Actualització en dislipèmies

Clotilde Morales

Metge Internista

Unitat de Lípids i Risc Vascular Althaia

26 de maig 2016

De què es parla actualment de la dislipèmia ?

Què sabem del dejuni i l’analítica ?

No cal dejuni per a determinar els lípids a sang

• No es necessita el dejuni de forma

rutinària per a determinar els lípids

plasmàtics

• En el cas en que els TG sense

dejuni siguin > 440 mg/dl, es

considerarà repetir analítica en dejú

Recomanacions clau

Indicacions

Es proposa canviar valors de referència

referència

Sense dejuni Dejuni

Què hi ha sobre el col No HDL ?

Com es transporten els lípids en el

plasma: el colesterol i els TG ?

Col No HDL

Estructura Lipoproteïna

Colesterol lliure no esterificat

Fosfolípid

Triglicèrid

Èster del colesterol Apolipoproteïna

Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques

Lp(a)

Partícules

Apo A

Partícules

Apo B Partícules

aterogèniques

Partícules

Apo B

Partícules NO

aterogèniques

Col NO HDL

Classe de lipoproteïnes : aterògeniques / no aterogèniques

Lp(a)

Partícules

Apo A

Partícules

Apo B Partícules

aterogèniques

Partícules

Apo B

Partícules NO

aterogèniques

Col NO HDL

Colesterol Total: Suma de tot el colesterol

de totes les lipoproteïnes

– És el que utilitzem per calcular el risc

cardiovascular- Score-Regicor

Què veiem a l’analítica?

Taules de REGICOR

16

Reproduit amb autoritzaciió de :Marrugat J. et al . Validez relativa de la estimación del riesgo cardiovascular

a 10 años en una cohorte poblacional del estudio REGICOR . Rev Esp Cardiol. 2011 ;64(5):385-394

Homes No diabetis

Taules SCORE

Colesterol Total: Suma de tot el colesterol de totes les lipoproteïnes

– És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular- Score-Regicor

• cLDL : És el principal objectiu terapèutic – Serveix per control del tractament. Mesura indirecta

Què veiem a l’analítica?

Equació de FRIEDEWALD: Càlcul del c-LDL

Colesterol LDL= Colesterol total – (Colesterol HDL + Triglicéridos/5) (mg/dL)

(Triglicéridos/2,21) (mmol/L)

Colesterol Total: Suma de tot el colesterol de totes les lipoproteïnes

– És el que utilitzem per calcular el risc cardiovascular- Score-Regicor

• cLDL : És el principal objectiu terapèutic – Serveix per control del tractament. Mesura indirecta

• Col NO HDL: És l’objectiu secundari – Medeix les lipoproteïnes amb Apo B

– Serveix per control de tractament

– Quan els TG > 200 mg/dl

Què veiem a l’analítica?

Colesterol No HDL= Colesterol total – Colesterol HDL

C-No HDL

Valors de referència = C-LDL + 30 mg/dL (0,9 mmol/L)

Colesterol No HDL

Què podem dir de la dislipèmia aterògenica?

C-HDL

± LDL Petites i denses

TG

Concepte de dislipèmia aterogènica

Home < 40 mg/dl

Dona < 50 mg/dl

> 150 mg/dl

Dislipèmia aterogènica

Què hi ha de nou en objectius terapèutics?

1.8 mmol/l = 70

mg/dl

2.0 mmol/l = 80

mg/dl

2.5 mmol/l = 100

mg/dl

3.0 mmol/l = 120

mg/dl

Guia ICS 2009 ESC 2011/2012

Risc moderat ????????? ???????? LDL<115 mg/dl <145 mg/dl

Risc alt cLDL < 130 mg/dl < 160 mg/dl

LDL<100 mg/dl <130 mg/dl

Malaltia cardiovascular o

molt alt risc vascular

cLDL < 100 mg/dl < 130 mg/dl

cLDL < 70 mg/dl <100 mg/dl

o ↓ >50% del basal

Objectius a assolir

C-LDL C-LDL Col NO HDL Col NO HDL

Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33:1635-701.

Guia ICS de la Hipercolesterolèmia 2009

“ No és blanc o negre “

Consens europeu 2016

Noves Guies Americanes

Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;():. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.519.

Què diem de les estatines?

Les estatines

1mmol/L 38,6 mg/dL

22%

22%

50%

Adaptat de: Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670-81.

Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials

Reduir el c-LDL amb estatines redueix el risc de patir episodis vasculars majors

1 mmol/L=38,66 mg/dl

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration

Estatines

Reduir un 50% el c LDL indueix la regressió

de la placa d'ateroma

Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071-80

Nissen SE. JAMA 2006;295:1556-65. Ballantine C. Circulation 2008;117:2458-66

Les plaques d’ateroma progressen en els pacients que no

responen a la teràpia amb estatines

Yu Kataoka et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:990-995.

•Augment del risc de patir miopatia •Augmenta el risc d’alteracions dels enzims hepàtics •Augmenta el risc de desenvolupar diabetis •Augmenta el risc de patir malaltia renal

Efectes no esperats o no buscats - Beneficiosos - Adversos

METAANÁLISIS 2014

L’excés de risc absolut dels efectes perjudicials no

esperats, es molt petit en comparació amb els efectes

beneficiosos

Intolerància a estatines

• Síndrome clínica caracteritzat per :

1. Incapacitat de tolerar al menys dues estatines diferents:

Una d’elles a la dosi més baixa recomanada d’inici i l’altre a qualsevol dosi

2. Associada a efectes adversos intolerables associats

a la estatina o anormalitats de laboratori significatives

3. Resolució de símptomes o de les anormalitats del laboratori o millora significativa, després de la reducció de dosi o discontinuació de la estatina

3. Símptomes o anormalitats del laboratori no

atribuïble a altres causes, com les interaccions farmacològiques u altres situacions que augmenti el risc d’intolerància a estatines

Banach M, et al. Statin intoerance-an attempt at a unified definition. Posistion paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med

Sci.2015;11(1)-23

David H, et al. Statin intolerance. Circulation.2015;131:e389-e391.Doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013189.

El més nou ?

18,144 pacients

Descens adiccional del 24% en cLDL

Descens adiccional del 24% en cLDL

El descens de cLDL induït per Ezetimibe aporta

la mateixa reducció de risc que l’ induït per

estatines

Tractament combinat amb ezetimibe per a reduïr el cLDL també redueix el risc de patir events cardiovasculars majors

És segur

Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35:139-51. Mukhtar RY, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:239-52.

Equivalència terapèutica de les estatines + Ezetimibe

Una nova diana terapèutica

Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9 : PCSK9

El receptor de LDL

Hepatic LDL-Rs Play a Key Role in Regulating Plasma LDL-C Levels

LDL

1.Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337.

2.Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.

3.Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.

NP-ESP-AMG-361-2011

Receptor hepàtic de cLDL, clau en la regulació del cLDL plasmàtic

Recycling of the LDL-R allows efficient clearance of LDL-C

1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337.

2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.

3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.

Recliclatge del receptor cLDL, clau en l’aclarament del cLDL plasmàtic

1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.

2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177.

3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.

PCSK9 regulates the expression of the LDL-R on the cell surface of hepatocytes by lysosomal degradation

PCSK9 regula l’expressió del rLDL en la superfície dels hepatòcits

per a la degradació lisossomal

*SREBP = Sterol Regulatory Element-Binding Protein

1.Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.

2.Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459.

NP-ESP-AMG-361-2011

L’expressió del rLDL i PCSK9 estan regulats positivament

per la presència de colesterol intracel·lular

Blocking the interaction of PSCKP-LCLR lowers LDL levels

1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.

NP-ESP-AMG-361-2011

Bloquejant la interacció de PCSK9 i rLDL

disminueix els nivells de LDL

Anti-PCSK9 Monoclonal Antibodies (mABs) Block PCSK9/LDL-R Interaction and Lowers LDL-C Levels

1.Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.

NP-ESP-AMG-361-2011

Els anticossos Monoclonals anti PCSK9 bloquejen la unió PSCK9 i rLDL i

així augmenten rLDL i augmenten la captació de cLDL circulant,

disminuint els nivells plasmàtics

Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals

Company

Alirocumab REGN727(SAR236553)

Drug

mAb

Mechanism of Action

Phase of development

III

Amgen Evolocumab AMG 145

mAb III

Bristol-Myers Squibb/Adnexus

BMS-962476 Adnectin I

Alnylam Pharmaceuticals ALN-PCS02 siRNA I

ALN-PCS02sc siRNA

Idera Pharmaceuticals N/A Antisense

oligonucleotide Preclinical

Serometrix SX-PCK9 Small peptide mimetic

Preclinical

Shifa Biomedical Corporation

N/A Small molecule inhibitor

of autocatalytic processing

Preclinical

Pfizer Bococizumab RN316(PF04950615)

mAb

III

mAb=Monoclonal Antibody Adapted from Blom D et al. Clin Lipidol 2013;8(2):243-56

Inhibidors de PCSK9 en desenvolupament

Anticossos antimonoclonals anti PCSK9

4465 pacients

que han

completat les

fases investigació

11,1 mesos

Nivells cLDL,

seguretat

Episodis cv

-61%

Evolocumab

Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Evolocumab

52% in Non-HDL-C 5.9

-46.1-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

47% in ApoB 5.5

-41.7-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

26% in Lp(a)

0.0

-25.5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

13% in Triglycerides

3.5

-9.1

-15

-10

-5

0

5

10

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001

7% in HDL-C 4% in ApoA1

1.7

8.7

0

2

4

6

8

10Ch

ange

fro

m B

asel

ine

(%)

2.6

6.8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Chan

ge fr

om

Bas

elin

e (%

)

P<0.001 P<0.001

Standard of care alone

Evolocumab plus standard of care

Week 12 data; values are means

except for TG and Lp(a) which are medians.

Error bars are 95% CI

Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21

Altres paràmetres lipídics

2.341 pacients d’alt

risc CV

Alirocumab 150 mg/ 15 dies

en front placebo

78 setmanes

Post-hoc

-61% -52,4%

Alirocumab

Alirocumab

Alirocumab vs placebo

Indicacions finançades pel Sistema Nacional de Salut

1. Pacients amb malaltia cardiovascular establerta (cardiopatia isquèmica, malaltia cerebrovascular isquèmica i malaltia arterial perifèrica) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl).

2. Pacients amb hipercolesterolèmia familiar homozigota (HFHo) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl).

3. Pacients amb hipercolesterolèmia familiar heterozigota (HFHe) no controlats amb la dosi màxima tolerada d'estatines (C-LDL superior a 100 mg/dl).

4. Qualsevol dels pacients dels grups anteriors, que siguin intolerants a les estatines o per als quals les estatines estan contraindicades i amb un nivell de LDL que sigui superior a 100 mg/dl.

En investigació

• Oligonucleòtids antisentit

• Inhibeixen la síntesi de proteïnes

- ISIS 304801 Fase I-II– Inhibeix síntesi Apo CIII-

TG

- Mipomersen Fase III : inhibeix la síntesi de Apo

B100 al fetge, en Hipercolesterolèmies

Familiars Homozigotes

Conclusions

1. Detectar persones amb hipercolesterolèmia i risc vascular elevat

2. Individualitzar valorant risc benefici

3. Iniciar estatina més cost-efectiva i buscant la reducció cLDL per aconseguir objectiu terapèutic

4. Utilitzar combinació amb ezetimibe quan amb estatina sola no redueix suficient el cLDL i per reduir els possibles efectes adversos de les estatines a dosis altes

5. Afegir inh de PCSK9 en els casos que estiguin indicats i com única alternativa, a manca d’estudis de morbimortalitat

1. En el cas de la dislipèmia aterogènica fer tractament combinat

estatina+fenofibrat

El colesterol i la malaltia arterial

Sense colesterol no hi ha

arteriosclerosi

El colesterol es un factor de risc

cardiovascular modificable

El greix igual que entra pot sortir de

la paret arterial, havent regressió de

l’arterioesclerosi

Segle XIX R. Virchow

Siglo XX W. Kannel

Siglo XXI V. Fuster

Trombosi coronària

cLDL Monòcits

Molècules d’adhesió

Citoquines

• Macròfag

Cèl·lula espumosa

c-LDL-oxidada Ruptura placa

Teoria lipídica de l’aterosclerosi

El receptor de LDL

En què ens podem basar per a continuar

treballant al dia a dia amb la dislipèmia i el risc

vascular?

Coneixements consolidats:

• Teoria lipídica de l’aterosclerosi

• Sobre estatines

• Objectius lipídics

Aportacions per a consolidar

• Col NO HDL

• Intolerància a estatines

• Teràpia combinada : Ezetimibe- És de confiança?

• Nova diana terapéutica