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lar han demostrado también su eficacia en trabajos realizados con animales de experimentación, o en ensayos clínicos en fase II y IIIb, como odanacatib, anti-esclerostina, anti Dkk1 y denosumab, constituyendo la nueva generación de fárma-cos para el tratamiento de la osteoporosis en los próximos años.

ACTUALIZACIÓN

Introducción

El tratamiento de la osteoporosis se ha centrado esencial-mente en los fármacos antirresortivos, de hecho las principa-les guías de tratamiento basadas en la evidencia los conside-ran como el tratamiento estándar1,2. Sin embargo, desde la publicación de los estudios realizados con la hormona para-tiroidea (PTH), fundamentalmente teriparatida, los fárma-cos formadores se consideran como una de las mejores op-ciones terapéuticas para incrementar la masa ósea y disminuir el riesgo de fracturas.

Recientemente, nuevos fármacos con mecanismos de ac-ción implicados en vías metabólicas de señalización molecu-

Tratamiento de la osteoporosis con

fármacos osteoformadores

y otros. Mecanismo de acción de la

PTH 1-34, PTH intacta, denosumab, ranelato de

estroncio, calcitonina y nuevos

fármacos en perspectiva

X. Nogués SolánURFOA (Unitat de Recerca en Fisiopatologia Ossia i Articular). Institut

Municipal d’Investigació Mèdica. RETICEF. Departamento de Medicina Interna. Hospital del Mar. Universitat Autónoma de Barcelona. Barcelona.

España.

PUNTOS CLAVE

Hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea (PTH) regula la expresión génica de los osteoblastos, activa la señal de supervivencia y retrasa su apoptosis; de esta forma se incrementa el número total de osteoblastos. Su acción claramente formadora permite que su administración de forma subcutánea diariamente incremente la formación ósea y disminuya el riesgo de fracturas, tanto vertebrales en un 65% como no vertebrales en un 53%.

Denosumab. Denosumab es el fármaco que, simulando la acción de la osteoprotegerina, se ha desarrollado en forma de anticuerpo monoclonal humano para el tratamiento de la osteoporosis. Su acción es la de impedir la activación y diferenciación del osteoclasto a través de la unión del RANK con el RANKL. Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado una eficacia del fármaco sobre la reducción de fracturas vertebrales en un 68%, de fracturas no vertebrales en un 20% y de cadera en un 40%.

Ranelato de estroncio. Está compuesto por una partícula orgánica (ácido ranélico) y dos átomos de estroncio. Su acción fundamental estaría situada sobre el receptor del calcio (CaR) y ejercería una acción antirresortiva y demostrada en experimentos in vitro también sobre el osteoblasto, al aumentar la síntesis de colágeno y de las proteínas no colágenas.

Nuevos fármacos. Gracias a la mejora del conocimiento de las vías de acción implicadas en el remodelado óseo, como la vía Wnt, se han desarrollado anticuerpos frente a esclerostina o DKK1. También se ha desarrollado un anticuerpo frente a catepsina K, una proteasa necesaria para la acción del osteoclasto sobre la matriz ósea: odanacatib. Todos estos nuevos fármacos están en fase II de experimentación en humanos, con una perspectiva muy prometedora.

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TRATAMIENTO DE lA OSTEOPOROSIS CON FáRMACOS OSTEOFORMADORES y OTROS. MECANISMO DE ACCIóN DE lA PTH 1-34, PTH INTACTA, DENOSUMAB, RANElATO DE ESTRONCIO, CAlCITONINA y NUEvOS FáRMACOS EN PERSPECTIvA

Hormona paratiroidea, mecanismo de acción

las paratiroides secretan la PTH, que tras sufrir una serie de pérdidas de aminoácidos se constituye en un polipéptido de 84 aminoácidos denominado PTH intacta, que queda alma-cenada y se segrega tras el estímulo producido por la hipo-calcemia. la conservación de la homeostasis del calcio es la principal función de la PTH, de tal forma que ante la dismi-nución del calcio iónico se produce su liberación, con la con-siguiente reabsorción tubular renal de calcio, incremento de la absorción del calcio intestinal y aumento de la producción de 1,25(OH)2 vitamina D3 y finalmente un aumento de la resorción ósea.

Recientemente se ha conocido que la PTH regula ade-más la expresión génica de los osteoblastos, activa la señal de supervivencia y retrasa la apoptosis; de esta forma se incre-menta el número total de osteoblastos (fig. 1). Este efecto se produce gracias a la activación del factor de transcripción Runx2 y de agentes anti-apoptóticos ligados a los genes Bcl-23. En este efecto anabólico de la PTH interviene segu-ramente el insulin-like growth factor-I (IGF-I), fibroblast growth factor-2 (FGF-2) y probablemente las proteínas Wnt. Todas estas cascadas de señales y mecanismos moleculares, algunos de ellos aún por dilucidar completamente, se siguen investi-gando de forma exhaustiva para explicar los efectos pleiotró-picos de la PTH. De esta forma se ha podido plantear y demostrar que la administración exógena de pulsos intermi-tentes de PTH incrementa la proliferación y diferenciación de los osteoblastos a través de la producción adenosín mono-fosfato (AMP) cíclico, y ello ha hecho que se utilizara el fár-maco como agente formador de hueso.

Hormona paratiroidea como fármaco formador de hueso

En Europa se dispone de dos fárma-cos que corresponden a la hormona paratiroidea 1-34 (PTH 1-34) o te-riparatida y la PTH 1-84. Ambas han demostrado su condición de fármacos formadores de hueso, con diferencias en su eficacia en cuanto a la reducción de fracturas.

Neer et al4 realizaron el estudio de referencia con la PTH 1-34, que permitió la aprobación de las autori-dades sanitarias Food and Drug Ad-ministration (FDA) y la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) para la indicación en mujeres postmenopáusicas. Pos-teriormente se ha aprobado su indi-cación para el tratamiento de la os-teoporosis corticoidea y del varón5,6. El tiempo máximo de tratamiento con este fármaco es de 24 meses7, y

se administra por vía subcutánea diariamente con una pluma precargada a dosis única de 20 μg de PTH 1-34. los resul-tados de los diferentes estudios han demostrado una reduc-ción estadísticamente significativa del riesgo relativo de su-frir una nueva fractura vertebral del 65% con 20 μg de PTH 1-34, y del 53% de sufrir una fractura no vertebral por fragi-lidad en mujeres postmenopáusicas.

Respecto del incremento de la masa ósea medido me-diante densitometría de doble haz de rayos X (DEXA), en el estudio de Neer et al4 en la columna lumbar fue del 9,7 ± 7,4%. los datos de incrementos de masa ósea fueron real-mente espectaculares, así como los de reducción de fracturas tanto vertebrales como periféricas, pues no se habían conse-guido con ninguno de los agentes antirresortivos en tan poco tiempo.

Respecto a la PTH 1-84 también se administra diaria-mente por vía subcutánea, a dosis de 100 μg durante un máximo de 24 meses, y su aprobación por las autoridades Europeas de la EMEA para su comercialización en Europa se consiguió gracias a los estudios de Greenspan et al8. En el estudio TOP (Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone) se demostró la eficacia antifracturaria de la PTH 1-84 en fracturas vertebrales, con una reducción del 58%, sin llegarse a demostrar una disminución estadísticamente significativa en las fracturas no vertebrales. En lo que res-pecta a la densitometría se observó un incremento de la masa ósea del 6,9% respecto al grupo placebo en la colum-na lumbar, del 2,5% en la cadera total y del 2,1% en el cuello femoral.

los fármacos formadores de masa ósea, o también llama-dos anabólicos, incrementan notablemente los marcadores bioquímicos de remodelado óseo en su conjunto, tanto de formación como de resorción, aunque evidentemente los primeros se elevan de forma más importante. En el estudio de Neer et al4 con PTH 1-34 o teriparatida se produjo un incremento al primer mes del propéptido carboxilo terminal

↓ Apoptosisosteoblástica

PTH

Células derevestimiento

óseo

↑ cbfa1(pre-OB)

↑ RANK↓ OPG

↑ Número/función osteblástica

↑ Formación ósea

↑ Masa/fuerza ósea

↑ Osteoclastos

↑ Resorción ósea

↑ Ca++ sérico

Una administración diaria Continuo

Fig. 1. Mecanismo de acción de la hormona paratiroidea (PTH).

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ENFERMEDADES óSEAS

del procolágeno I (PICP) y de la fosfatasa alcalina específica ósea (FAO), que alcanzaron diferencias significativas a los tres meses y se mantuvieron a los 12 meses (fig. 2). Por otro lado, los marcadores de resorción piridinolina (PyR), deoxipiridinolina (DPyD) se in-crementaron de forma significativa al mes y el N-telopéptido (NTX) al tercer mes del inicio del tratamien-to. En el estudio TOP los marca-dores de re-modelado se realizaron en un subgrupo de pacientes, en concreto en los primeros 600 suje-tos aleatorizados. los resultados mostraron también un incremento en los marcadores de formación, específicamente en las FAO, que se produjo al primer mes y se mantu-vieron elevadas hasta el mes 18, aunque con una máxima diferencia respecto al grupo placebo en el sexto mes8.

Estos datos sirven para que el clínico pueda monitorizar la res-puesta de las pacientes de forma muy temprana y predecir la que se va a obtener al final del tratamiento.

Como conclusión respecto a la PTH como fármaco for-mador de hueso, cabe destacar que su eficacia es muy elevada en cuanto a incrementos de masa ósea y reducción de fractu-ras, su tolerancia es buena y tan sólo con la PTH 1-84 se han de monitorizar al inicio del tratamiento los niveles de calce-mia. No está demostrada la eficacia de la PTH en asociación con un antirresortivo, por lo que su prescripción debe hacer-se solamente en combinación con calcio y vitamina D, y tras el tratamiento debe iniciarse un antirresortivo para conti-nuar su efecto antifracturario.

la indicación fundamental es el alto riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas por tener una baja masa ósea con o sin fracturas previas, para prevenir de forma rápida y eficaz una fractura osteoporótica; en el caso de teriparatida tam-bién está indicada para el tratamiento de la osteoporosis del varón y de la osteoporosis corticoidea.

Denosumab y el sistema OPG-RANK-RANKL

El sistema OPG/RANK/RANKl es trascendental en el pro-ceso de resorción ósea; cada uno de sus componentes fue descrito a la vez por diversos grupos de investigación, y final-mente se ha ido mejorando su conocimiento hasta que inclu-so se ha desarrollado un fármaco como denosumab, capaz de modular la resorción ósea. El receptor activador nuclear fac-tor Kappa ligando (RANKl) fue clonado por 4 grupos de investigación al mismo tiempo; cada uno le dio un nombre diferente hasta que finalmente se acordó el nombre de ligan-do del RANK o RANKl. El receptor activador nuclear fac-

tor Kappa (RANK) fue descubierto por Hsu en 19999, y es un miembro de la superfamilia de los tumor necrosis factor receptor (TNFR) que estimula la osteoclastogénesis a través de la activación de los precursores de los osteoclastos. Por último, osteoprotegerina (OPG) fue clonada también por dos grupos a la vez en 1997. Se trata de una proteína soluble cuyo papel fundamental es la inhibición de la osteoclastogé-nesis.

El sistema brevemente explicado funciona de la siguiente forma: RANKl, que es secretado por la célula osteoblástica, se une al RANK del precursor del osteoclasto promoviendo así la diferenciación y activación de este a osteoclasto madu-ro. El osteoblasto segrega también OPG, que actúa de se-ñuelo e impide que RANK se una con su ligando natural, el RANKl, bloqueando de esta forma la osteoclastogénesis10 (fig. 2).

Denosumab es el fármaco que, simulando la acción de la OPG, se ha desarrollado en forma de anticuerpo monoclonal humano para el tratamiento de la osteoporosis. los estudios realizados con él son muy prometedores y los resultados en cuanto a la reducción de fracturas han sido publicados re-cientemente11. la reducción en el riesgo de fracturas verte-brales se sitúa en un 68%, de fracturas no vertebrales en un 20% y de fracturas de cadera en un 40%. El fármaco se ad-ministra a dosis de 60 mg de forma subcutánea cada 6 meses y su acción se ejerce fundamentalmente mientras existe fár-maco en el torrente sanguíneo, sin acumularse en el tejido óseo, como ocurre con los bifosfonatos. Su indicación actual es la osteoporosis postmenopáusica, aunque también se han realizado estudios para la prevención de la pérdida de masa ósea producida por los inhibidores de la aromatasa en el cán-cer de mama, o los inhibidores centrales androgénicos para el cáncer de próstata.

Célula estromal/preosteoblasto

OPG

c-Fms

Vía anterior: citogramas

pre-resortivos

c-Fms

M-CSF

RANKLsoluble

RANK RANK

RANKLRANK

Precursor del osteoclasto

Osteoclastomaduro

Diferenciacióny activaciónn

Fig. 2. Sistema OPG-RANK-RANKL y desarrollo de la osteoclastogénesis.

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TRATAMIENTO DE lA OSTEOPOROSIS CON FáRMACOS OSTEOFORMADORES y OTROS. MECANISMO DE ACCIóN DE lA PTH 1-34, PTH INTACTA, DENOSUMAB, RANElATO DE ESTRONCIO, CAlCITONINA y NUEvOS FáRMACOS EN PERSPECTIvA

Ranelato de estroncio

Ranelato de estroncio se compone de una partícula orgánica (ácido ranélico) y dos átomos de estroncio. Se administra en forma polvo que se disuelve en agua y debe tomarse dos ho-ras después de la cena para preservar su completa absorción. Su acción fundamental es antirresortiva y estaría situada so-bre el receptor del calcio (CaR), y también ejercería una ac-ción demostrada en experimentos in vitro sobre el osteoblas-to, al aumentar la síntesis de colágeno y de las proteínas no colágenas. El ranelato de estroncio, al igual que el calcio, puede activar los receptores CaR, aunque con una potencia levemente menor, y se produciría un descenso de la secreción de PTH y disminuiría la resorción ósea por parte de los os-teoclastos. los estudios en mujeres postmenopáusicas han demostrado que ranelato de estroncio es capaz de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 41%, de fractu-ras no vertebrales en un 33% y de fractura de fémur en un 36% en el grupo de pacientes mayores de 74 años y con una densidad mineral ósea en el cuello femoral por debajo de –2,5 desviaciones estándar12. la densidad mineral ósea de los pacientes con ranelato de estroncio aumenta de forma signi-ficativa hasta un 14% en la columna lumbar; sin embargo, se estima que aproximadamente la mitad de la masa ósea gana-da debe atribuirse al propio estroncio que se incorpora en la matriz ósea. Debido a este fenómeno, en las densitometrías de los pacientes tratados con ranelato de estroncio el incre-

mento de masa ósea que se produce es en realidad la mi-tad.

Calcitonina

Calcitonina es un antirresorti-vo que inhibe directamente la acción de los osteoclastos, muy utilizado hace años; sin embargo, su uso clínico para el tratamiento de la osteoporosis ha quedado relegado al tercer o cuarto lugar debido a su eficacia y a los efectos secundarios, especialmente la rinitis, que obliga en muchos casos al aban-dono de la medicación. En el estudio de referencia calcitoni-na de salmón administrada a dosis de 200 UI al día por vía intranasal demostró una reducción del 33% de las fracturas vertebrales, sin una disminución significativa de las fracturas no vertebrales13.

Nuevos fármacos

El mejor conocimiento de las vías de acción del remodelado óseo ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos con mo-dos de acción particulares, y que van a constituir el futuro del tratamiento de la osteoporosis (tabla 1).

TABLA 1Nuevos fármacos en el tratamiento de la osteoporosis

Antirresortivos

Anti RANKL: denosumab

Anti-catepsina K: odanacatib

Formadores

Anti-esclerostina: AMG 167

Anti-Dkk1

Condiciones basalesA B C

LRP5 y LRP6LRP5 y LRP6

FrizzledFrizzled

Señal Wnt Antagonista del Wnt

Membranacelular

Citoplasma

APC

APCAxin

Axin Desajustado

Wnt Wnt

β-cateninaβ-catenina

β-catenina

Proteosoma

TCF-4LEF-1

Transcripción

Expresión génica

β-catenina

Proteosoma

GSKGSK3β

APCAxin

sFRP-1

GSK

Núcleo

LRP5 y LRP6

Esclerostina Dkk-1

Fig. 3. Formación ósea. Vía de señalización Wnt.

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ENFERMEDADES óSEAS

Vía Wnt y formación ósea

los osteoblastos utilizan para su diferenciación la vía Wnt, que son unas proteínas que precisan de dos co-receptores, las frizzled proteins (fzl), y los low-density lipoprotein receptor related protein 5 y 6 (lRP-5, lRP-6) para evitar que la beta-catenina sea degradada y ejerza su acción de translocación dentro del núcleo (fig. 3). En todo este proceso existen dos antagonistas, la proteína soluble llamada Dickkopf 1 (Dkk 1) y un derivado del gen SOST llamado esclerostina, cuya acción evita la for-mación del complejo Wnt-lRP5-Fzl. El descubrimiento de todo este mecanismo de activación de los osteoblastos ha permitido el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas capaces de aumentar la formación ósea.

Antagonistas de esclerostina y del Dkk1

El descubrimiento de la implicación de la vía Wnt en la esti-mulación y formación ósea ha permitido la investigación y desarrollo de nuevos fármacos. Una enfermedad genética que ha servido como modelo de esta vía de formación ósea es la enfermedad van Buchem. Este trastorno de origen ge-nético se debe a una mutación en el gen SOST. Se ha de-sarrollado un anticuerpo monoclonal humano frente a escle-rostina que evita la acción antagonista de esta sobre la formación del complejo Wnt-lRP5-Fzl, y permite la activa-ción de los osteoblastos para la formación de masa ósea. los resultados iniciales de los estudios en fase II del fármaco son muy positivos, y pronostican un futuro prometedor para este producto.

Del mismo modo se ha desarrollado un antagonista del otro elemento bloqueador del complejo Wnt-lRP5-Fzl, el Dkk1, que también en fase II del desarrollo de la molécula se prevé que va a constituir la nueva generación de fármacos para el tratamiento de la osteoporosis.

Inhibidores de catepsina K

Captepsina K es una proteasa lisosomal que degrada el colá-geno y que es esencial en el proceso de resorción ósea de los osteoclastos. También a través de una enfermedad genética que causa un defecto en la función de catepsina K, la picnodi-sostosis, se han desarrollado una serie de inhibidores específi-cos de esta proteasa. Uno de ellos, odanacatib, es el que está más evolucionado en ensayos clínicos en fases II y III. los incrementos en la densidad mineral ósea en la columna lum-bar son del 5,5% y en el cuello femoral del 3,3% a los dos años de tratamiento con este nuevo y potente antirresortivo14.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. •• González-Macías J, Guañabens N, Gómez-Alonso C, del Río L, Muñoz M, Delgado M, et al. Hawkins Guías de práctica clínica en la osteoporosis posmenopáusica, glucocorticoidea y del varón. Socie-dad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral. Rev Clin Esp. 2008;208 Supl 1:1-24.

✔2. •• Osteoporosis - primary prevention: guidance National Ins- titute for Health and Clinical Excellence. Disponible en: www.nice.org.uk/TA160.

✔3. Jilka Rl. Molecular and cellular mechanisms of the anabolic effect of intermittent PTH. Bone. 2007;40:1434-46.

✔4. •Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Regins-ter JY, et al. Effect of Parathyroid Hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001;344:1434-41.

✔5. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marín F, Donley DW, Taylor KA, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med. 2007;357:2028-39.

✔6. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Díez-Pérez A, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] thera-py on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2003;18:9-17.

✔7. Eastell R, Nickelsen T, Marin F, Barker C, Hadji P, Farrerons J, et al. Sequential treatment of severe postmenopausal osteoporosis after teripa-ratide: final results of the randomized, controlled European Study of Forsteo (EUROFORS). J Bone Miner Res. 2009;24:726-36.

✔8. Greenspan Sl, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, lindsay R, Zan-chetta JR et al, for the Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hor-mone Study Group. Effect of Recombinant Human Parathyroid Hormo-ne (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. A randomized trial. Ann In-tern Med. 2007;146:326-39.

✔9. Hsu H, lacey Dl, Dunstan CR, Solovyev I, Colombero A, Timms E, et al. Tumor necrosis factor receptor family member RANK mediates os-teoclast differentiation and activation induced by osteoprotegerin ligand. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:3540-5.

✔10. •• Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system. Endo-crinology. 2001;142:5050-5.

✔11. • Cummings SR, San Martín J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of frac-tures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361:756-65.

✔12. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004;350: 459-68.

✔13. Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmeno-pausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med. 2000;109:267-76.

✔14. Bone HG, McClung MR, Roux C, Recker RR, Eisman JA, verbruggen N, et al. Odanacatib, a cathepsin-K Inhibitor for osteoporosis: A two-year study in postmenopausal women with low bone density. J Bone Miner Res. 2010;25:937-47.

Páginas web

www.bonekey-ibms.orgwww.seiomm.orgwww.stanford.edu/~rnusse/wntwindow.html∂

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