancomycin

Moxifloxacin

-Lepper et al, Inten Care Med 2002; 28:824

Efectos de Antibióticos

• La mayoría de los ensayos están in

vitro

• Ensayos clínicos

–No reducción en la mortalidad con

antibióticos específicos

–No diferencia en concentraciones

de mediadores (Crit Care Med 2002;30:349)

Efectos de Sangre

Almacenada

--Zallen et al, Shock 2000;13:29

Plasma incubado con

neutrófilos

Plasma de unidad de sangre

Efectos de Propofol

• Administración de propofol en ratas

después de endotoxina

--Taniguchi T et al. Crit Care Med 2002;30:904

Efectos de Propofol

--Taniguchi T et al. Crit Care Med 2002;30:904

Endotoxina

Tratamiento tardío

Tratamiento temprano

Efecto de Enalaprilatos en

Pacientes Sépticos

Boldt et al. Crit Care Med 1998;26:1663

Enalaprilatos

Control

Ventilación Mecánica y

Mediadores

-3

-2

-1

0

1

2

3

Control Protectiva

PMNs IL-1 TNF IL-6 IL-8

--Ranieri et al, JAMA 1999;282:54

BAL fluídoCambios plasmaticos

Modulación de

la Fisiopatología

• Factores del huésped

– Perfil genético

– Género

– Edad

– Condiciones de comorbilidad

• Intervenciones del tratamiento