identificación y tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y riesgo de muerte...

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INTRODUCCIÓN

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfer-medad primaria del miocardio producida por mutacio-nes de genes que codifican proteínas del sarcómero1-3.Desde el punto de vista anatomopatológico, la MCHse caracteriza por la presencia de hipertrofia miocárdi-ca, desorganización de los miocitos y fibrosis, quecontribuyen al desarrollo de un amplio espectro deanomalías funcionales, incluyendo isquemia miocárdi-ca, disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca con-

gestiva, arritmias y muerte súbita1,4,5. A pesar de loscontinuos esfuerzos realizados en la investigación deesta enfermedad, existen múltiples aspectos controver-tidos en cuanto a su manejo clínico, siendo el principalla identificación y tratamiento de los pacientes conriesgo de muerte súbita. En este artículo revisamos losdatos publicados acerca de la estratificación de riesgoen la MCH y exponemos nuestra opinión sobre las op-ciones terapéuticas disponibles.

HISTORIA NATURAL

Los pocos estudios existentes sobre prevalencia dela MCH han sido realizados en los EE.UU. y en Ja-pón, y sugieren una cifra de aproximadamente 1:500

PU E S TA A L D Í A

Muerte súbita (V)

Identificación y tratamiento de los pacientes con miocardiopatíahipertrófica y riesgo de muerte súbitaWilliam J. McKenna y Lorenzo Monserrat Iglesias*

Servicios de Cardiología. St. George’s Hospital. Londres y *Hospital Juan Canalejo. A Coruña.

Correspondencia: Dr. L. Monserrat Iglesias.Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo.As Xubias, 84. 15006 A Coruña.

El principal objetivo en la investigación de la miocardio-patía hipertrófica en los últimos 20 años ha sido la identi-ficación y tratamiento de los pacientes con riesgo demuerte súbita. La muerte súbita es un problema impor-tante en esta enfermedad por su incidencia (el 1% anualen poblaciones no seleccionadas y el 4-6% en algunasseries) y porque afecta principalmente a pacientes jóve-nes, en muchas ocasiones previamente asintomáticos.

Hoy día sabemos que la miocardiopatía hipertrófica noes una sola enfermedad, sino un grupo de enfermedadesproducidas por mutaciones en proteínas del sarcómero,cuya expresión fenotípica depende de múltiples factoresmodificadores genéticos y ambientales. Aunque los estu-dios genéticos no constituyen actualmente una alternati-va práctica en la estratificación de riesgo de los pacien-tes con miocardiopatía hipertrófica, es importante teneren cuenta estos nuevos conocimientos en la valoraciónpronóstica de los pacientes.

En este artículo revisamos los datos publicados acercade la estratificación de riesgo en la miocardiopatía hiper-trófica y exponemos nuestra opinión sobre las opcionesterapéuticas disponibles y sus indicaciones en la preven-ción de la muerte súbita.

Palabras clave: Miocardiopatía hipertrófica. Muerte sú-bita.

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Identification and Treatment of Patients with Hypertrophhic Cardiomyopathy at Risk of Sudden Death

During the last 20 years, the principal objective in hy-pertrophic cardiomyopathy research has been the refine-ment of algorithms for the identification and treatment ofpatients at risk of sudden death. Sudden death is an im-portant problem in hypertrophic cardiomyopathy, with anincidence of 4-6% in referral populations and approxima-tely 1% in non-referral centers and because it affectsyoung and often asymptomatic patients.

We now know that hypertrophic cardiomyopathy is nota single disease, but a group of diseases caused bymutations in genes encoding different sarcomeric pro-teins. The phenotypic expression depends on multiplemodifying genetic and environmental factors. Eventhough genetic testing is not presently a practical appro-ach in hypertrophic cardiomyopathy risk stratification, itis important to consider new genetic data in the prog-nostic evaluation of patients.

In this paper, we review the published data on risk strati-fication in hypertrophic cardiomyopathy and we set forthour opinion with regard to the available therapeutic optionsand their indications in the prevention of sudden death.

Key words: Hypertrophic cardiomyopathy. Sudden death.

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en la población general6-8. La historia natural de la en-fermedad es benigna en la mayor parte de los afecta-dos, con un deterioro gradual en clase funcional yfunción ventricular izquierda con la edad. En ocasio-nes se produce un deterioro más rápido de la funciónventricular izquierda, pero menos de un 10% de lospacientes llegan a presentar síntomas y signos de in-suficiencia cardíaca importante9. Una de las principa-les características de la MCH es el riesgo de apariciónde muerte súbita. Ésta puede producirse a cualquieredad, con una incidencia anual de un 2-4% en centrosde referencia y de alrededor de un 1% en poblacionesno seleccionadas10-12. La mayoría de las muertes súbi-tas se producen en la adolescencia, alcanzando unaincidencia anual de un 4-6% en algunas series13,14.Probablemente la muerte súbita es poco frecuente enla primera década de la vida, pero existen pocos datosdisponibles en pacientes de esta edad.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico de MCH en adultos se basa en la pre-sencia de hipertrofia ventricular izquierda sin otra causacardíaca o sistémica que pueda explicarla. En trabajosrecientes en los que se ha realizado un estudio genéticosistemático de familiares de pacientes con MCH, se hademostrado que un porcentaje relevante de pacientescon la enfermedad no cumplen los criterios diagnósticosconvencionales, principalmente en cuanto a presencia ygrado de hipertrofia ventricular izquierda en el ecocar-diograma (penetrancia incompleta)15,16. En los familia-res de primer grado de pacientes con MCH, la probabi-lidad de ser portadores de la enfermedad es del 50%, yen este contexto, la presencia de anomalías menores enelectrocardiograma y/o ecocardiograma tiene una signi-ficación mucho mayor que en la población general. Te-niendo en cuenta estos datos, recientemente se han pro-puesto unos nuevos criterios diagnósticos aplicables afamiliares adultos de primer grado de pacientes conMCH que presenten alteraciones en ECG y/o ecocar-diograma no explicadas por otra patología17. El diagnós-

tico es también problemático en niños y adolescentes,atletas, adultos con hipertensión y en pacientes obesos,requiriendo una valoración particular en cada circuns-tancia. En el diagnóstico diferencial de la MCH hay queconsiderar también una serie de síndromes neuromuscu-lares y metabólicos infrecuentes que se confunden conla MCH «idiopática» (tabla 1)18. Es importante realizarun correcto diagnóstico diferencial antes de iniciar unavaloración pronóstica de la enfermedad.

MECANISMOS Y DESENCADENANTES DEMUERTE SÚBITA EN LA MIOCARDIOPATÍAHIPERTRÓFICA

Los pacientes con MCH presentan un sustrato pato-lógico sobre el que pueden actuar diversos factorescomo desencadenantes de muerte súbita por diferentesmecanismos. Entre los mecanismos de muerte súbitapropuestos están las arritmias ventriculares (taquicar-dia ventricular sostenida o fibrilación ventricular), lastaquiarritmias supraventriculares con conducción auri-culoventricular rápida (fibrilación auricular paroxísti-ca en presencia de vías accesorias o conducción nodalrápida, incluso taquicardia sinusal) y los trastornos deconducción. A su vez, las consecuencias hemodinámi-cas de estas alteraciones del ritmo dependen de múlti-ples factores, como la presencia y severidad de obstruc-ción subaórtica, alteraciones en la función diastólica yen la respuesta vascular periférica, anomalías en la re-gulación de la función sistólica y diastólica por el siste-ma nervioso autónomo o isquemia miocárdica entreotros19-23.

Como vemos, los mecanismos de la muerte súbitaen la MCH son complejos y es importante estudiar deforma individual en cada paciente la presencia de estosposibles factores desencadenantes.

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO EN LA MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA

La mayor parte de los estudios realizados sobre laMCH proceden de un reducido número de centros dereferencia cuyas poblaciones se caracterizan por unamayor incidencia de muerte súbita que la de poblacio-nes «no seleccionadas». En estas últimas, la mayorparte de los pacientes tienen un buen pronóstico11,12,pero la propia existencia de poblaciones «selecciona-das» nos indica que es posible identificar a grupos depacientes de riesgo elevado.

Es importante identificar y tratar a los pacientes dealto riesgo, pues si podemos prevenir la muerte súbita,el pronóstico de la mayor parte de los pacientes es re-lativamente favorable. Por otra parte, la estratificaciónde riesgo nos permite identificar a un número impor-tante de pacientes de bajo riesgo. Los adultos asinto-máticos o con síntomas moderados, con hipertrofia nosevera (< 30 mm), sin taquicardia ventricular no soste-

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TABLA 1. Anomalías genéticas y metabólicas con hipertrofia ventricular izquierda

Anomalías genéticas primarias asociadas a hipertrofia ventricularizquierdaSíndrome de NoonanAtaxia de FriedreichLentiginosis

Trastornos metabólicosRecién nacidos de madres diabéticasAmiloidosisGlucogenosisMiopatías mitocondrialesFeocromocitomaEnfermedad de Fabry

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nida en el Holter, sin historia familiar de muerte súbitaprematura, que no presentan gradiente subaórtico se-vero (> 100 mmHg) ni respuesta anormal de la presiónarterial con el ejercicio, tienen una evolución benignay un pronóstico favorable que podemos comunicarlespara su tranquilidad.

IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON ALTORIESGO DE MUERTE SÚBITA

Criterios clínicos

Genes y muerte súbita

La MCH es habitualmente una enfermedad familiartransmitida por herencia autosómica dominante. Hastala fecha se han descrito mutaciones responsables de laenfermedad en los genes correspondientes a 8 proteínasdel sarcómero cardíaco (tabla 2): cadena pesada de la β-miosina (cromosoma 14q11), troponina T cardíaca (cro-mosoma 1q3), α-tropomiosina (cromosoma 15q2), pro-teína C de fijación a la miosina (MyBPC, cromosoma11p11.2), troponina I (cromosoma 19p13.2-q13.2), ca-denas esencial y reguladora de la miosina beta (cromo-somas 3 y 12, respectivamente)1-3 y alfaactina cardíaca(cromosoma 15)24. Se ha identificado un locus adicionalen el cromosoma 7 en una familia con MCH asociada asíndrome de Wolff-Parkinson-White25.

Nos encontramos todavía en una fase inicial de losestudios sobre implicaciones clínicas del genotipo enla MCH. En los primeros trabajos, se observó queciertas mutaciones de la cadena pesada de la β-miosi-na, como Arg403Gln, Arg719Trp o Arg453Cys pare-cen asociarse con una elevada incidencia de muerte sú-bita26. A partir de estas observaciones se elaboró lahipótesis de que las mutaciones que producen un cam-bio de carga en un aminoácido podrían ser malignas,pero algunas mutaciones que producen modificacionesen la carga eléctrica como Gly256Glu o Arg403Trp secomportan de forma benigna27. Parece ser que en ge-neral, las mutaciones de la cadena pesada de la β-mio-sina con mal pronóstico se asocian a la presencia dehipertrofia significativa, con una penetrancia cercanaal 95%28. En contraste, las mutaciones de la troponinaT (presentes en un 15% de las familias estudiadas),que se asocian en general con hipertrofia ligera y bajapenetrancia (hasta un 25% de portadores sin hipertro-fia macroscópica en algunas familias) también se aso-cian en general con un mal pronóstico29,30. Como ex-cepción a esta regla, la mutación Phe110Ile, queaparece en un 13% de las familias con mutaciones delgen de la troponina T, parece tener un pronóstico favo-rable31. Al menos otro 15% de las familias presentanmutaciones en el gen de la proteína C de unión a lamiosina. Las mutaciones en este gen parecen asociarsea un desarrollo tardío de la hipertrofia, que se mani-fiesta sobre todo en adultos en edades relativamente

avanzadas32. Parece ser que el riesgo de muerte súbitaes bajo en los pacientes jóvenes con mutaciones de laproteína C de unión a la miosina, pero la superviven-cia disminuye a un ritmo similar al de las mutacionesde la betamiosina o de la troponina T a partir del mo-mento en que se desarrolla la hipertrofia, por lo que nopueden considerarse mutaciones benignas33. Las muta-ciones en el gen de la α-tropomiosina aparecen en me-nos de un 5% de las familias, presentan una expresiónmorfológica variable y en general un buen pronósti-co29,34. Existen pocos datos sobre las manifestacionesclínicas, fenotipo y pronóstico de mutaciones en elresto de genes descritos.

De todos modos, el número de pacientes estudiadoshasta la fecha es reducido, y la expresión de la enfer-medad en individuos con idéntica mutación es muyvariable, indicando que otros factores genéticos y/oambientales deben tener un papel en la expresión fe-notípica.

Sintomatología e historia familiar

Aunque la presencia de síntomas severos en indivi-duos jóvenes podría asociarse con un mayor riesgo demortalidad, un número importante de muertes se pro-ducen en pacientes asintomáticos o con síntomas le-ves, a veces incluso en atletas de alta competición conuna excelente capacidad funcional. Se ha descrito quela presencia de síncope recurrente sin causa aparentees un factor de riesgo importante en niños y adoles-centes, con elevado valor predictivo positivo y bajo va-lor predictivo negativo para el desarrollo de muerte sú-bita4,10,13. La presencia de antecedentes de paradacardíaca resucitada se considera un factor de riesgomuy significativo, pero hay que señalar que menos deun tercio de los pacientes que la sufren vuelve a pre-sentar eventos a corto-medio plazo35. No está claro siesto es una característica específica de la fibrilaciónventricular en la MCH o el resultado de la aplicaciónde un tratamiento eficaz. En general, podemos decirque la sintomatología no es una guía eficaz en la eva-luación del riesgo de muerte súbita en la mayor partede los pacientes.

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TABLA 2. Genes implicados en la miocardiopatíahipertrófica familiar

Cromosoma 14: cadena pesada de la β-miosinaCromosoma 1: troponina TCromosoma 15: α-tropomiosinaCromosoma 11: proteína C de fijación a la miosinaCromosoma 19: troponina ICromosoma 3: cadena ligera esencial de la miosina cardíacaCromosoma 12: cadena ligera reguladora de la miosina cardíacaCromosoma 15: alfaactina cardíacaCromosoma 7: proteína desconocida (asociado

con Wolff-Parkinson-White)

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En pacientes jóvenes, la presencia de antecedentesde muerte súbita precoz en dos o más familiares seasocia a un mayor riesgo de muerte súbita, pero es im-portante tener en cuenta que en niños y adolescentessin estos antecedentes familiares la mortalidad anualllega a ser de hasta un 4%10,13.

Predictores ecocardiográficos de riesgo

No se ha podido demostrar una relación directa entreseveridad de la hipertrofia ventricular per se y pronósti-co19,36, pero los pacientes sintomáticos con grados de hi-pertrofia muy severos (más de 3 cm) pueden constituir ungrupo con mayor riesgo de muerte súbita. De igual modo,aunque no hay evidencia concluyente de un aumento deriesgo en pacientes con obstrucción subaórtica dinámica,la presencia de gradientes severos (> 100 mmHg) podríadesempeñar un papel como desencadenante de arritmasventriculares malignas y como agravante de las conse-cuencias hemodinámicas de dichas arritmias.

Respuesta de la presión arterial al ejercicio

Un 24% de los pacientes con MCH presentan unarespuesta tensional plana (elevación de la presión arte-rial sistólica menor de 20-25 mmHg), o con menor fre-cuencia, hipotensiva (descenso de la presión superior a15 mmHg) durante la prueba de esfuerzo limitada porsíntomas realizada en ortostatismo37. Esta respuestaanormal de la presión arterial es más frecuente en pa-cientes con historia familiar de muerte súbita y tambiénse asocia con la presencia de ventrículos izquierdos depequeñas dimensiones. En los pacientes menores de 40años se asocia con un aumento de la mortalidad38. Elorigen de la respuesta tensional anormal parece ser unavasodilatación inapropiada en los músculos que no par-ticipan en el ejercicio39. La respuesta anormal de la pre-sión arterial puede ser un factor determinante para eldesarrollo de arritmias ventriculares malignas y colap-so hemodinámico en respuesta a desencadenantescomo el ejercicio físico intenso o taquiarritmias supra-ventriculares o ventriculares.

Taquicardia ventricular no sostenida (TVNS)

Los datos agrupados de dos estudios40,41 refirieronque en pacientes adultos con MCH, la taquicardia ven-tricular no sostenida (TNVS) se asocia con un aumen-to en el riesgo de muerte súbita, con una sensibilidaddel 69% y una especificidad del 80%. De todos mo-dos, el valor de la TVNS como marcador de riesgo demuerte súbita resultaba limitado en los adultos por subajo valor predictivo positivo (22%) y en los niños porsu baja incidencia. Más recientemente, algunos inves-tigadores han sugerido que la TVNS sólo sería impor-tante en casos con episodios repetitivos y/o prolonga-dos o en pacientes sintomáticos42.

Recientemente hemos presentado los datos inicialesde un estudio realizado en 532 pacientes adultos (≥ 14años) con MCH. De ellos, 104 (19,5%) presentaron epi-sodios de TVNS en la monitorización Holter de 48 h.Durante un seguimiento medio de 47 meses se produ-jeron 51 muertes. No encontramos asociación entre elnúmero y duración de los episodios de TVNS y el pro-nóstico. En la población total hubo una tendencia nosignificativa a mayor mortalidad en los pacientes conTVNS. El valor pronóstico de la TVNS en este estudiodependía de la edad: mientras que en pacientes mayo-res de 30 años no había diferencia de mortalidad entrepacientes con y sin TVNS, en los pacientes con edadescomprendidas entre 14 y 30 años la mortalidad pormuerte súbita y la mortalidad total fueron significati-vamente superiores en los pacientes con TVNS (testde rangos logarítmicos: p = 0,04 para muerte súbita yp < 0,0001 para mortalidad total), con una superviven-cia acumulada a 5 años (para mortalidad total) del54% en los 26 pacientes de 14 a 30 años con TVNS ydel 91% en los 88 pacientes mayores de 30 años conTVNS (p < 0,0001). Estos resultados sugieren que laTVNS podría ser un factor de riesgo importante y conun valor predictivo positivo elevado en adultos jóvenes(menores de 30 años) con MCH43.

VALORACIÓN ELECTROFISIOLÓGICA

No invasiva

Análisis del intervalo QT. Tanto el intervalo QTcomo el QTc pueden estar prolongados en pacientescon MCH, pero el aumento del QT parece relacionarsemás con el grado de hipertrofia que con el riesgo demuerte súbita44-46. La dispersión del QT (medida comola diferencia entre el intervalo QT más largo y el máscorto en un ECG de 12 derivaciones) podría ser unmarcador más sensible del riesgo de arritmias ventri-culares47, pero hay pocos datos disponibles en pacien-tes con MCH y los resultados son contradictorios, porlo que serían necesarios más estudios para valorar suutilidad pronóstica.

Electrocardiografía de señal promediada. La pre-sencia de anomalías en el electrocardiograma de señalpromediada es más frecuente en los pacientes conMCH que presentan TVNS en el Holter48. No se hadescrito su asociación con otros factores de riesgo ocon un aumento del riesgo de muerte súbita.

Variabilidad de la frecuencia cardíaca. Hay pocosestudios sobre variabilidad de la frecuencia cardíaca yriesgo de muerte súbita en pacientes con MCH. Losdatos disponibles sugieren que tanto la variabilidadglobal como el componente específico vagal están re-ducidos en los pacientes con MCH, especialmente enpacientes con síntomas y en los que presentan taqui-


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cardia ventricular no sostenida en el Holter49,50. No sehan hallado diferencias significativas en la variabilidadde pacientes que murieron o sufrieron un episodio defibrilación ventricular extrahospitalaria. Por el mo-mento, el análisis de la variabilidad de la frecuenciacardíaca no es útil en la evaluación rutinaria de los pa-cientes con MCH.

Invasiva

Estimulación eléctrica programada. En varios estu-dios se ha investigado el papel de la estimulación eléc-trica programada en la valoración clínica de pacientescon MCH. Cuando se utilizan protocolos de estimula-ción agresivos, con 3 o más extraestímulos, se induceTV sostenidas en un 30-40% de los pacientes, cuyapresencia se asocia con un mayor riesgo de eventoscardíacos (muerte súbita, parada cardíaca o síncopecon descarga de desfibrilador)51, pero la inducibilidaddepende de la agresividad del protocolo de estimula-ción, y el valor predictivo para predecir muerte súbitaes muy bajo52. Si se usan protocolos menos agresivos,la sensibilidad disminuye significativamente. Por otraparte, las arritmias ventriculares inducen colapso he-modinámico con gran facilidad en los pacientes conMCH, y la necesidad de revertirlas rápidamente impi-de que sepamos si se trata de una arritmia sostenida.

El bajo valor predictivo positivo y negativo de la es-timulación eléctrica programada en los pacientes conMCH, su riesgo inherente y la posibilidad de identifi-car a los pacientes de alto riesgo por otros medios noinvasivos, limitan su aplicación a pacientes con arrit-mias sostenidas clínicamente significativas o reanima-dos de una parada cardíaca previa, y posiblementeestén justificados en pacientes con síncopes de repeti-ción de causa no aclarada.

Fraccionamiento del electrocardiograma. La desor-ganización miocitaria y miofibrilar característica de laMCH tiene como consecuencia la posible aparición deun espectro de velocidades de conducción y períodosrefractarios dentro del miocardio que podría actuarcomo sustrato para el desarrollo de arritmias por reen-trada53. Para comprobar esta hipótesis, Saumarez et almidieron la prolongación en el registro de los electro-gramas locales en 3 puntos del ventrículo derecho enfunción de la precocidad de los extraestímulos aplica-dos53,54. En comparación con los controles (sin MCH)y con los pacientes sin factores clínicos de riesgo demuerte súbita, los pacientes con historia de fibrilaciónventricular presentaron una marcada prolongación enlos registros de los electrogramas locales (fracciona-miento) con intervalos de acoplamiento de los extraes-tímulos relativamente prolongados53,54. Los pacientescon historia familiar de muerte súbita prematura o conTVNS tuvieron respuestas que fueron desde el rangode bajo riesgo (similar a controles) al de alto riesgo

(pacientes con antecedente de fibrilación ventricular).Los pacientes con síncope también presentaron res-puestas variables; pero la prevalencia de antecedentesde síncope fue significativamente superior en los pa-cientes con antecedentes de fibrilación ventricular, loque sugiere que las alteraciones hemodinámicas aso-ciadas al síncope podrían actuar como desencadenan-tes de los eventos que llevan a la muerte súbita en lospacientes con un sustrato eléctrico adecuado.

VALORACIÓN INTEGRAL DEL RIESGO DE MUERTE SÚBITA EN LA MIOCARDIOPATÍAHIPERTRÓFICA

En todo paciente con MCH (incluso en los de «bajoriesgo») se debe valorar la presencia de potenciales desencadenantes de muerte súbita y tratarlos adecuada-mente. Entre ellos podemos incluir episodios de fibrila-ción auricular paroxística (amiodarona o anticoagula-ción), taquicardia ventricular monomórfica sostenida(amiodarona y/o desfibrilador), enfermedad del sistemade conducción (marcapasos), vías accesorias (ablaciónpor radiofrecuencia), e isquemia miocárdica (dosis altasde verapamil o betabloqueantes). Es importante tambiénen todos los pacientes realizar un estudio familiar com-pleto y especialmente, identificar a familiares jóvenesque pueden tener un riesgo elevado de muerte súbita apesar de no presentar sintomatología.

Existe una serie de factores clínicos de riesgo demuerte súbita aceptados de forma generalizada quepueden estudiarse fácilmente y de forma no invasivaen todos los pacientes (tabla 3). Aunque no dispone-mos de datos concluyentes sobre el valor relativo delos diferentes factores de riesgo, y existe una ciertacontroversia sobre su abordaje terapéutico, nosotrosconsideramos que los pacientes con 2 o más de estosfactores constituyen un grupo de riesgo elevado quedebe recibir tratamiento profiláctico. En los pacientesadultos (sobre todo a partir de 30-35 años), sin ningu-no de estos 4 factores de riesgo, que tampoco presen-tan gran hipertrofia (> 30 mm) o gradiente subaórticomuy elevado (> 100 mmHg), el riesgo de muerte súbi-ta es muy bajo, y no precisan tratamiento específicopara prevenirla. Los pacientes con un solo factor deriesgo deben ser valorados de forma individualizada.En este sentido es muy importante tener en cuenta laedad del paciente. Creemos que los pacientes menoresde 30 años que presentan algún episodio de TVNS en


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TABLA 3. Factores de riesgo de muerte súbitaaceptados de forma generalizada

Historia familiar de muerte súbita prematuraSíncope recurrente en pacientes jóvenesTaquicardia ventricular no sostenida (en adultos)Respuesta anormal de presión arterial (en menores de 40 años)

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un Holter de 48 h deben de recibir tratamiento profi-láctico, aunque no presenten otros factores de riesgo.Una historia familiar de muerte súbita prematura enmúltiples familiares probablemente refleja la presenciade una mutación de alto riesgo y es lógico considerarun tratamiento preventivo y un diagnóstico precoz, in-cluso preclínico, mediante estudio genético. El síncoperecurrente en pacientes jóvenes también se asocia a unriesgo elevado de muerte súbita y es recomendable eltratamiento profiláctico aunque no existan otros facto-res de riesgo. Quizás en pacientes mayores de 30-40años con un solo factor de riesgo el pronóstico sea losuficientemente bueno como para inclinarnos por unaactitud conservadora, pero en todo caso la valoracióndebe ser individualizada. En la figura 1 resumimosnuestros criterios esenciales de estratificación de ries-go y tratamiento desde el punto de vista de la preven-ción de la muerte súbita.

MANEJO DEL PACIENTE DE ALTO RIESGO

Hasta la fecha, la amiodarona es el único tratamien-to que ha demostrado una mejora significativa en elpronóstico, con una reducción significativa de la inci-dencia de muerte súbita en pacientes con taquicardiaventricular no sostenida55 y en niños de alto riesgo13, ydebe ser valorada como tratamiento en todos los pa-cientes de alto riesgo previamente señalados. Los efec-tos secundarios de la amiodarona pueden minimizarsemediante el empleo de dosis bajas (100-300 mg/día) ysi es posible, midiendo periódicamente los valoressanguíneos de amiodarona (se consideran adecuadasunas concentraciones sanguíneas de 0,5 a 1,5 mg/l).

En la MCH la incidencia de insuficiencia cardíacaprogresiva, tromboembolismo y endocarditis infecciosaes relativamente baja, y si podemos prevenir la muerte

súbita, el pronóstico es bueno en la mayor parte de lospacientes. Por este motivo, cada vez es mayor el núme-ro de pacientes de alto riesgo a los que se les implantaun desfibrilador. Éste tiene efectos secundarios relevan-tes, un alto coste e implicaciones sociolaborales impor-tantes, por lo que es necesario mejorar la identificaciónde los pacientes que realmente se benefician de estetratamiento y evitar su empleo inadecuado.

EJERCICIO Y MIOCARDIOPATÍAHIPERTRÓFICA

Se estima que un 40% de las muertes súbitas en laMCH se producen después de la realización de es-fuerzos moderados-intensos19. Aunque no hay datosque aseguren que evitar las actividades físicas inten-sas prevenga muertes, la mayor parte de los expertosrecomienda a sus pacientes jóvenes que no participenen deportes competitivos o actividades físicas que re-quieran esfuerzos intensos. En la 29.ª Conferencia deBethseda se recomienda que los pacientes con diag-nóstico de MCH no participen en la mayoría de losdeportes competitivos, independientemente de su sin-tomatología o de la presencia de gradiente subaórticodinámico56.

FUTURO DE LA ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO EN LA MIOCARDIOPATÍAHIPERTRÓFICA

En los últimos años, la biología molecular nos haenseñado que la MCH no es una sola enfermedad, sinoun grupo de enfermedades que tienen como denomina-dor común ser secundarias a alteraciones en la síntesisde proteínas del sarcómero. Los estudios clínicos ymorfológicos habían puesto de manifiesto la heteroge-


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Amiodarona-¿DCI?

MCH

Identificar y tratar los posiblesmecanismos de muerte súbitaFA paroxísticaAlteraciones de la conducciónIsquemiaVías accesorias

Factores de riesgo de muerte súbitaTVNSSíncope recurrente (jóvenes)Historia familiar de MSRespuesta anormal de PA (menores de 40 años)

Ningún factorUn factor Dos o más factores

Hipertrofia severa (> 30 mm)Gradiente severo (> 100 mmHg)

No

Sí

Sí

No

Síncope recurrenteMúltiples muertes súbitas

TVNS en jóvenes

Tratamientoprofiláctico

Bajo riesgono tratamiento

Considerarindividualmente

Fig. 1. Algoritmo de estratificaciónde riesgo y prevención de la muertesúbita en la miocardiopatía hipertró-fica; DCI: desfibrilador-cardioversorimplantable; FA: fibrilación auricu-lar; MCH: miocardiopatía hipertrófi-ca; TVNS: taquicardia ventricular nosostenida; PA: presión arterial.

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neidad de la MCH en múltiples aspectos, como su sin-tomatología, patrones ecocardiográficos y electrocar-diográficos, presencia de arritmias y pronóstico. Hoydía, la genética y la biología molecular nos están pro-porcionando información clave para comprender estaheterogeneidad y desarrollar nuevas estrategias para laidentificación de los pacientes de alto riesgo. Los pri-meros estudios sobre genética y pronóstico sugieren laexistencia de ciertas mutaciones asociadas a un altoriesgo de muerte súbita, pero ya se ha comprobado queel fenotipo, la sintomatología y la evolución son varia-bles en mutaciones «parecidas», en diferentes familiascon una misma mutación e incluso en diferentesmiembros de una misma familia. Como en otras enfer-medades, múltiples características genéticas y ambien-tales se combinan para determinar la expresión de laenfermedad. Como ejemplo, ya existen datos sobre elefecto modificador en el desarrollo de hipertrofia de lapresencia de polimorfismos del gen de la angiotensinay probablemente también del gen del angiotensinóge-no en pacientes con MCH2,57,58, y en ratones transgéni-cos con MCH se ha demostrado que el ejercicio físicovigoroso produce un aumento en el grado de hipertro-fia y se asocia con un aumento de la arritmogenicidady con la aparición de muerte súbita59. No es probable,por tanto, que podamos establecer una identidad entrecada mutación, su fenotipo y su pronóstico.

Existen múltiples caminos abiertos para la investiga-ción. Como ejemplo, puede resultar interesante analizarel significado pronóstico de los diferentes factores clíni-cos de riesgo en las diferentes mutaciones. Ya existen da-tos que sugieren que el significado de la severidad de lahipertrofia ventricular no es el mismo en las mutacionesde la betamiosina (donde la presencia de hipertrofia se-vera podría asociarse a peor pronóstico) que en mutacio-nes de la troponina T (que se asocian al parecer conhipertrofia ligera o moderada y riesgo relativamente ele-vado). Quizás en un futuro próximo sea posible identifi-car en cada paciente el gen responsable de su enferme-dad y la presencia o ausencia de diferentes genesmodificadores de su expresión y actuar sobre ellos, peroesto parece improbable a corto plazo. Por el momento,lo que sí es posible es revaluar nuestros conocimientossobre la MCH bajo la nueva premisa de que no es unasola enfermedad, sino varias enfermedades con mecanis-mos, evolución y pronóstico probablemente diferentes.

BIBLIOGRAFÍA

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identificación y tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y riesgo de muerte...

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