Download - Apo 10. Patogénesis Viral
2009Virología General
Microbiología I
Patogénesis de las enfermedades virales
La base de la patogénesis es un conflicto evolucionario
Tanto el virus como el huésped buscan una ventaja reproductiva
• nuevos virus están evolucionando continuamente
• la selección natural favorece a virus con baja patogenicidad/virulencia (así no erradican al huésped)
- la mayoría de las infecciones virales son asintomáticas
- la enfermedad es una consecuencia “inusual” de la infección viral.
Patogénesis viral
DEFINICIONES
Patogenicidad [Gr. "pathos", dolor]: habilidad para causar enfermedad
Patógeno: organismo capaz de causar enfermedad
Patogénesis: medio por el cual un organismo produce enfermedad en el huésped a consecuencia de:
• daño a pequeñas poblaciones celulares
• en particular a órganos
• produciendo signos & síntomas de enfermedad en un hospedador
Virulencia: “capacidad” de causar enfermedad
El grado de enfermedad depende de:
Dosis viral
Puerta de entrada
Eficiencia de replicación
Factores del Huésped que modifican la patogénesis
• Receptores Virales - genéticamente determinados
1. HIV-1. El receptor celular primario para HIV-1 (CD4) se halla solo en cells T
helper y monocitos, y los cofactores de entrada (CCR5,CXCR4) de la misma
manera expresados en ese tipo de cells .
-Gente con dos copias de un alelo mutante de CCR5 tienen susceptibilidad
reducida a la infección por HIV-1.
2. Rinovirus. El receptor ICAM-1 de rinovirus se halla en el epitelio del tracto respiratorio superior y no en otro lado
• Edad
Ciertas infecciones son mas severas en personas adultas o mayores.
Menos severas antes de la pubertad, ej. infecciones x EBV y mononucleosis, sarampión, VZV (varicela) y polio
- madurez del sistema inmune
- influencias hormonales
ADHESION DEL VIRION HIV-1
Receptor primario es el CD4
CoReceptor es Receptor de Chemokina
•Estado metabólico.
Malnutrición generalizada o deficiencia de Vitaminas A incrementan la susceptibilidad y severidad de ciertas infecciones (ej, sarampión)
Embarazo (con sus cambios asociados en el balance hormonal) puede llevar a susceptibilidad alterada a ciertos virus.
• Respuesta inmune “Alterada”
Disminuida
1. Determinada genéticamente, ej. agammaglobulinemia
2. Adquirida como consecuencia de la infección, ej. HIV
3. Iatrogénicamente (terapéuticamente) adquirida, ej. Pos transplante
Aumentada
1. Auto-inmunidad
2. Mayor incidencia de DHF en mujeres
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
Los virus producen diversas alteraciones al infectar las células. Estas alteraciones se conocen con el nombre de efecto citopático(ECP) y ocurren tanto en las células de los organismos vivoscomo en las células de cultivos in vitro. Los principales efectos son:
1.- Lisis celular. Destrucción celular debido a la detención de la síntesis de macromoléculas de la célula por algunas proteínas virales o el acumulo de productos virales.Ej: Adeno y Poliovirus2.- Fusión celular. Ciertos virus codifican y poseen en su estructura proteínas que tienen la propiedad de fusionar membranas celulares, permitiendo la fusión celular, dando origen a células multinucleadasque reciben el nombre de sincicios.
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
Formación de Sincicios
Formación de sincitios
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
3.- Expresión de proteínas y antígenos. Durante la infección viral, en la célula aparecen y desaparecen proteínas, tanto celulares como virales. En la infección por virus envueltos, aparecen en lasuperficie de la célula infectada las proteínas de envoltura . Por ejemplo, en la infección por virus influenza aparecen hemaglutininas que puede unir glóbulos rojos, produciendo un fenómeno de hemadsorción.
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
4.- Cambios morfológicos. Algunas proteínas virales y otras celulares, inducidas durante la infección, pueden actuar sobre el sistema del citoesqueleto celular. Su alteración origina que la célula se torne redonda, como ocurre con aquéllas infectadas por los virus herpes simplex y adenovirus.
L929 normal L929 ECP parvovirus
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
5.- Cuerpos de inclusión. Corresponden a estructuras que aparecen durante la infección por determinados virus. En algunos casos podrían corresponder a acúmulos de proteína viral o sitios de agregación de viriones. También poseen la propiedad de teñirse con colorantes ácidos o básicos, presentan una localización intracitoplasmática y/o nuclear y su forma de organización guarda relación con el tipo de virus que la produce, siendo por lo tanto de utilidad en el diagnóstico histopatológico, en células exfoliadas y cortes de tejido.
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
6.- Proliferación celular y oncogénesis. Ciertos virus inducen la síntesis de DNA celular y determinan que las células infectadas proliferen antes de provocar su destrucción. Esto es fácilmente observable en infecciones por virus papiloma, responsables de las verrugas donde ciertas proteínas virales inactivan a las proteínas de control de proliferación celular, como la proteína p53. Otros ejemplos: Adenovirus, Herpesvirus (Enf. de Marek), Ejemplos de virus RNA, con un mecanismo diferente de transformaciónRetrovirus (Leucosis aviar, Leucemia felina)
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
7.- Alteraciones cromosómicas. Cambios a nivel nuclear que conducen a la desintegración de la cromatina de las células infectadas, como ocurre en las infecciones por virus herpes simplex. En otros casos las alteraciones cromosómicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por metodologías moleculares, como ocurre en la integración de los genomas virales al genoma celular durante la transformación por ciertos virus, en que la célula permanece viva, pero con algunas de sus propiedades alteradas.8.- Sin cambios morfológicos o funcionales:En algunos casos la infección se produce sin que puedan detectarse cambios en la célula hospedera > infección endosimbiótica
PATOGENIA A NIVEL CELULAR
Mecanismos de lesión.El daño en las células infectadas afecta a los tejidos y órganos y constituye uno de los elementos esenciales y determinantes en lapatogenia. Este daño puede ser directo, por la acción de los virus, los que al generar ECP la destruyen, o bien indirecto , por acción de otros mecanismos, en especial los del sistema inmune. Las alteraciones celulares, permite a las células del sistema inmune (linfocitos T citotóxicos) y a los anticuerpos específicos, destruir a las células infectadas por virus. Este mecanismo es denominado de tipo inmunoalérgico. Otro mecanismo indirecto guarda relación con la activación de genes que controlan la llamada muerte celular programada o apoptosis.
Puerta de Entrada•Piel•Tracto respiratorio•Tracto gastrointestinal•Tracto genito-urinario•Conjuntiva
Estrategias de interacción: puerta de entrada, localización, diseminación y eliminación
La exposición pude ocurrir por contacto directo con un animal infectado, por contacto indirecto con secreciones /excreciones de un animal infectado, por vectores mecánicos o biológicos.
La transmisión del virus desde la madre a la descendencia (transplacentaria, perinatal o por el calostro) se conoce como transmisión vertical. La transmisión vía cualquier otro mecanismo que no sea de la madre a la descendencia es denominada transmisión horizontal. Puede ocurrir activación de un virus latente no replicante dentro de un individuo, sin que el agente infeccioso se adquiera de unafuente externa.
Exposición y transmisión
PielPuede ser penetrada por virus como resultado de:Trauma mecánico: Papiloma, AIE, Poxvirus HIV, HBVPor inyección: AIE, HBV, HIVPor picadura de mosquito o tabano: Arbovirus, RetrovirusPor mordedura de un animal infectado: rabiaGeneralmente los virus no multiplican localmente pero son arrastrados al interior •por el torrente circulatorio: AIE, HBV Arbovirus •a través de los nervios: Rabia
Principal puerta de entradapara virus que causan infecciones respiratorias locales:Influenza, Rinovirus, Moquillo Canino, Respiratorio Sincicial
Otros virus causan infecciones asintomáticas inicialmente y luego se generalizan: sarampión, paperas, varicela, entero
La transmisión es usualmente por pequeñas gotas infectadas (aerosol)
Tracto respiratorio Tracto respiratorioEntrada de virus al SNC por la vEntrada de virus al SNC por la víía olfativa. a olfativa.
Tracto Gastrointestinal
La entrada al tracto GI involucraInfección local (rota, corona, adeno)Invasión del huésped para producir diseminación sistémica (entero, Hepatitis)
La sobrevida viral depende de:Estabilidad frente a los ácidos,Resistencia a las sales biliaresInactivación x enzimas proteoliticas,Para la mayoría de los no envueltosEl mecanismo de resistencia de los coronaa las sales biliares es desconocido
Tracto génito-urinarioLaceraciones o abrasiones permiten la entrada viralVirus transmitidos por via sexual•Herpes •HIV•Arteritis Viral•Papilloma•Hepatitis B
La naturaleza del mucus cervical, el pH de las secreciones vaginales y la composición química de la orina juegan un rol importante en el mecanismo de defensa del huésped
AireSiguiendo la infección, el virus se replica en el sitio o cerca del sitio de entrada (replicación primaria). Algunos virus permanecen confinados a este sitio inicial de replicación, produciendo infecciones localizadas. Un ejemplo de esto es el resfriado común y las infecciones similares de animales domésticos causadas por rinovirus.
Localización y diseminación
Otros virus causan infecciones diseminadas (sistémicas) por su difusión a órganos adicionales vía torrente sanguíneo, linfático o quiescente a través de los nervios. La propagación inicial del virus a otros órganos por el torrentesanguíneo se conoce como viremia primaria. La viremia puede darse ya sea por presencia de virus libres en el plasma o por virus asociados con células sanguíneas.
Tejidosprofundos
Localización vs diseminación sistémica
Infección polarizada de las células epiteliales y diseminación
Localización de la brotación viral en las superficies apicales o basales de
la célula define la subsecuente diseminación
Por glicoproteinas virales? Las proteínas secretadas llevan signos de
localizaciónInvasión de tejidosprofundosEj: Herpes
Localización y diseminación
Influenza
Sarampión
VSV
Brotación Baso-Lateral
Brotación Apical
Los virus emplean mecanismos similares para la localización viral
Diseminación HematógenaLuego de atravesar el epitelio y su membrana basalen la superficie corporal, el virus enfrenta múltiples tejidos y defensas celulares
Entra directamente en el torrente circulatorio (arbovirus)Es capturado por el sistema linfático
Superficie corporal
Capilar sanguíneoHistiocito
Matriz de tej ConectivoLinfático eferente
Capilar linfático
Linfático aferente
Tej linfoideo Ducto toráxico
Gran vena
Seno linfático Tapizado de macrófagos
Los virus pueden también entrar directamente a los nervio periféricos (rabia)
DISEMINACIDISEMINACIÓÓN DE VIRUS POR LAS CN DE VIRUS POR LAS CÉÉLULAS NERVIOSAS: LULAS NERVIOSAS: RETRRETRÓÓGRADA Y ANTERGRADA Y ANTERÓÓGRADA GRADA
La invasión de los tejidos basales de la mucosa y la subsecuentediseminación a través del torrente circulatorio resulta en la infección
de órganos blanco
El período de incubación termina con el comienzo de los síntomas:de unos días ( infecciones localizadas- paramixo)a pocas semanas (infecciones sistémicas-Hepatitis Ao años (infecciones crónicas-virus persistentes)
Horizontal: de huésped a huésped de la misma generación
1. Directa Huésped a huésped por contacto•Lesiones del piel: papiloma•Saliva: rabia, CMV, HIV•Trauma mecánico: HIV, HSV
2. Indirecta: huésped a fomites (alimento, agua, agujas, vectores) a huéspedEj: Hepatitis A, polio, Hepatitis B y Fiebre amarilla
Eliminación viral y transmisión
Eliminación viral y transmisión
Vertical: del huésped a su progenieTransmisión congénita (ej: rubéola, Citomegalo, HIV)
•Transplacentaria: CMV, parvo B19, pueden cruzar la placentay causar infección fetal.
•Perinatal: infección con HIV o HSV puede ocurrir durante el nacimiento (pasaje del infante a través del canal de parto)
•Lactancia: la leche materna puede servir como transmisor de ciertos virus como HIV y HTLV
Esquema general ilustrando la cinEsquema general ilustrando la cinéética de la replicacitica de la replicacióón viral (rojo) y n viral (rojo) y la respuesta inmune (Verde: mediada por cla respuesta inmune (Verde: mediada por céélulas , azul mediada lulas , azul mediada por anticuerpos). Superior: lenta; media: intermedia; inferior: por anticuerpos). Superior: lenta; media: intermedia; inferior: rráápida)pida)
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