ESTEROIDES

ESTEROIDESDR. MARCO ROMERO PAREDES

USMP 2014

CORTICOSTEROIDESComprender el Mecanismo de Accin de los corticosteroides.Conocer la Farmacocintica de los corticosteroides.Conocer las Acc. Farmacolgicas de los corticosteroides. OBJETIVOS: Las circunstancias de estrs vencen la regulacin por retroaccin - del eje HHS, lo cul de manera notorio la produccin de corticosteroides. Entre los ejemplos de aparicin de estrs se encuentran:REACCION AL ESTRESLesiones Hemorragia Infeccin grave Intervencin quirrgica mayor Hipoglucemia FroDolorTemor.

REACCION AL ESTRESEst claro que la secrecin de los corticoides es vital para conservar la hemostasia en esas situaciones que generan estrs. Las interacciones complejas entre el eje HHS y el sistema inmunitario, pueden ser un componente fisiolgico fundamental de esta reaccin de estrs. Divisin Inicial de CorticoidesI.- Glucocorticoides : afectan el metabolismo de los hidratos de carbono.II.- Mineralocorticoides: afecan el metabolismo de agua y electrolitos.

ANATOMIA

FISIOLOGAFACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINACaractersticas FarmacolgicasESTRUCTURA QUIMICAPptido de 41 Aminocidos.Presente en cc. En cl. Neurosecretoras de los ncleos para y periventricular del hipotlamo.Su liberacin es estimulada por vas colinrgicas y serotonrgicas.Es inhibida su liberacin por las vas noradrenrgicas especficas.

LIBERACION DE CRHCondicin Basal: Liberacin de CRH vara segn el ritmo circadiano.Los estmulos nerviosos causados por estrs, traumatismo, infeccin, hipoglicemia y ansiedad superan el control basal e incrementan su liberacin.Feedback negativo con el cortisol.

ACTH (Adrenocorticotropina)Caractersticas FarmacolgicasESTRUCTURA Y SINTESISPptido de 39 aminocidos, variables en su posicin y selectividad.Precursor es Pro- Opiomelanocortina a travs de procesos proteolticos.Sintetizada en las clulas corticotrofas de la Hipfisis anterior, que reciben el estimulo de Factor Liberador de Corticotropina (CRH).

ACCION FARMACOLOGICAEfecto Fisiolgico ms importante: Estimular la biosntesis y Secrecin de las hormonas corticosteroideas

Su accin bsica es estimular el primer paso en la biosntesis de la hormona corticosteroidea: Desdoblamiento oxidativo del Colesterol para convertirse en PREGNENOLONA.

BIOSINTESIS DE CORTICOESTEROIDESCorticosteroides: Hormonas esteroideas sintetizadas en las 3 zonas de la Corteza Suprarrenal.

a)Mineralocorticoides:en zona Glomerulosab)Glucocorticoides:en zona Fascicularc)Esteroides Sexuales:en zona Reticular.

BIOSINTESIS:

PROCESOS EN LA BIOSINTESIS:Captacin del Colesterol plasmtico, no esterificadoTransporte a las MitocondriasRotura de la Cadena Lateral (1 hidroxilasa y 1 liasa asoc. A cit P450)Biosntesis de los diferentes tipos de EsteroidesEstructura Qumica

EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS SUPRARRENALREGULACION DEL EJESistema funcional estrictamente integrado, que tiene interdependencia con otros sistemas.

Mecanismo regulador para mantener niveles normales de actividad de las hormonas corticosuprarrenales por retroalimentacin.

Permite incrementos sbitos de la secrecin de stas hormonas en respuesta a estrs fisiolgico de diferentes tipos.

Hipotlamo neuronas que contienen CRHParte anterior de la hipfisis CorticotroposCorteza suprarrenal Clulas fasciculadas___CortisolSistema InmunitarioLinfocitos Macrfagos/monocitos Neutrfilos___+IL1, IL2IL6, TNF++EJE HHA Y SU COMUNICACIN BIDIRECCIONALCON EL SISTEMA INMUNITARIOEL RITMO DIURNODepende CNS, reaccionan sueo-vigilia. Cifras de corticotropina mximas, (8 a.m). Principal mecanismo para conservar las circulantes de glucocorticoides en lmites apropiados. Pueden anular estos mecanismos normales de control por retroaccin - , lo cual da pie a notorios de las plasmticas de esteroides corticosuprarrenales.LA REGULACIN POR RETROACCIN NEGATIVALOS ESTMULOS QUE GENERAN ESTRS Estos son 3:NIVELES DE REGULACIN Esas seales convergen en las neuronas con CRH, agrupadas en gran parte en la Reg. Parvocelular del NHPV, y hacen conexiones axnicas con la EMH.

Despus de la liberacin hacia el plexo hipofisiario, la CRH se transporta por del sistema porta hacia la hipfisis, donde se une a receptores de membrana especficos sobre corticotropos. En el momento de la unin a CRH, este activa a la adenilciclasa e las de cAMP dentro de corticotropos, lo que en tanto la biosntesis de corticotropina como la secrecin.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL25 La ACTH es producida por las clulas basfilas corticotropas de la HA (porcin central). La secrecin hipofisiaria de ACTH est gobernada por CRH (principal) y AVP (potencia). La ACTH estimula la sntesis de cortisol, y ste inhibe la liberacin de ACTH (directa), como la de CRH y AVP (indirecta). RETROACCIN NEGATIVA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

La accin sobre la liberina puede estar mediada por receptores de corticosteroides especficos en el hipocampo, que tiene importancia en la inhibicin por retroaccin - ejercida por glucocorticoides.

A cifras + bajas de cortisol el receptor de mineralocorticoide (tipo I), que posee + afinidad por los glucocorticoides, q es la forma predominante descubierta en el hipocampo.

GRUPOS DE CORTICOSTEROIDESGlucocorticoidesMineralcorticoidesMECANISMO DE ACCINLos GCC ingresan por difusin pasiva, enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroide-receptor.

Se origina un cambio conformacional en la protena receptora que permite que el complejo ingrese al ncleo donde se une a la cromatina nuclear.

FARMACODINAMIAHormona libre del plasma ingresa a la clula y se une al Receptor de glucocorticoide.

Los receptores son protenas que regulan la transcripcin de genes blanco

Los receptores se unen a las Protenas de Choque Calrico (HSp) estabilizndola e impidiendo su unin a DNA.Complejo Hormona-Receptor forma Homodmeros y es activamente transportado al Ncleo, donde se une a los Elementos del Receptor de Glucocorticoide (GRE) del gen.

Los GRE se componen de 2 partes unidas al dmero del Receptor de la Hormona formando complejos con protenas Nucleares (FACTORES DE TRANSCRIPCIN)

Finalmente el RNAm es EDITADO y EXPORTADO al Citoplasma para la produccin de Protenas que vendr a ser la Respuesta final de la Hormona

CORTICOIDES NATURALESCortisolFARMACOCINETICA:Secrecin/da: 10 20 mg Cambia segn el ritmo circadianoFijacin a Protenas Plasmticas A la GBC en 75%; el resto queda libre 5 % se fija a AlbminaT1/2: 60 a 90 minutos y puede INCREMENTARSE: Al administrar cc de Hidrocortisona, stress, hipotiroidismo, enfermedad hepticaMetabolismo: a Cortisona en 20% y otros metab. Inactivos

Excrecin: Orina: 1% intacto. Resto como metabolitos

ACCIONES FARMACOLOGICAS DEL CORTISOLAlteraciones del metabolismo de CHO, Lpidos, Protenas

Conservacin del equilibrio de Electrolitos y lquidos

Preservacin de la funcin normal de los sistemas CV, e inmunitario, Riones, msc. Estriado y los sistemas endocrino y Nervioso.

Permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrs, como estmulos nocivos y cambios ambientales.:1.EFECTOS METABLICOS

Estimulan la Gluconeognesis Captacin de AAs por el hgado y riones depsito de Glucgeno al estimular la actividad de la Glucgeno sintasaInhiben la captacin de Glucosa por los lipocitos => > LiplisisEstimula Lipognesis debido a > secrecin de Insulina** Todos estos efectos son ms evidentes en estado de ayuno

2.EFECTOS CATABOLICOS:

En tejido linfoide y conjuntivo, muscular, lpidos y piel.Cc. de GC originan en masa muscular y Debilidad.Son la causa de Osteoporosis en el S. de Cushing (limitacin de su uso teraputico a largo plazo)En nios ------- Crecimiento y la H. de Crecimiento no lo puede evitar.

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES

Reducen notablemente las manifestaciones de la inflamacinDosis de GC de accin CORTA: CC. de Neutrfilosde Linfocitos, Monocitos, Eosinfilos y Basfilos.Estos cambios son mximos a las 6 H y terminan a las 24 H.Inhiben las funciones de Leucocitos y Macrfagos tisularesPueden reducir la sntesis de PG y LT originados de la activacin de la Fosfolipasa A2 Pueden disminuir la expresin de COX (sobretodo la II) en las clulas inflamadas

Dosis de GC ---- Produccin de anticuerpos

SNC:

* Cifras --- umbral de convulsiones inducidas elctricamente en ratas.* Trastornos de conducta en humanos* Dosis Altas pueden Incrementar la P Intraocular.* Pueden disminuir la secrecin de TSH y FSH.* Pueden suprimir la liberacin hipofisiaria de ACTH.

5.GI:* Dosis Altas pueden ocasionar ULCERA PEPTICA.* Facilitan la Absorcin de Grasas* Antagonizan efecto de vit. D sobre absorcin de Ca2+6.SISTEMA HEMATOPOYETICO:* Incrementa la cantidad de plaquetas y Eritrocitos.7.FETO:* Maduracin pulmonar.* Dosis altas reducen la incidencia de patologia broncopulmonarGLUCOCORTICOIDES SINTETICOSPotencia RelativaDuracin Actividad AntiinflamatoriaGLUCOCORTICOIDES SINTETICOSFARMACOCINETICA:

FUENTE:A partir del A. Clico (del ganado)De sapogeninas esteroideas de Liliceas y Dioscoraceaes

ABSORCIN:VO, es rpida y completa.

Potencial y Equivalencia

Efecto Antiinflamatoria

Dosis Comparativas Equipotentes

CLASIFICACION DE GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES DE ACCION BREVE A MEDIAHidrocortisona CortisonaPrednisona PrednisolonaMetilprednisolona Meprednisona

GLUCOCORTICOIDES DE ACCION INTERMEDIATriamcinolonaParametasonaFluprednisolonaGLUCOCORTICOIDES DE ACCIN PROLONGADABetametasonaDexametasonaINDICACIONES Salvo en la Insuficiencia Suprarrenal, la indicacin es empricaGeneralidadesUna dosis nica (pulso), virtualmente carece de efectos nocivos a largo plazo.Tratamiento breve (1 semana), de acuerdo al frmaco y la dosis y en ausencia de contraindicaciones especficas, es poco probable que resulte peligroso.A tiempos ms prolongados ------- incidencia de efectos minusvalidantes y letales.

Cese repentino del tto. prolongado con GC, se relaciona con Riesgo importante de Insuficiencia Suprarrenal (letal).Cuidado con el uso de Corticoides drmicos en indicaciones no precisas, pueden originar atrofia drmica irreversible.No usar grandes dosis de corticoides en nios, o aquellos que depriman menos el eje.

A. DIAGNOSTICO Y TTO. DE LA FUNCIN SUPRARRENAL ALTERADAA.1.INSUFICIENCIA SUPRARRENALCRONICA:ENFERMEDAD DE ADDISON:

CARACTERISTICASHiperpigmentacin, Debilidad, Fatiga, Peso Hipotensin e incapacidad de mantener la Glicemia en ayunas.* Pacientes con ste trastorno pueden sufrir I. Suprarrenal Aguda, con shock y muerte debido a estmulos nocivos, traumticos o infecciosos menores.

Tratamiento:20 30 mg/da de CortisolDosis mayores en perodos de estrs.Complementar con un mineralocorticoide (Fludrocortisona) para retencin de sal.

Aqu el tto. debe instituirse inmediatamente con administracin de CORTISOL parenteral en grandes cantidades Adems, Terapia para restituir las anormalidades hdricas y Electrolticas y tto. de factores precipitantes.

TRATAMIENTO:Hemisuccinato o fosfato de Cortisol: 100 mg IV C/6-8 H hasta estabilizar al paciente.Luego: Disminuir dosis gradualmente, manteniendo la dosificacin por 5 das.Reanudar la administracin de un mineralocorticoide cuando se ha reducido la dosis total de Cortisol a 50 mg/da.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDAResultado de Hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria a un Adenoma Hipofisiario.Tambin puede deberse a ; Tumores o hiperplasia nodular de las suprarrenalesTambin por produccin Ectpica de ACTH por otros tumores.

MANIFESTACIONES: Relacionadas con la presencia de cantidades excesivas de GC:. Cara pletrica y redonda cara de luna llena . Tronco obeso. Estras abdominales. Piel delgada. Estras. Equimosis. Cicatrizacin deficiente. Osteoporosis. Prdida de Protenas, etc.

OTROS PADECIMIENTOS GAVES: Trastornos mentales Hipertensin Diabetes.

SINDROME DE CUSHING:

TOXICIDAD DE LOS GLUCOCORTICOIDES:Los efectos adversos se pueden diferenciar en:LOS QUE SOBREVIENEN POR SUPRESIN DEL TTO. ESTEROIDE:La complicacin ms graves es: Insuf. Suprarrenal Aguda2.LOS QUE APARECEN POR USO CONTINUO DE DOSIS SUPRAFISIOLOGICAS:* Anormalidades de lquidos y electrolitos* Hipertensin* Hiperglicemia* sensibilidad a infeccin* Osteoporosis* Miopata* Alteraciones conductales* Cataratas* Interrupcin del crecimiento.OTROS: Hirsutismo, acn, estras, equimosis, lcera pptica etc.CONTRAINDICACIONES:Individuos con lcera ppticaCardiopataHipertensin con ICCEn infeccionesPsicosisDiabetesOsteoporosisGlaucomaInfeccin por Herpes simple, etc.

GRACIAS..