HIPERBILIRRUBINEMIAHIPERBILIRRUBINEMIA

Brenda Rojas S.

Meta

bolis

mo d

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Meta

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bili

rru

bin

ab

ilirr

ub

ina

Producción

Distribución

Transporte y captaciónhepática

conjugación

Transporte intestinal

Metabolismo de la bilirrubinaMetabolismo de la bilirrubina

• Producción• Distribución• Transporte y

captación hepática• Conjugación• Transporte intestinal

Hiperbilirrubinemia indirecta o No conjugadaHiperbilirrubinemia indirecta o No conjugada

Causas de hiperbilirrubinemia indirectaCausas de hiperbilirrubinemia indirecta

Ictericia neonatal fisiológicaIctericia neonatal fisiológicaCerca del 90% de neonatos desarrollan elevación de la BNC en la primera semanade vida , y se resuelve espontáneamente

Cerca del 90% de neonatos desarrollan elevación de la BNC en la primera semanade vida , y se resuelve espontáneamente

Características: Características: oEn neonato a termino se inicia después de las 24 hdel nacimiento por incremento de BNC.

oPico promedio 6 m/dl al 3 día de vida, luego declina.

oA la semana de vida el neonato ya no luce ictérico.

oEn neonato prematuro el pico es más tardío ( 5día)y llega a valores promedio de 10 a 12 mg/dl y Puede persistir ictérico hasta los 15 días de vida.

Características: Características: oEn neonato a termino se inicia después de las 24 hdel nacimiento por incremento de BNC.

oPico promedio 6 m/dl al 3 día de vida, luego declina.

oA la semana de vida el neonato ya no luce ictérico.

oEn neonato prematuro el pico es más tardío ( 5día)y llega a valores promedio de 10 a 12 mg/dl y Puede persistir ictérico hasta los 15 días de vida.

Principales factores que explican la ictericia fisiológica del recién nacido son: · Aumento de la producción de la bilirrubina · Limitaciones en la captación y conjugación de la bilirrubina .. Aumento de la reabsorción intestinal de la BNC

o ausencia de bacterias. o menor movilidad especialmente si hay ayuno. o niveles altos de betaglucuronidasa, enzima que hidroliza la BC en BNC, la cual puede ser reabsorbida.

o ausencia de bacterias. o menor movilidad especialmente si hay ayuno. o niveles altos de betaglucuronidasa, enzima que hidroliza la BC en BNC, la cual puede ser reabsorbida.

Criterios para excluir ictericia fisiológica:Ictericia clínica en las primeras 24 horas de vida.

Aumento en la concentración total de bilirrubina de más de 5 mg/dl en el suero por día.

Concentración total de bilirrubina sérica por encima de 12.9 mg/dl en los neonatos a término Y de 15 mg/dl en neonatos prematuros (*)

Bilirrubina directa mayor de 1.5 – 2 mg/dl en el suero.

Ictericia clínica que persiste después de la primera en el neonato a término y después de la segunda semana en el neonato prematuro.(*)

Incompatibilidad ABO y Rh

Anemia hemolítica isoinmuneAnemia hemolítica isoinmune

La ictericia , suele ser la única manifestaciónfísica de incompatibilidad ABO y el signo másFrecuente de presentación neonatal en la incom-patibilidad Rh , asociada con un grado clínico de hemolisis significativo.

La ictericia , suele ser la única manifestaciónfísica de incompatibilidad ABO y el signo másFrecuente de presentación neonatal en la incom-patibilidad Rh , asociada con un grado clínico de hemolisis significativo.

Por lo general se manifiesta en el curso de lasprimeras 24 horas y evoluciona con mayor rapidez durante el periodo neonatal temprano que la ictericia no hemolítica

Por lo general se manifiesta en el curso de lasprimeras 24 horas y evoluciona con mayor rapidez durante el periodo neonatal temprano que la ictericia no hemolítica

Incompatibilidad ABO

. Es mas frecuente en neonatos con tipos sanguíneos A o B nacidos de madres con grupo O.

.La enfermedad clínica sintomática no suele manifestarse hasta el nacimiento y se trata de una anemia hemolítica leve compensada con reticulocitosis , microesferocitosis e hiperbilirrubinemia ind de instalación temprana.

. En los neonatos con incompatibilidad ABO el pronostico es excelente.

. Es mas frecuente en neonatos con tipos sanguíneos A o B nacidos de madres con grupo O.

.La enfermedad clínica sintomática no suele manifestarse hasta el nacimiento y se trata de una anemia hemolítica leve compensada con reticulocitosis , microesferocitosis e hiperbilirrubinemia ind de instalación temprana.

. En los neonatos con incompatibilidad ABO el pronostico es excelente.

Incompatibilidad RhIncompatibilidad RhLa incompatibilidad Rh entre una madre Rh – sensibilizada con anterioridad al antígeno Rh D y un feto Rh + puede Conducir a una anemia hemolítica Isoinmune de gravedad variable.

. La administración profiláctica de inmunoglobulina Rh ,redujo la incidencia.

.El primer neonato corre un riesgo mínimo menor de 1% ,salvo que haya existido unaSensibilización.

. Sexo masculino , mayo riesgo de enfermedadmas grave.

. El signo mas frecuente de presentación neonatal es la hiperbilirrubinemia indirecta durante las primeras 24 horas de vida.

La incompatibilidad Rh entre una madre Rh – sensibilizada con anterioridad al antígeno Rh D y un feto Rh + puede Conducir a una anemia hemolítica Isoinmune de gravedad variable.

. La administración profiláctica de inmunoglobulina Rh ,redujo la incidencia.

.El primer neonato corre un riesgo mínimo menor de 1% ,salvo que haya existido unaSensibilización.

. Sexo masculino , mayo riesgo de enfermedadmas grave.

. El signo mas frecuente de presentación neonatal es la hiperbilirrubinemia indirecta durante las primeras 24 horas de vida.

Ictericia asociada a lactancia Ictericia asociada a lactancia maternamaterna

• Tiene dos momentos de aparición : • Temprana : en la primera semana de vida• Tardía : luego de 7 a 10 días

Ictericia temprana:Ictericia temprana:

. La bilirrubina plasmática es mas elevada n los niños amamantados en los tres primeros días de vida.

. El valor máximo se pta en 4 o 5 día .

. Según estudios entre el 11 y el 26 % de estos niños Tienen valores entre 12 y 15mg/dl ,del 5 al 10 %Superan los 15 mg/dl ,pero solo el 1% tiene mas de 18 mg/dl.

.La etiología de la hiperbilirrubinemia asociada a la leche materna no es clara y existen varias teorías .

Ictericia tardía

. La bilirrubinemia , luego de la primera semana , en lugar de descender comienza a elevarse enalrededor del 1 al 3% .

. Los valores suelen superar los 10 mg/dl , y seMantienen altos varias semanas.

. Las causas tampoco son muy claras

Ictericias prolongadas Ictericias prolongadas

Cuando los valores de bilirrubinemia indirectaSe mantienenmantienen elevados luego de 7 a 10 días(en neonatos con peso mayor de 2500 gr)

. Las causas mas frecuentes :. nacimiento a las 37 sem o antes. Incompatibilidad del sistema ABO.. Ictericia tardía asociada a leche materna. Hipotiroidismo. Estenosis pilórica . Síndrome de Crigler Najjar.

La aparición de una ictericia después de la primera semana de vida también debe llevar a pensar en una causa distinta a la que produce la ictericia de los primeros días. En este caso y debe siempre tomarse una Bilirrubinemia total y directa y evaluar las condiciones generales del niño, signos de infección, presencia de coluria y acolia.

La aparición de una ictericia después de la primera semana de vida también debe llevar a pensar en una causa distinta a la que produce la ictericia de los primeros días. En este caso y debe siempre tomarse una Bilirrubinemia total y directa y evaluar las condiciones generales del niño, signos de infección, presencia de coluria y acolia.

Los niños con ictericia colestásica no deben recibir fototerapia. En casos en que esto se ha hecho se ha descrito el llamado Síndrome del Niño bronceado, cuya fisiopatología es desconocida. Se presentaba con hemólisis, shock y eventual fallecimiento.

Los niños con ictericia colestásica no deben recibir fototerapia. En casos en que esto se ha hecho se ha descrito el llamado Síndrome del Niño bronceado, cuya fisiopatología es desconocida. Se presentaba con hemólisis, shock y eventual fallecimiento.

Suspensión de la lactancia materna

Es un tema controvertido.

También se ha comprobado que a recién nacido con cifras sobre 17 de bilirrubina, la suspensión del pecho produce un descenso mas rápido de la bilirrubina.

En base a esta evidencia, recomendamos considerar la suspensión transitoria de la lactancia cuando las cifras de bilirrubinemia sobrepasan los 20 mg/dl.

Es un tema controvertido.

También se ha comprobado que a recién nacido con cifras sobre 17 de bilirrubina, la suspensión del pecho produce un descenso mas rápido de la bilirrubina.

En base a esta evidencia, recomendamos considerar la suspensión transitoria de la lactancia cuando las cifras de bilirrubinemia sobrepasan los 20 mg/dl.

Plan de estudio

• Interrogatorio:• Antecedentes familiares de ictericia• Hijos anteriores con ictericia• Caracteristicas raciales.• Ingesta de drogas• Infecciones.

Examen clínico:Examen clínico:

• La ictericia sigue una distribución cefalocaudal.cefalocaudal.

• En la cara se hace evidente cuando llega a los 5 mg/dl , y un neonato completamente ictérico tiene 18 mg/dl.

• para estimar adecuadamente el grado de ictericia , debe estar desnudo y expuesto a la luz blanca.

Zona 1: 4 a 7 mg/dl; Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl; Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl; Zona 4: 9 a 17 mg/dl; Zona 5: > de 15 mg/dl.

Zona 1: 4 a 7 mg/dl; Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl; Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl; Zona 4: 9 a 17 mg/dl; Zona 5: > de 15 mg/dl.

Adaptado de Kramer: AJDC 1069;118:454 y Finn: Acta Obstet Gynecol Scand 1975; 54:329.

Progresión céfalo caudal de la Ictericia correlación con Progresión céfalo caudal de la Ictericia correlación con cifras de laboratorio cifras de laboratorio

Pruebas de laboratorioBilirrubinas totales y

fraccionadas.Grupo Rh de la madre y

del R.N.Hematocrito.ReticulocitosMorfología de los

Glóbulos rojos Coombs directo

OBSERVACION, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL NIÑO ICTERICO

La gran mayoría de las veces la ictericia del RNT aparentemente normal es un hecho fisiológico que no requiere tratamiento

La gran mayoría de las veces la ictericia del RNT aparentemente normal es un hecho fisiológico que no requiere tratamiento

Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría : Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría :

Frente a todo niño con ictericia hay que considerar lo siguiente: 1. Descartar hemólisis e investigar posibles causas patológicas de hiperbilirrubinemia. 2. Evaluación clínica y eventualmente de Laboratorio de la evolución de la ictericia. 3.Educación de los padres y seguimiento precoz del recién nacido .4.Baja de Peso. Hay una clara asociación entre hipoalimentación con descenso de mas del 10% del peso de nacimiento o dificultad para recuperarlo e hiperbilirrubinemia importante. Un porcentaje

Tratamiento deTratamiento de hiperbilirrubinemia hiperbilirrubinemia

indirectaindirecta

• Las medidas terapéuticas se basan en 4 mecanismos de acción :

• Eliminación de la bilirrubina por vías alternativas de excreción : LUMINOTERAPIA.LUMINOTERAPIA.

• Remoción mecánica de la bilirrubina :EXANGUINEOTRANSFUSIONEXANGUINEOTRANSFUSION

• Aceleración de la eliminación por vía fisiológica: INDUCTORES ENZIMATICOS.INDUCTORES ENZIMATICOS.

• Redacción de la producción de bilirrubina por inhibición de su formación en el paso de hem a bilirrubina : PROTOPORFIRINAS.PROTOPORFIRINAS.

Fototerapia

La fototerapia consiste en el uso de luz con un espectro semejante al de la bilirrubina que descompone a esta en productos no tóxicos.

La mejor luz es la azul en cuanto a efectividad, pero tiene el inconveniente de que altera el color de la piel del niño.

La mayoría de los aparatos de fototerapia usan luz blanca.

La eficacia de la fototerapia depende de la intensidad de la luz y de la cercanía de esta al niño.

La fototerapia consiste en el uso de luz con un espectro semejante al de la bilirrubina que descompone a esta en productos no tóxicos.

La mejor luz es la azul en cuanto a efectividad, pero tiene el inconveniente de que altera el color de la piel del niño.

La mayoría de los aparatos de fototerapia usan luz blanca.

La eficacia de la fototerapia depende de la intensidad de la luz y de la cercanía de esta al niño.

NOMOGRAMA DE BUTTANINOMOGRAMA DE BUTTANI

Efectos colaterales:Efectos colaterales:

DeshidratacionTermolabilidadQuemaduras dermicasRashHipocalcemiaDaño retiniano probableEl síndrome de niño bronceado

DeshidratacionTermolabilidadQuemaduras dermicasRashHipocalcemiaDaño retiniano probableEl síndrome de niño bronceado

Exanguíneo Transfusión

Terapia estándar cuando los niveles Sericos de bilirrubina se acercan a los Toxicos para el SNC

Objetivos que persigue:. Eliminar bilirrubina del espacio Intravascular.. Eliminar hematies sensibilizados con Anticuerpos. Eliminar anticuerpos libre en suero.. Corregir la anemia.

Terapia estándar cuando los niveles Sericos de bilirrubina se acercan a los Toxicos para el SNC

Objetivos que persigue:. Eliminar bilirrubina del espacio Intravascular.. Eliminar hematies sensibilizados con Anticuerpos. Eliminar anticuerpos libre en suero.. Corregir la anemia.

Guías para exanguinotransfusión Guías para exanguinotransfusión en niños de 35 semanas o másen niños de 35 semanas o más

Guidelines for Exchange transfusion in infants 35 or more weeks gestationAmerican Academy of pediatrics 2004 ; 114 : 297 - 316

Tratamiento farmacológico

• Fenobarbital: Fenobarbital: en dosis bajas puede estimular el sistema enzimático hepático para excretar bilirrubina , sin embargo su valor es limitado debido al tiempo que toma su efecto . Es mas efectivo cuando se da a las madres antes del nacimiento o en R.N con S. de crigler Najjar.

Metaloporfirinas

Conclusiones dela investigación

Las metaloporfirinas puede reducir los niveles neonatales de bilirrubina y disminuir la necesidad de fototerapia e internación. No existen pruebas que apoyen o refuten la posibilidad de que el tratamiento con una metaloporfirina disminuya el riesgo de kernicterus neonatal o de deficiencia del neurodesarrollo a largo plazo debido a la encefalopatía bilirrubínica.

Conclusiones dela investigación

Las metaloporfirinas puede reducir los niveles neonatales de bilirrubina y disminuir la necesidad de fototerapia e internación. No existen pruebas que apoyen o refuten la posibilidad de que el tratamiento con una metaloporfirina disminuya el riesgo de kernicterus neonatal o de deficiencia del neurodesarrollo a largo plazo debido a la encefalopatía bilirrubínica.

Suresh GK, Martin CL, Soll RF . Metaloporfirinas para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3,

2008. Oxford: Update Software

Inhiben a la hemooxigenasahemooxigenasa, la enzima reguladora del catabolismo del hem en bilirrubina

Conclusiones de la investigaciónConclusiones de la investigación

No existen pruebas que apoyen o refuten la posibilidad de que la fotosensibilidad cutánea aumente con el tratamiento de metaloporfirina.

Actualmente no se puede recomendar a la metaloporfirina como tratamiento de rutina de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada.

Conclusiones de la investigaciónConclusiones de la investigación

No existen pruebas que apoyen o refuten la posibilidad de que la fotosensibilidad cutánea aumente con el tratamiento de metaloporfirina.

Actualmente no se puede recomendar a la metaloporfirina como tratamiento de rutina de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada.

Suresh GK, Martin CL, Soll RF . Metaloporfirinas para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3,

2008. Oxford: Update Software

MORBILIDAD DE HIPERBILIRRUBINEMIA

INDIRECTA

ENCEFALOPATIA

1- TRANSITORIA

2- ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINEMIA

DISFUNCION NEUROLOGICA INDUCIDA POR LA BILIRRUBINA QUE EN UNA FASE TEMPRANA ES

TRANSITORIA Y REVERSIBLE

SECUELA NEUROLOGICA DE POR VIDA POR LA HIPERBILIRRUBINEMIA NO TRATADA

• 2- ENCEFALOPATIA POR BILIRRUBINEMIA

FASE AGUDA

FASE CRONICA

RN: ictericia grave , letargo, hipotonía , succión débil

RN: parálisis cerebral, perdida de la audición, displasia dentaria y

parálisis de la mirada hacia arriba

KERNICTERUS

• DIAGNOSTICO POST MORTEN ,de los hallazgos patologicos de la toxicidad de la bilirrubina en el cerebro.

• Pigmentación y necrosis de las neuronas en los ganglios basales , hipocampo , núcleos subtalamicos y el cerebelo. No afecta corteza cerebral.

• El nivel sérico de bilirrubina El nivel sérico de bilirrubina considerado de riesgo para el desarrollo de kernicterus es controvertido .En un recién nacido a termino sin otra anormalidad y sin trastorno hemolítico , se puede considerar que un nivel sérico mayor que 25 mg/dl se asocia con un riesgo aumentado de kernicterus

HIPERBILIRRUBINEMIA HIPERBILIRRUBINEMIA DIRECTA (CONJUGADA) DIRECTA (CONJUGADA)

• Es signo de disfunción hepática.• Generalmente se manifiesta después de 1 después de 1

semana semana (cuando remite la fisiológica).• Un nivel > 2mg/dl > 2mg/dl (ó una fracción > 10% de la

bilirrubina total) de bilirrubina directa se considera clínicamente significativo.

CAUSAS DE HIPERBILLIRUBINEMIA CONJUGADACAUSAS DE HIPERBILLIRUBINEMIA CONJUGADA

• Hepatitis neonatal idiopática Hepatitis neonatal idiopática (tambiénllamada colestasis neonatal intrahepáticao transitoria) con el 20-30% de los casos.• • Atresia de vías biliares (AVB), Atresia de vías biliares (AVB), con el30-40% de los casos. • Deficiencia de alfa-1-antitripsinaDeficiencia de alfa-1-antitripsina, con el5-10% de los casos.• Colestasis intrahepáticas familiares pro-Colestasis intrahepáticas familiares pro-gresivasgresivas, entre 5-10 %.

Otras causas menos frecuentes son:

• Extrahepáticas: Extrahepáticas: litiasis, estenosis o colan-gitis de las vías biliares extrahepáticas.

• • IntrahepáticasIntrahepáticas:

— Infecciones documentadas (virushepatitis A,B,C, SIDA, complejoTORCH). — Hipodesarrollo de las vías biliares (sín-drome de Alagille). — Enfermedades genéticas: enfermedadde Gaucher, de Niemann-Pick, etc.— Alimentación parenteral.

PRINCIPALES PATOLOGÍASPRINCIPALES PATOLOGÍAS1) Hepatitis neonatal idiopática (HNI ó hepatitis gigantocelular) y ) Hepatitis neonatal idiopática (HNI ó hepatitis gigantocelular) y

atresia biliar extrahepática.atresia biliar extrahepática.- HNI: hiperbilirrubinemia conjugada persistente, la incidencia

familiar varía entre el 10 y el 15%.- ABEH: ausencia total o parcial del sistema extrahepático, se

requiere una intervención quirúrgica temprana.CONCLUSIÓN:CONCLUSIÓN:- La HNI: causa más fcte de hiperbilirrubinemia directa.- La ABEH: segunda causa más fcte de hiper. Directa. - La HNI y la ABEH son causantes del 60-80% de todos los casos

de hiperbilirrrubinemia directa.

ABEHABEH HNIHNI

Ictericia antes de Ictericia antes de nacernacer

nuncanunca raramenteraramente

PresentaciónPresentación 2-4 semanas2-4 semanas 2-4 semanas2-4 semanas

Orina color Orina color amarillo oscuroamarillo oscuro

sisi sisi

hepatomegaliahepatomegalia sisi sisi

esplenomegaliaesplenomegalia A vecesA veces Más frecuenteMás frecuente

Alfa antitripsina Alfa antitripsina sérica.sérica.

Puede estar ausentePuede estar ausente Con frecuenciaCon frecuencia

Infecciosas:- Virus de Hepatitis B, rubéola, VHS, CMV,

coxsackievirus, adenovirus, son causas conocidas de hepatitis neonatal con una elevación de la fracción sérica de bilirrubinemia conjugada.

- La sífilis, toxoplasmosis, listeriosis congénitas en casos raros se presentan con colestasis.

- La infección bacteriana directa del hígado puede ser secundaria a una sepsis diseminada.

• Trastornos genéticos y alteraciones Trastornos genéticos y alteraciones congénitas del metabolismo.congénitas del metabolismo.

- La deficiencia de alfa1 antitripsina es la 3 causa más fcte de hiperbilirrubinemia directa.

- Síndrome de Dubin -Johnson: defecto genético de transporte canalicular. Trastorno autosómico recesivo benigno asociado con ictericia y igmentación oscura de hígado.

- Síndrome de Rotor: trastorno autosómico recesivo; defecto en captación y almacenamiento hepático de bilirrubina. No hay pigmentación de hígado.

- Alteraciones del metabolismo: galactosemia, tirosemia.

PRESENTACIÓN CLÍNICAPRESENTACIÓN CLÍNICA

HNI Y ABEH:- La ictericia puede ser la única manifestación clínica

temprana.- Los exámenes clínicos y bioquímicos de rutina por lo

general no permiten diferenciar estas dos entidades.SINDROME DE ALAGILLE- Fascies (frente prominente, ojos hundidos,

hipertelorismo, mentón pequeño y puntiagudo), anomalías vertebrales, embriotoxón posterior, retraso mental, restraso de desarrollo sexuak y físico.

ALTERACIONES METABÓLICAS.ALTERACIONES METABÓLICAS.1. Galactosemia: se asocia con deficiencia en el crecimiento,

vómitos, diarrea, hipoglicemia, hemólisis, hepatoesplenomegalia, ascitis, cataratas.Estos trastornos sólo aparecen si la dieta azúcares que no pueden ser asimilados por el RN.

2. Tirosemia: crecimiento deficiente , vómitos, diarrea, hepatoeslenomegalia, raquitismo. Su orina desprende un olor a repollo es descomposición.

3. Deficiencia de alfa1 antitripsina: su presentación es variable. Se puede evacuar heces acólicas y presentar hepatomegalia como en atresia biliar.

IctericiaIctericia

Tiempo de inicioTiempo de inicioMenor de Menor de 24 h24 h..Tiempo de inicioTiempo de inicioMenor de Menor de 24 h24 h..

Tiempo de inicioMayor de 24 h.

Ictericia asociadaa lactancia M.

Ictericia fisiológica

Inicio precozInicio tardío

Manejo específico

CaracterísticasY Laboratorio

Seguimiento ambulatorio

CaracterísticasY observación

Ictericia patológica

laboratorio

Bil. T y FGrupo Rh madre y R.NHcto , reticulocitosMorfología de G.RCoombs directo

B. directaB.Indirecta

(ver etiología)

•Problemas hepáticos•Obstrucción de vías B.•Problemas metábolicos.

Manejo según etiología

Incompatibilidad ABO –RhAnormalidad de los G.RSangre extravasadaPolicitemiametabólicasManejo según cc sérica de bilirrubinas y condicionesdel R.N