apo 10. patogénesis viral

2009Virología General

Microbiología I

Patogénesis de las enfermedades virales

La base de la patogénesis es un conflicto evolucionario

Tanto el virus como el huésped buscan una ventaja reproductiva

• nuevos virus están evolucionando continuamente

• la selección natural favorece a virus con baja patogenicidad/virulencia (así no erradican al huésped)

- la mayoría de las infecciones virales son asintomáticas

- la enfermedad es una consecuencia “inusual” de la infección viral.

Patogénesis viral

DEFINICIONES

Patogenicidad [Gr. "pathos", dolor]: habilidad para causar enfermedad

Patógeno: organismo capaz de causar enfermedad

Patogénesis: medio por el cual un organismo produce enfermedad en el huésped a consecuencia de:

• daño a pequeñas poblaciones celulares

• en particular a órganos

• produciendo signos & síntomas de enfermedad en un hospedador

Virulencia: “capacidad” de causar enfermedad

El grado de enfermedad depende de:

Dosis viral

Puerta de entrada

Eficiencia de replicación

Factores del Huésped que modifican la patogénesis

• Receptores Virales - genéticamente determinados

1. HIV-1. El receptor celular primario para HIV-1 (CD4) se halla solo en cells T

helper y monocitos, y los cofactores de entrada (CCR5,CXCR4) de la misma

manera expresados en ese tipo de cells .

-Gente con dos copias de un alelo mutante de CCR5 tienen susceptibilidad

reducida a la infección por HIV-1.

2. Rinovirus. El receptor ICAM-1 de rinovirus se halla en el epitelio del tracto respiratorio superior y no en otro lado

• Edad

Ciertas infecciones son mas severas en personas adultas o mayores.

Menos severas antes de la pubertad, ej. infecciones x EBV y mononucleosis, sarampión, VZV (varicela) y polio

- madurez del sistema inmune

- influencias hormonales

ADHESION DEL VIRION HIV-1

Receptor primario es el CD4

CoReceptor es Receptor de Chemokina

•Estado metabólico.

Malnutrición generalizada o deficiencia de Vitaminas A incrementan la susceptibilidad y severidad de ciertas infecciones (ej, sarampión)

Embarazo (con sus cambios asociados en el balance hormonal) puede llevar a susceptibilidad alterada a ciertos virus.

• Respuesta inmune “Alterada”

Disminuida

1. Determinada genéticamente, ej. agammaglobulinemia

2. Adquirida como consecuencia de la infección, ej. HIV

3. Iatrogénicamente (terapéuticamente) adquirida, ej. Pos transplante

Aumentada

1. Auto-inmunidad

2. Mayor incidencia de DHF en mujeres

PATOGENIA A NIVEL CELULAR

Los virus producen diversas alteraciones al infectar las células. Estas alteraciones se conocen con el nombre de efecto citopático(ECP) y ocurren tanto en las células de los organismos vivoscomo en las células de cultivos in vitro. Los principales efectos son:

1.- Lisis celular. Destrucción celular debido a la detención de la síntesis de macromoléculas de la célula por algunas proteínas virales o el acumulo de productos virales.Ej: Adeno y Poliovirus2.- Fusión celular. Ciertos virus codifican y poseen en su estructura proteínas que tienen la propiedad de fusionar membranas celulares, permitiendo la fusión celular, dando origen a células multinucleadasque reciben el nombre de sincicios.


Formación de Sincicios

Formación de sincitios


3.- Expresión de proteínas y antígenos. Durante la infección viral, en la célula aparecen y desaparecen proteínas, tanto celulares como virales. En la infección por virus envueltos, aparecen en lasuperficie de la célula infectada las proteínas de envoltura . Por ejemplo, en la infección por virus influenza aparecen hemaglutininas que puede unir glóbulos rojos, produciendo un fenómeno de hemadsorción.


4.- Cambios morfológicos. Algunas proteínas virales y otras celulares, inducidas durante la infección, pueden actuar sobre el sistema del citoesqueleto celular. Su alteración origina que la célula se torne redonda, como ocurre con aquéllas infectadas por los virus herpes simplex y adenovirus.

L929 normal L929 ECP parvovirus


5.- Cuerpos de inclusión. Corresponden a estructuras que aparecen durante la infección por determinados virus. En algunos casos podrían corresponder a acúmulos de proteína viral o sitios de agregación de viriones. También poseen la propiedad de teñirse con colorantes ácidos o básicos, presentan una localización intracitoplasmática y/o nuclear y su forma de organización guarda relación con el tipo de virus que la produce, siendo por lo tanto de utilidad en el diagnóstico histopatológico, en células exfoliadas y cortes de tejido.


6.- Proliferación celular y oncogénesis. Ciertos virus inducen la síntesis de DNA celular y determinan que las células infectadas proliferen antes de provocar su destrucción. Esto es fácilmente observable en infecciones por virus papiloma, responsables de las verrugas donde ciertas proteínas virales inactivan a las proteínas de control de proliferación celular, como la proteína p53. Otros ejemplos: Adenovirus, Herpesvirus (Enf. de Marek), Ejemplos de virus RNA, con un mecanismo diferente de transformaciónRetrovirus (Leucosis aviar, Leucemia felina)


7.- Alteraciones cromosómicas. Cambios a nivel nuclear que conducen a la desintegración de la cromatina de las células infectadas, como ocurre en las infecciones por virus herpes simplex. En otros casos las alteraciones cromosómicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por metodologías moleculares, como ocurre en la integración de los genomas virales al genoma celular durante la transformación por ciertos virus, en que la célula permanece viva, pero con algunas de sus propiedades alteradas.8.- Sin cambios morfológicos o funcionales:En algunos casos la infección se produce sin que puedan detectarse cambios en la célula hospedera > infección endosimbiótica


Mecanismos de lesión.El daño en las células infectadas afecta a los tejidos y órganos y constituye uno de los elementos esenciales y determinantes en lapatogenia. Este daño puede ser directo, por la acción de los virus, los que al generar ECP la destruyen, o bien indirecto , por acción de otros mecanismos, en especial los del sistema inmune. Las alteraciones celulares, permite a las células del sistema inmune (linfocitos T citotóxicos) y a los anticuerpos específicos, destruir a las células infectadas por virus. Este mecanismo es denominado de tipo inmunoalérgico. Otro mecanismo indirecto guarda relación con la activación de genes que controlan la llamada muerte celular programada o apoptosis.

Puerta de Entrada•Piel•Tracto respiratorio•Tracto gastrointestinal•Tracto genito-urinario•Conjuntiva

Estrategias de interacción: puerta de entrada, localización, diseminación y eliminación

La exposición pude ocurrir por contacto directo con un animal infectado, por contacto indirecto con secreciones /excreciones de un animal infectado, por vectores mecánicos o biológicos.

La transmisión del virus desde la madre a la descendencia (transplacentaria, perinatal o por el calostro) se conoce como transmisión vertical. La transmisión vía cualquier otro mecanismo que no sea de la madre a la descendencia es denominada transmisión horizontal. Puede ocurrir activación de un virus latente no replicante dentro de un individuo, sin que el agente infeccioso se adquiera de unafuente externa.

Exposición y transmisión

PielPuede ser penetrada por virus como resultado de:Trauma mecánico: Papiloma, AIE, Poxvirus HIV, HBVPor inyección: AIE, HBV, HIVPor picadura de mosquito o tabano: Arbovirus, RetrovirusPor mordedura de un animal infectado: rabiaGeneralmente los virus no multiplican localmente pero son arrastrados al interior •por el torrente circulatorio: AIE, HBV Arbovirus •a través de los nervios: Rabia

Principal puerta de entradapara virus que causan infecciones respiratorias locales:Influenza, Rinovirus, Moquillo Canino, Respiratorio Sincicial

Otros virus causan infecciones asintomáticas inicialmente y luego se generalizan: sarampión, paperas, varicela, entero

La transmisión es usualmente por pequeñas gotas infectadas (aerosol)

Tracto respiratorio Tracto respiratorioEntrada de virus al SNC por la vEntrada de virus al SNC por la víía olfativa. a olfativa.

Tracto Gastrointestinal

La entrada al tracto GI involucraInfección local (rota, corona, adeno)Invasión del huésped para producir diseminación sistémica (entero, Hepatitis)

La sobrevida viral depende de:Estabilidad frente a los ácidos,Resistencia a las sales biliaresInactivación x enzimas proteoliticas,Para la mayoría de los no envueltosEl mecanismo de resistencia de los coronaa las sales biliares es desconocido

Tracto génito-urinarioLaceraciones o abrasiones permiten la entrada viralVirus transmitidos por via sexual•Herpes •HIV•Arteritis Viral•Papilloma•Hepatitis B

La naturaleza del mucus cervical, el pH de las secreciones vaginales y la composición química de la orina juegan un rol importante en el mecanismo de defensa del huésped

AireSiguiendo la infección, el virus se replica en el sitio o cerca del sitio de entrada (replicación primaria). Algunos virus permanecen confinados a este sitio inicial de replicación, produciendo infecciones localizadas. Un ejemplo de esto es el resfriado común y las infecciones similares de animales domésticos causadas por rinovirus.

Localización y diseminación

Otros virus causan infecciones diseminadas (sistémicas) por su difusión a órganos adicionales vía torrente sanguíneo, linfático o quiescente a través de los nervios. La propagación inicial del virus a otros órganos por el torrentesanguíneo se conoce como viremia primaria. La viremia puede darse ya sea por presencia de virus libres en el plasma o por virus asociados con células sanguíneas.

Tejidosprofundos

Localización vs diseminación sistémica

Infección polarizada de las células epiteliales y diseminación

Localización de la brotación viral en las superficies apicales o basales de

la célula define la subsecuente diseminación

Por glicoproteinas virales? Las proteínas secretadas llevan signos de

localizaciónInvasión de tejidosprofundosEj: Herpes

Localización y diseminación

Influenza

Sarampión

VSV

Brotación Baso-Lateral

Brotación Apical

Los virus emplean mecanismos similares para la localización viral

Diseminación HematógenaLuego de atravesar el epitelio y su membrana basalen la superficie corporal, el virus enfrenta múltiples tejidos y defensas celulares

Entra directamente en el torrente circulatorio (arbovirus)Es capturado por el sistema linfático

Superficie corporal

Capilar sanguíneoHistiocito

Matriz de tej ConectivoLinfático eferente

Capilar linfático

Linfático aferente

Tej linfoideo Ducto toráxico

Gran vena

Seno linfático Tapizado de macrófagos

Los virus pueden también entrar directamente a los nervio periféricos (rabia)

DISEMINACIDISEMINACIÓÓN DE VIRUS POR LAS CN DE VIRUS POR LAS CÉÉLULAS NERVIOSAS: LULAS NERVIOSAS: RETRRETRÓÓGRADA Y ANTERGRADA Y ANTERÓÓGRADA GRADA

La invasión de los tejidos basales de la mucosa y la subsecuentediseminación a través del torrente circulatorio resulta en la infección

de órganos blanco

El período de incubación termina con el comienzo de los síntomas:de unos días ( infecciones localizadas- paramixo)a pocas semanas (infecciones sistémicas-Hepatitis Ao años (infecciones crónicas-virus persistentes)

Horizontal: de huésped a huésped de la misma generación

1. Directa Huésped a huésped por contacto•Lesiones del piel: papiloma•Saliva: rabia, CMV, HIV•Trauma mecánico: HIV, HSV

2. Indirecta: huésped a fomites (alimento, agua, agujas, vectores) a huéspedEj: Hepatitis A, polio, Hepatitis B y Fiebre amarilla

Eliminación viral y transmisión

Eliminación viral y transmisión

Vertical: del huésped a su progenieTransmisión congénita (ej: rubéola, Citomegalo, HIV)

•Transplacentaria: CMV, parvo B19, pueden cruzar la placentay causar infección fetal.

•Perinatal: infección con HIV o HSV puede ocurrir durante el nacimiento (pasaje del infante a través del canal de parto)

•Lactancia: la leche materna puede servir como transmisor de ciertos virus como HIV y HTLV

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