fármacos utilizados no sistema digestivo

FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA DIGESTIVO

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Ajácio Bandeira de Mello Brandão Monografias:

Aline Matias de FreitasAna Paula Barroso HoferCarla Beatrice Crivellaro GonçalvesChristiane dos Santos TeixeiraLenita WannmacherSimone Oliveira da RochaTatiana Chama Borges Luz

ANTI-SECRETORES

Antagonistas H2

Inibidores da bomba de prótons

PROTETORES DA MUCOSA GÁSTRICA

Sucralfato

Misoprostol

ANTIEMÉTICOS

Anti-serotoninérgicos

Antidopaminérgicos

Canabinóides

ANTIDIARRÉICOS OPIÓIDES

MONOGRAFIAS

Domperidona

Droperidol

Granisetrona

Loperamida

Metoclopramida

Misoprostol

Omeprazol

Ondansetrona

Ranitidina

Sucralfato

Bibliografia

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ANTI-SECRETORES

Ajácio Bandeira de Mello Brandão

ANTAGONISTAS H2

INTRODUÇÃO

Os antagonistas H2 – cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina – inibem a secreção ácida por bloqueio competitivo da interação de histamina com receptores H2

da célula parietal gástrica1. Têm sido usados em inúmeras situações clínicas. Aqui serão discutidos seus usos terapêuticos, segundo as evidências contemporâneas.

Evidências sobre intervenções com antagonistas H2

Benefício definido

Tratamento sintomático de úlceras pépticas

Papel coadjuvante na redução de recorrência de úlceras pépticas

Tratamento dos sintomas e da esofagite associados à doença do refluxo gastresofágico

Benefício provável

Prevenção de lesões gastroduodenais ou sangramento digestivo alto em usuários de antiinflamatórios não-esteróides

Tratamento de dispepsia tipo úlcera

Tratamento do sangramento digestivo alto por úlcera péptica

Benefício improvável

Profilaxia primária de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse

Sugerida ineficácia

Tratamento do sangramento digestivo alto não relacionado à úlcera péptica

BENEFÍCIO DEFINIDO


Antagonistas H2 têm definida eficácia em diminuir sintomas relacionados à doença ulcerosa péptica, especialmente a dor. Também aceleram a cicatrização das lesões. Ensaios randomizados e controlados (ERC) realizados na década de 80 demonstraram que monoterapia com cimetidina e ranitidina, em doses apropriadas, é mais eficaz que placebo ou antiácido para diminuir os sintomas e acelerar a cicatrização de úlceras gastroduodenais2-5. Todos os representantes desta classe têm eficácia similar. A principal diferença entre eles é a potência, o que é contornado pela dosagem apropriada (doses eqüipotentes). Representantes mais novos apresentaram

como vantagem somente menos interações farmacológicas que cimetidina.

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http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_do_sangramento_digestivo%23_Tratamento_do_sangramento_digestivo

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O tratamento da úlcera péptica sofreu mudança radical com o estabelecimento da associação entre a doença e a infecção pelo Helicobacter pylori, considerado atualmente um de seus principais agentes etiológicos. Em pacientes com úlcera péptica infectados pelo H. pylori, o tratamento sintomático foi substituído pelo curativo com antimicrobianos, embora os esquemas usuais incluam fármacos anti-secretores.

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Recorrências, sintomáticas ou não, são freqüentes na história natural das úlceras pépticas, principalmente em pacientes com fatores de risco, como uso de fumo ou antiinflamatórios não esteróides. A terapia de manutenção com antagonistas H2

associa-se a menor taxa de recidiva de úlceras quando comparada a placebo1-3, o que justifica seu uso em pacientes com recorrências freqüentes ou surgimento de novas

úlceras logo após um tratamento bem sucedido4. Em vigência do tratamento, há remissão. Cessado este, a recidiva ocorre, não por efeito rebote, mas como expressão da história natural da doença. Para controle de recorrências, agentes anti-secretores ou citoprotetores são associados a antimicrobianos destinados a erradicar Helicobacter pylori.5, 6

Omeprazol tem sido mais freqüentemente adicionado aos esquemas antimicrobianos6, embora inibidores de bomba de prótons e antagonistas H2

apresentem a mesma eficácia7.

Citrato de bismuto ranitidina apresenta farmacocinética diferente dos dois componentes associados, tendo sido considerado eficaz no tratamento conjunto com antimicrobianos para erradicação de úlcera determinada por H. pylori.8-10


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Tratamento dos sintomas e da esofagite associados à doença do refluxo gastresofágico

Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) inclui todos os sintomas e formas de dano tecidual secundários ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, enquanto que esofagite de refluxo refere-se a um grupo de pacientes com DRGE que apresentam alterações histopatológicas da mucosa, causadas pelo refluxo de material predominantemente ácido e péptico. Sendo o ácido gástrico o elemento-chave no desenvolvimento de sintomas e lesões na mucosa em pacientes com DRGE1, a intervenção farmacológica mais comumente usada no tratamento destes enfermos é a redução da secreção ácida, através de antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons. A comparação da eficácia das diversas drogas no manejo de pacientes com DRGE é difícil, pois nem sempre está especificada a existência ou a gravidade da esofagite.

Metanálise2 evidenciou que, em comparação a placebo, os bloqueadores H2

são mais eficazes em diminuir a pirose de pacientes tratados empiricamente, ou seja, não submetidos antes à endoscopia digestiva alta (RR 0, 77; IC 95% 0, 60-0, 99) ou com resultado normal à endoscopia (RR 0, 84; IC 95% 0, 74-0, 95). Porém, em comparação com os inibidores de bomba, são menos eficazes (RR 0,67; IC95% 0,57-0,8) 2. Contudo, em ensaio clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico3, no qual foram comparadas diferentes doses de omeprazol e ranitidina no alívio dos sintomas em 677 pacientes com resultados endoscópicos normais ou com alterações erosivas leves, não houve diferença de resposta a ambas drogas ou entre pacientes com e sem esofagite erosiva. Metade dos pacientes beneficiaram-se do tratamento intermitente com as drogas anti-secretoras. Entretanto, omeprazol proporcionou alívio mais rápido dos sintomas3. Atualmente, os bloqueadores da bomba de prótons são considerados como os mais eficazes para o tratamento dos sintomas, cura da esofagite e prevenção da recorrência da DRGE4.


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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Prevenção de lesões gastroduodenais ou sangramento digestivo alto em usuários de antiinflamatórios não esteróides

O uso de ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) tem sido associado ao desenvolvimento de lesões agudas da mucosa gastrintestinal (incluindo úlceras pépticas) e risco de sangramento digestivo alto. Revisão sistemática de estudos de coorte e de casos e controles concluiu que o risco relativo de sangramento digestivo alto após exposição a AINEs (que não aspirina) é 3, 8 (IC 95% 3, 6-4,1)1. Em relação à aspirina em baixas doses (7,5–300 mg/dia) o risco é 2,4 (IC 95% 1,8– 3,3)2. Evidências mais recentes sugerem que o risco de sangramento é mantido durante todo o período de tratamento1 sendo maior em pessoas com fatores de risco (idade mais avançada, história prévia de úlcera péptica e/ou suas complicações e uso concomitante de anticoagulante ou corticóide)1, 3. Uma das intervenções farmacológicas objetivando reduzir estas complicações é a adição de drogas anti-secretoras de ácido ou protetoras da mucosa. Com a esta finalidade, a eficácia dos bloqueadores H2 é motivo de debate.

Em 1996 foi publicada metanálise4 de 24 estudos randomizados e controlados (4325 pacientes e 680 controles), que compararam a eficácia de bloqueadores H2

(cimetidina, ranitidina ou nizatidina) ou misoprostol versus placebo em reduzir o risco de úlceras gástricas e duodenais (diagnosticadas por endoscopia digestiva alta realizadas antes e durante o tratamento) em pessoas que usavam AINEs por período curto (inferior a duas semanas) ou longo (superior a quatro semanas). Evidenciou-se que os bloqueadores H2 reduziram apenas o risco de úlceras duodenais nos usuários de AINEs por período longo (RD –2%; IC 95% -5% a -0,2%). Posteriormente, outra metanálise5 confirmou que antagonistas H2 - administrados em dose padrão a usuários de AINEs - é eficaz em reduzir o risco de surgimento de úlceras duodenais, mas não de úlceras gástricas, como visto em controles endoscópicos realizados um e três meses após início do uso de AINEs; porém, comparativamente a placebo, doses duplas de antagonistas H2 determinaram redução de risco relativo de 74% para o surgimento de úlcera duodenal e de 56% para úlcera gástrica5.

Por outro lado, em pacientes que usam AINEs, a incidência de complicações graves, como sangramento digestivo ou perfuração é menor que a de lesões evidenciadas em endoscopias digestivas altas realizadas rotineiramente, assim que estudos avaliando estes desfechos devem incluir um grande número de pacientes

para obter resultados com significado estatístico5. Na metanálise realizada por Rostom e colaboradores5 identificou-se apenas um estudo com o objetivo de avaliar o surgimento de complicações, tendo sido apontada a eficácia do misoprostol, em doses de 800 g/dia. Estudo de casos e controles3, determinou o risco de sangramento digestivo alto, em pacientes tomando AINEs ou ácido acetilsalicílico e, concomitantemente, drogas inibidoras da secreção ácida (bloqueadores H2 ou inibidores da bomba de prótons) ou nitratos (nitroglicerina, mononitrato ou dinitrato de isossorbida). Análise multivariada demonstrou que o uso de AINEs ou de aspirina em doses baixas (até 300 mg/dia) foram associados com maior risco de sangramento digestivo alto (OR 7,4; IC 95% 45,5–12,0 e OR 2,4; IC 95% 1,8–3,3, respectivamente). Também evidenciou que o risco de sangramento diminuiu em pacientes que usam conjuntamente nitratos (OR 0,6; IC 95% 0,4–0,9) ou inibidores da secreção ácida (OR 0,6; IC 95% 0,4–0,8). Os autores concluem, portanto, que ambas classes de drogas - nitratos ou inibidores da secreção ácida – por diferentes mecanismos, diminuem o risco de sangramento digestivo alto. Ambos inibidores da secreção ácida diminuíram o risco de sangramento; contudo, os inibidores da bomba de prótons tiveram maior eficácia.

Famotidina tem sido preconizada na prevenção de úlceras gástricas e duodenais causadas por AINes em pacientes que deles não podem prescindir (com

artrite reumatóide, por exemplo)5. Singh e colaboradores salientam que antagonistas H2 além de ineficazes em reduzir o risco de complicações gastrointestinais induzidas pelos AINEs podem, pelo mascaramento de sintomas digestivos, encorajar a ingestão de maiores doses de antiinflamatórios, com conseqüente acentuação de complicações6. Contudo, estudos mais recentes apontam para a provável eficácia das drogas anti-secretoras na prevenção de complicações gastroduodenais induzidas por AINEs5.


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Tratamento de dispepsia tipo úlcera

Dispepsia é uma síndrome caracterizada pela combinação de vários sintomas, dolorosos ou não, localizados na parte superior do abdome, diferente de outras síndromes como doença do refluxo gastroesofágico ou síndrome do intestino irritável1. Reunião de consenso definiu dispepsia como presença de dor e/ou desconforto, persistente ou recorrente, localizada no abdome superior (epigástrio)2. A dispepsia pode ser secundária a uma ampla variedade de doenças orgânicas mas, na maioria das vezes, não é possível identificar a causa potencial dos sintomas. É denominada, então, dispepsia funcional3. De acordo com o sintoma predominante, os pacientes podem apresentar dispepsia tipo úlcera (a queixa principal é dor epigástrica), tipo dismotilidade (a queixa mais comum é plenitude pós-prandial) e tipo inespecífico (não há um sintoma predominante)1. A importância de intervenções farmacológicas no tratamento dos pacientes com dispepsia funcional é difícil de ser estabelecida pois, em geral, os ensaios têm vieses4, 5 e há alta taxa de resposta com placebo 4, 6. Não existe ainda, portanto, base racional na escolha de uma droga para tratamento de pacientes com dispepsia funcional7.

Em 1998 Finney e colaboradores8 publicaram metanálise sobre a eficácia de drogas anti-secretoras (cimetidina e ranitidina) e drogas pró-cinéticas (cisaprida e domperidona) no tratamento de pacientes com dispepsia funcional tipo úlcera, tendo concluído que as primeiras eram de pouca eficácia e que as segundas propiciavam alivio dos sintomas em número significativamente maior de pacientes. Contudo, análise do artigo por pesquisadores do Center for Reviews and Dissemination Reviewers concluiu que as evidências apresentadas pelos autores não fundamentam estas conclusões9. Análise 10 de oito ensaios clínicos randomizados (n = 1125 pacientes) mostrou que, em relação a placebo, os antagonistas H2 são eficazes em 30% dos casos (IC 95% 4% - 48%), com NNT de 6.


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O sangramento digestivo alto causado por úlceras pépticas cessa espontaneamente em cerca de 80% dos casos. Nos pacientes com recorrência da hemorragia, é maior a taxa de mortalidade1. Atualmente há uma série de procedimentos endoscópicos, usados no tratamento do sangramento digestivo2 sendo que um deles, escleroterapia endoscópica, tem reconhecida eficácia em diminuir a taxa de mortalidade3. Além dos procedimentos endoscópicos, também são usadas drogas, entre elas os antagonistas H2 e os inibidores da bomba de prótons. Seu uso provém da observação que, in vitro , um meio ácido retarda a formação do coágulo e talvez acelere sua dissolução4. A digestão do trombo é maior em pH entre 1-3,5 mas a pepsina 1 pode manter sua atividade em pH 5. Neste sentido, demonstrou-se in vivo aumento da atividade fbrinolítica na mucosa gastrointestinal de pacientes com sangramento digestivo por úlcera e diminuição da fibrinólise com o uso de inibidores da secreção ácida (neste estudo, infusão contínua de ranitidina, 200 mg/24h)5. É importante considerar que o uso de drogas anti-secretoras é adjuvante dos procedimentos endoscópicos, assim que ao avaliar-se a eficácia destas drogas deve-se levar em consideração este fator de confusão.

Há duas metanálises6, 7 recentes sobre a eficácia de drogas anti-secretoras do ácido clorídrico no tratamento de pacientes que apresentaram hemorragia digestiva por úlcera péptica. Os critérios de inclusão na primeira metanálise6 foram: estudos randomizados, controlados com grupo placebo, publicados em inglês entre 1980 e 1999 e que não incluíam número significativo de pacientes submetidos a tratamentos endoscópicos. Preencheram estes critérios 21 publicações (1775 pacientes no grupo intervenção e 1791 no grupo placebo). Demonstrou-se que antagonistas H2

(cimetidina, ranitidina ou famotidina) ou de inibidor da bomba de prótons (omeprazol) reduzem significativamente a necessidade de cirurgia (OR=0,707; IC95% 0,52-0,859; P<0,001) e a taxa de ressangramento (OR=0,727; IC95% 0,618-0,855; P<0,001) mas não modificam a de mortalidade (OR=1,140; IC95% 0,818-1,588; P= 0, 49). Com antagonistas H2, houve redução apenas na necessidade de cirurgia (OR=0,751; IC95% 0,593-0,950; P = 0,019) mas não das taxas de ressangramento (OR=0,837; IC95% 0,688-1,019; P = 0,084) ou mortalidade (OR=1,059; IC95% 0,71-1,578; P = 0,86). Comparativamente, omeprazol parece mais eficaz: pois reduziu tanto as taxas de ressangramento (OR=0,513; IC95% 0,377-0,699; P < 0,001) quanto a necessidade de cirurgia (OR=0,583; IC95% 0,408-0,833; P = 0,0036) mas, assim como os antagonistas H2, não diminui a taxa de mortalidade (OR=1,344; IC95% 0,739-2,444; P = 0,41).

A segunda metanálise7 avaliou 11 artigos publicados até janeiro de 2000, em qualquer idioma, comparando antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons no tratamento de pacientes com sangramento digestivo alto por úlcera, submetidos ou não, a tratamento endoscópico. Observou-se persistência ou recorrência da hemorragia em 13,4% (IC 95% 10,8% - 16, 0%) dos tratados com antagonistas H2

(cimetidina ou ranitidina) e em 6,7% (IC 95% 4,9% - 8,6%) dos que receberam inibidores da bomba de prótons (omeprazol e, em um estudo, lanzoprazol); [OR=0,4 (IC 95% 0,27 - 0,59)]. Necessidade de cirurgia foi registrada em 6,9% (IC 95% 4,9% - 8, 9%) dos usuários de antagonistas H2 e em 5,2% (IC 95% 3,4% - 6,9%) dos tratados com inibidores da bomba (OR=0,7 IC 95% 0,43 - 1,13). As taxas de mortalidade foram 2,2% (IC 95% 1,3% - 3,7%) e 1,6% (IC 95% 0,9% - 2,9%) (OR=0,69 IC 95% 0,31 - 1,57) entre os que receberam antagonistas H2 e inibidores da bomba, respectivamente.

A metanálise também evidenciou que em pacientes com sinais endoscópicos preditivos de recorrência de sangramento (Forrest Ia, Ib e IIa) a hemorragia persistiu ou recorreu em 34,5% dos tratados com antagonistas H2 e em 13,2% dos medicados com inibidores da bomba (OR=0,28 IC 95% 0,16% - 0,48%). Nos pacientes que não fizeram tratamento endoscópico, o evento foi registrado em 12% e 4,3% dos pacientes tratados com antagonistas H2 ou inibidores da bomba, respectivamente (OR 0,24 IC 95% 0,13 - 0,43). Nos submetidos a procedimentos endoscópicos, persistência ou recorrência da hemorragia foi observada em 15,2% e 10,3% dos pacientes (OR 0,59 IC 95% 0,36-0,97). Assim, conclui-se que os inibidores de bomba são mais eficazes que os antagonistas H2 em prevenir a persistência ou a recorrência de sangramento por úlcera péptica, a vantagem sendo mais evidente naqueles pacientes que não fazem tratamento endoscópico. Contudo, não são mais eficazes que os antagonistas H2 em reduzir as taxas de cirurgia ou de mortalidade7.


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BENEFÍCIO IMPROVÁVEL


As úlceras de estresse são lesões agudas da mucosa gastroduodenal, que surgem em indivíduos gravemente enfermos, internados em unidades de tratamento intensivo1. Uma das complicações das úlceras de estresse é o sangramento digestivo alto, o que acarreta maior morbimortalidade a estes pacientes. Já estão definidos os pacientes com maior risco de desenvolverem úlceras de estresse e sangramento digestivo. Assim um painel de especialistas2 recomenda fazer profilaxia primária de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse em adultos internados em unidade de tratamento intensivo quando apresentam coagulopatia, requerem ventilação mecânica por mais de 48 horas, referem história de úlcera péptica ou sangramento digestivo no ano prévio à admissão ou apresentam, no mínimo, dois dos seguintes fatores de risco: sepse, internação em UTI superior a uma semana, anemia de origem indeterminada ou uso de altas doses de corticóides. Também recomendam profilaxia

para pacientes em coma (escore de Glasgow menor ou igual a 10), com área de queimadura comprometendo mais de 35% da superfície corporal, submetidos à hepatectomia parcial, politraumatizados, transplantados recentes, com falência hepática ou com lesão medular.

A profilaxia medicamentosa do sangramento digestivo neste grupo de enfermos direciona-se a neutralizar ou eliminar a secreção cloridopéptica no estômago3. Os agentes mais comumente utilizados são os antiácidos, antagonistas H2 e sucralfato. Contudo, não está estabelecido qual é droga mais eficiente.

Considerando os resultados de várias metanálises, a Comissão de Terapêutica da American Society of Health-System Pharmacist 2 recomendou que a escolha da droga (antiácidos, antagonistas H2 e sucralfato) para a profilaxia de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse deva ser feita em cada instituição, considerando-se, entre outros aspectos, a facilidade de administração do medicamento, sua taxa de efeitos adversos e custos. Assumindo-se que antagonistas H2 e sucralfato tenham a mesma eficácia, o último é mais custo-efetivo. Porém, assumindo-se que ranitidina é mais eficaz que sucralfato e não aumenta a taxa de pneumonia nosocomial, então ranitidina (e possivelmente outros antagonistas H2) deverá ser a droga de escolha. Também é custo-efetiva, mas com menor impacto que sucralfato. A falta de consenso sobre como realizar profilaxia de úlceras de estresse ficou demonstrada em inquérito realizado entre profissionais norte-americanos4.

Mais recentemente, a eficácia de ranitidina e sucralfato na profilaxia de sangramento digestivo alto por úlceras de estresse foi contestada5. A metanálise também pretendia identificar se o tratamento afetava o risco de pneumonia nosocomial. Cinco metanálises incluíram 18 ensaios clínicos randomizados e controlados (n total = 2760 pacientes) que compararam ranitidina ou sucralfato versus placebo na prevenção de sangramento e sucralfato ou ranitidina versus placebo ou ambas drogas entre si na incidência de pneumonia nosocomial. Conclui-se que ranitidina não diferiu do placebo na prevenção de sangramento digestivo em pacientes internados em unidades de tratamento intensivo (não foi realizada metanálise da comparação sucralfato versus placebo já que os autores identificaram apenas um ensaio que cumpria seus critérios de inclusão) 5. Em relação à incidência de pneumonia nosocomial identificou-se que, em ensaios com grupo placebo, ranitidina ou sucralfato não aumentaram sua incidência. Contudo, comparando-se sucralfato e ranitidina, esta aumentou significativamente a incidência de pneumonia. Em resumo, a metanálise concluiu que neste grupo de enfermos ranitidina é ineficaz em prevenir sangramento digestivo e pode aumentar o risco de pneumonia. Em relação ao sucralfato, o resultado da metanálise não foi conclusivo. O potencial benefício da profilaxia primária com antagonistas da secreção ácida deve ser cotejado com o risco aumentado de colonização de bactérias Gram negativas, capazes de causar septicemia e pneumonia nosocomiais em pacientes já gravemente enfermos2.


1. Laine L. Acute and chronic gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt B, Sleisenger M, editors. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: W B Saunders Company; 1998. p. 198-219.

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Tratamento do sangramento digestivo alto não relacionado à úlcera péptica

A falta de ensaios clínicos impossibilita recomendar o uso de qualquer droga na prevenção secundária, ou seja, novo episódio, de hemorragia por úlcera de estresse em pacientes com sangramento já contornado1. Existem algumas opções terapêuticas, como aumentar a dose do fármaco em uso, trocar para outro agente ou adicionar uma novo, mas nenhuma delas comprovadamente eficaz1. Da mesma forma, não existem evidências de que antagonistas H2 sejam de auxílio no manejo de pacientes com hemorragia por varizes secundárias à hipertensão portal2.

Referência bibliográfica:


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Comentários finais: Os antagonistas H2 apresentam baixa taxa de efeitos indesejáveis, reversíveis com a suspensão do uso. Contudo, a cimetidina apresenta mais interações farmacológicas que os demais, o que limita seu uso em determinadas situações. Por essa razão, acrescida da maior testagem em ensaios clínicos randomizados, escolhe-se a ranitidina como medicamento referência desta classe nas situações analisadas.

INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS

INTRODUÇÃO

Os inibidores da bomba de prótons – omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol e esomeprazol – suprimem a secreção de ácido gástrico por meio da inibição específica da enzima H+/K+-ATPase na superfície secretora da célula parietal gástrica. Reduzem a produção diária de ácido em 95%. Têm sido usados em inúmeras situações clínicas. Aparentemente todos os representantes do grupo, quando administrados por via oral, são igualmente eficazes1. Aqui serão discutidas suas indicações terapêuticas, segundo as evidências contemporâneas.


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http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Ranitidina%23_Ranitidina

Evidências sobre intervenções com inibidores da bomba de prótons

Benefício definido



Tratamento de esofagite ou sintomas associados a doença do refluxo gastresofágico



Tratamento da dispepsia tipo úlcera


Benefício desconhecido


BENEFÍCIO DEFINIDO


O uso isolado de omeprazol tem sido utilizado no manejo sintomático de pacientes com úlceras pépticas. Em 1995, metanálise que incluiu 30 ensaios clínicos radomizados evidenciou que a monoterapia com omeprazol propicia maior alívio dos sintomas e acelera mais a cicatrização da úlcera péptica, gástrica ou duodenal, em comparação a cimetidina ou ranitidina1. O mais alto custo, no entanto, fez com que o fármaco fosse indicado primordialmente em pacientes com hipergastrinemia, síndrome de Zollinger-Ellison e úlceras pépticas duodenais refratárias a antagonistas H2

2.

Todos os inibidores da bomba de prótons são similares entre si.

O tratamento da úlcera péptica sofreu mudança radical com o estabelecimento da associação entre a doença e a infecção pelo Helicobacter pylori, considerado atualmente um de seus principais agentes etiológicos. Em pacientes com úlcera e infectados por H. pylori, o tratamento sintomático foi substituído pelo curativo com antimicrobianos, embora os esquemas usuais incluam fármacos anti-secretores.


1. Eriksson S, Langstrom G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J. Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesaphagitis: a meta-analysis Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 467-75.


http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Profilaxia_prim%C3%A1ria_de_sangramento__1%23_Profilaxia_prim%C3%A1ria_de_sangramento__1

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_do_sangramento_digestivo_2%23_Tratamento_do_sangramento_digestivo_2

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_da_dispepsia_tipo_%C3%BAlcera%23_Tratamento_da_dispepsia_tipo_%C3%BAlcera

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Preven%C3%A7%C3%A3o_de_les%C3%B5es_gastroduodenais_1%23_Preven%C3%A7%C3%A3o_de_les%C3%B5es_gastroduodenais_1


http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_dos_sintomas_e_da_esofag%23_Tratamento_dos_sintomas_e_da_esofag

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Papel_coadjuvante_na_redu%C3%A7%C3%A3o_de_rec_1%23_Papel_coadjuvante_na_redu%C3%A7%C3%A3o_de_rec_1

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_sintom%C3%A1tico_de_%C3%BAlceras_p_1%23_Tratamento_sintom%C3%A1tico_de_%C3%BAlceras_p_1


Recorrências, sintomáticas ou não, são freqüentes na história natural da úlcera péptica, principalmente em pacientes com fatores de risco, como uso de fumo ou de AINEs. Terapia de manutenção com inibidores de bomba associa-se com menor taxa de recidiva de úlceras gástricas e duodenais1, 2.

Obtém-se maior eficácia em diminuir ou abolir a recorrência de úlcera associada ao H. pylori quando se procede à sua erradicação. Com este objetivo, omeprazol é o medicamento mais comumente adicionado aos esquemas antimicrobianos, embora outros inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2

também sejam usados. Inibidores de bomba e bloqueadores H2 têm a mesma eficácia3.


1. Kovacs TO, Campbell D, Haber M, Rose P, Jennings DE, Richter J. Double-blind comparison of lansoprazole 15 mg, lanzoprazole 30 mg, and placebo in the maintenance of healed gastric ulcer. Dig Dis Sci 1998; 43: 779-85.

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Tratamento de esofagite ou sintomas associados à doença do refluxo gastresofágico

Doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) inclui todos os sintomas e formas de dano tecidual secundários ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, enquanto esofagite de refluxo refere-se a um grupo de pacientes com DRGE que apresenta alterações histopatológicas da mucosa, causadas pelo refluxo de material predominantemente ácido e péptico. Sendo o ácido gástrico o elemento-chave no desenvolvimento de sintomas e lesões na mucosa em pacientes com DRGE1, a intervenção farmacológica mais comumente usada no tratamento destes enfermos é a redução da secreção ácida, através de antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons. A doença de refluxo gastresofágico é condição potencialmente séria que reduz a qualidade de vida dos pacientes e acarreta risco de esofagite e outras complicações. O tratamento da doença tem sido objeto de controvérsias, não havendo consistentes recomendações a partir de protocolos produzidos na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá2.

Dentre os fármacos anti-secretores, os inibidores da bomba de prótons apresentam a maior eficácia nesta indicação, em comparação a placebo e antagonistas H2

3, 4.

Em ensaio clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico5, compararam-se diferentes doses de omeprazol e ranitidina no alívio de 677 pacientes com sintomas e resultados endoscópicos normais ou com alterações erosivas leves. Metade dos pacientes beneficiou-se do tratamento intermitente com as drogas anti-secretoras, não havendo diferença de resposta a ambas ou entre pacientes com e sem doença erosiva. Iniciar o tratamento com dose diária de 20 mg de omeprazol parece ser mais custo-efetivo do que com 10 mg de omeprazol ou 150 mg de ranitidina, duas vezes ao

dia. Recomenda-se tratamento intermitente (ou seja, nos períodos nos quais o paciente tem sintomas) ao invés de contínuo.

Pirose é o sintoma predominante da doença do refluxo gastresofágico. Um ensaio clínico6, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo testou a eficácia e a tolerabilidade de omeprazol (20 mg/dia) e cisaprida (20 mg/dia) administrados por 8 semanas no controle da pirose de 483 pacientes. Adequado controle ocorreu em 71% dos pacientes que receberam omeprazol que se mostrou significativamente mais eficaz que cisaprida e placebo, enquanto cisaprida não diferiu do placebo. Além disso, mais efeitos adversos surgiram nos pacientes que receberam cisaprida. Omeprazol em alta dose (20 mg/dia) é considerado como primeira escolha no tratamento de pirose em pacientes que recebem atenção primária à saúde 6, 7.


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Uso de ácido acetilsalicílico e de outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) tem sido associado com desenvolvimento de lesões da mucosa gastrintestinal (incluindo úlceras) e risco de sangramento digestivo alto. Revisão sistemática de estudos de coorte e de casos e controles concluiu que o risco relativo de sangramento digestivo alto após exposição a AINEs (que não ácido acetilsalicílico) é de 3,8 (IC 95% 3,6-4,1)1. Em relação a ácido acetilsalicílico em baixas doses (7,5–300 mg/dia) o risco é 2,4 (IC 95% 1,8-3,3)2. Evidências mais recentes mostram que o risco de sangramento é mantido durante todo o período de tratamento1, sendo maior em pessoas com fatores de risco (idade avançada, história prévia de úlcera péptica e/ou suas complicações e uso concomitante de anticoagulante ou corticóide)1,3. Objetivando reduzir efeitos adversos gastroduodenais, adicionam-se ao tratamento antiinflamatório drogas anti-secretoras de ácido ou protetoras da mucosa.

Dois grandes ensaios clínicos controlados, publicados em 1998, avaliaram a eficácia de omeprazol na prevenção e cicatrização de lesões gastroduodenais associadas ao uso de AINEs 4,5.

O estudo OMNIUM4 avaliou, na primeira fase, a eficácia de omeprazol em diferentes dosagens ou dose fixa de misoprostol (200 microgramas/dia) em cicatrizar lesões gastroduodenais (diagnosticadas por endoscopia) associadas ao uso de ANIEs em pacientes que continuaram tratamento com antiinflamatórios. Ao final de oito semanas as taxas de cicatrização foram de 76% (omeprazol 20 mg/dia) e de 71% no grupo misoprostol. Mais úlceras gástricas (87%) cicatrizaram com 20 mg de omeprazol do que com misoprostol (73%, P=0,004). Para pacientes com úlcera duodenal, observou-se cura em 93% daqueles randomizados para 20 mg/dia de omeprazol e em 77% nos randomizados para misoprostol (P<0,001). Na segunda fase, com seis meses de duração, avaliou-se a prevenção de lesões gastroduodenais na vigência de uso de AINEs. Pacientes com úlceras cicatrizadas receberam omeprazol (20 mg/dia) ou misoprostol (400 microgramas/dia) ou placebo. Maior porcentagem de pacientes que receberam omeprazol ficou livre de lesões gastroduodenais em comparação aos que usaram misoprostol (61% versus 48%, P = 0,001), tendo sido ambas as drogas mais eficazes que o placebo.

O estudo ASTROUNAT5 teve desenho similar, porém comparou diferentes doses de omeprazol com ranitidina (300 mg/dia). Na primeira parte do estudo, após oito semanas de administração das drogas registrou-se cicatrização das úlceras em 80% dos pacientes no grupo omeprazol (20 mg/dia) e 63% no grupo ranitidina (P<0,001). Para os pacientes com úlceras cicatrizadas, a proporção que permaneceu livre de lesão durante os seis meses do estudo foi 72% no grupo omeprazol e 59% no grupo ranitidina (P< 0,001).

Outro estudo6 comparou a eficácia de omeprazol e sucralfato em cicatrizar úlceras associadas ao uso de AINEs em 98 pacientes que mantiveram tratamento com o mesmo antiinflamatório por oito semanas. Fez-se controle endoscópico no início, durante e ao final do estudo. Omeprazol foi significativamente mais eficaz que sucralfato em induzir cicatrização de úlceras gástricas (100% versus 82%, P=0,04), mas não de úlceras duodenais (95% versus 73%). Infecção concomitante com H. pylori não modificou as taxas de cicatrização, porém mais pacientes infectados tiveram cicatrização da lesão com o uso de omeprazol.

Em 2000, metanálise7 que abrangeu 33 estudos randomizados e controlados avaliou a eficácia de inibidores de bomba, antagonistas H2 e misoprostol na prevenção primária e secundária de lesões gastroduodenais induzidas por AINEs. Na metanálise foram incluídos quatro ensaios clínicos que avaliaram inibidores de bomba em 1057 usuários crônicos de AINEs. Três estudos compararam omeprazol com placebo (inclui o estudo OMNIUM4) e um comparou omeprazol com ranitidina (o estudo ASTRONAUT5). Evidenciou-se que omeprazol e bloqueadores H2, (mas em dose dupla) são igualmente eficazes em diminuir o risco de úlceras gástricas e duodenais (RR 0,44; IC 95% 0,26-0,74).

Em pacientes que usam AINEs, a incidência de complicações graves, como sangramento digestivo ou perfuração, é menor que a de lesões evidenciadas em endoscopias digestivas altas realizadas rotineiramente. Assim, estudos que avaliam aqueles desfechos devem incluir grande número de pacientes para obter resultados com significado estatístico7. Na metanálise realizada por Rostom e colaboradores7

identificou-se apenas um estudo com este objetivo, no qual misoprostol, na dose de 800 g/dia, reduziu o risco em 40%.

Estudo de casos e controles2 determinou o risco de sangramento digestivo alto em pacientes tomando AINEs ou ácido acetilsalicílico e, concomitantemente, drogas inibidoras da secreção ácida (inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2) ou nitratos (nitroglicerina, mononitrato ou dinitrato de isossorbida). Análise multivariada demonstrou que o uso de AINEs ou de ácido acetilsalicílico em doses baixas (até 300 mg/dia) foi associado com maior risco de sangramento digestivo alto (OR 7,4; IC95%

45,5–12,0 e OR 2,4; IC95% 1,8–3,3, respectivamente). Também evidenciou que o risco de sangramento diminuiu em pacientes que usavam conjuntamente nitratos (OR 0,6; IC 95% 0,4–0,9) ou inibidores da secreção ácida (OR 0,6; IC 95% 0,4–0,8). Os autores concluíram, portanto, que nitratos e inibidores da secreção ácida, por diferentes mecanismos, diminuem o risco de sangramento digestivo alto. Ambos os anti-secretores de ácido diminuíram o risco de sangramento. Contudo, os inibidores da bomba de prótons tiveram maior eficácia.

Ensaio clínico8 comparou o tratamento para erradicação do H. pylori e omeprazol em monoterapia na prevenção da recorrência de sangramento digestivo alto em pacientes que usam baixas doses de ácido acetilsalicílico ou naproxeno. Omeprazol foi mais eficaz que a erradicação do H. pylori em pacientes que usavam naproxeno. Porém, nos que utilizaram ácido acetilsalicílico, ambas as abordagens terapêuticas foram igualmente eficazes. Os autores recomendam a pesquisa de infecção por H. pylori em pacientes de risco para sangramento digestivo alto em uso de ácido acetilsalicílico. Se for positiva, deve-se proceder à erradicação.

Conclusão: Para as indicações em que há benefício definido, o medicamento de referência selecionado foi omeprazol por ter sido mais testado em ensaios clínicos randomizados.



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Tratamento da dispepsia tipo úlcera

Dispepsia é uma síndrome caracterizada pela combinação de vários sintomas, dolorosos ou não, localizados na parte superior do abdômen. É diferente de outras

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Omeprazol%23_Omeprazol

síndromes como doença do refluxo gastroesofágico ou síndrome do intestino irritável1. Reunião de consenso definiu dispepsia como presença de dor e/ou desconforto, persistente ou recorrente, localizada no abdômen superior (epigástrio)2. Pode ser secundária a ampla variedade de doenças orgânicas, mas na maioria das vezes não é possível identificar a causa dos sintomas, sendo então denominada de dispepsia funcional3. De acordo com o sintoma predominante, a dispepsia pode ser tipo úlcera (a queixa principal é dor epigástrica), tipo dismotilidade (a queixa mais comum é plenitude pós-prandial) e tipo inespecífico (não há sintoma predominante)1. A importância de intervenções farmacológicas no tratamento dos pacientes com dispepsia funcional é difícil de ser estabelecida, pois em geral os ensaios têm vieses4,

5, e há alta taxa de resposta a placebo 4, 6. Não existe ainda, pois, base racional para escolha de um fármaco para tratamento de pacientes com dispepsia funcional7.

Em estudo8 randomizado, controlado e duplo cego, omeprazol (20 mg/dia) demonstrou pouca eficácia no tratamento de 1262 pacientes com diagnóstico de dispepsia funcional. Especificamente em dispepsia tipo úlcera, observou-se alívio dos sintomas em 40% dos pacientes randomizados para receber omeprazol em comparação com 27% dos alocados no grupo placebo (P<0,05).

Revisão sistemática9 de quatro ensaios clínicos randomizados (n=1248) evidenciou que inibidores da bomba de prótons diminuíram os sintomas em pequena porcentagem de pacientes (redução de risco relativo=12% [IC95% 1% - 24%]). Com esta finalidade, antagonistas H2 mostraram maior eficácia (redução do risco relativo=30% [IC 95% 4% - 8%]).


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O sangramento digestivo alto causado por úlceras pépticas cessa espontaneamente em cerca de 80% dos casos. Nos pacientes com recorrência da hemorragia, é maior a taxa de mortalidade1. Atualmente há uma série de procedimentos endoscópicos para tratamento do sangramento digestivo2, sendo que escleroterapia endoscópica tem reconhecida eficácia em diminuir a taxa de mortalidade3. Além disso, também são preconizados medicamentos, dentre os quais estão inibidores da bomba de prótons e antagonistas H2. Seu uso provém da observação in vitro de que um meio ácido retarda a formação do coágulo e talvez acelere sua dissolução4. A digestão do trombo é maior em pH entre 1 e 3,5, mas a pepsina pode manter sua atividade em pH 5. Neste sentido, demonstraram-se in vivo aumento de atividade fibrinolítica na mucosa gastrintestinal de pacientes com sangramento digestivo por úlcera e diminuição da fibrinólise com uso de inibidores da secreção ácida (neste estudo, infusão contínua de ranitidina, 200 mg/24 horas)5. É importante salientar que o uso de anti-secretores foi adjuvante dos procedimentos endoscópicos. Assim, ao avaliar-se a eficácia dessas drogas, é preciso levar em consideração tal fator de confusão.

Há duas metanálises6, 7 sobre a eficácia de anti-secretores do ácido clorídrico no tratamento de pacientes que apresentaram hemorragia digestiva por úlcera péptica.

Na primeira6, os critérios de inclusão foram estudos randomizados, controlados por placebo, publicados em inglês entre 1980 e 1999 e que não incluíam número significativo de pacientes submetidos a tratamentos endoscópicos. Preencheram estes critérios 21 publicações (1775 pacientes no grupo intervenção e 1791, no grupo placebo). Demonstrou-se que omeprazol ou antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina ou famotidina) reduzem significativamente a necessidade de cirurgia (OR=0,707; IC95% 0,52-0,859; P<0,001) e a taxa de ressangramento (OR=0,727; IC95% 0,618-0,855; P<0,001), mas não modificam a mortalidade (OR=1,140; IC95% 0,818-1,588; P= 0,49). Comparativamente com os antagonistas H2, omeprazol mais eficazmente reduziu as taxas de ressangramento (OR=0,513; IC95% 0,377-0,699; P < 0,001) e a necessidade de cirurgia (OR=0,583; IC95% 0,408-0,833; P = 0,0036), sem diminuir a mortalidade (OR=1,344; IC95% 0,739-2,444; P = 0,41). Com os antagonistas H2 houve redução apenas na necessidade de cirurgia (OR=0,751; IC95% 0,593-0,950; P = 0,019), mas não afetaram taxas de ressangramento (OR=0,837; IC95% 0,688-1,019; P = 0,084) ou mortalidade (OR=1,059; IC95% 0,71-1,578; P = 0,86).

A segunda metanálise7 avaliou 11 artigos publicados até janeiro de 2000, comparando inibidores da bomba de prótons (omeprazol e, em um estudo, lanzoprazol) e antagonistas H2 (cimetidina ou ranitidina) no tratamento de pacientes com sangramento digestivo alto por úlcera, submetidos ou não a tratamento endoscópico. Observou-se persistência ou recorrência da hemorragia em 6,7% (IC 95% 4,9% - 8,6%) dos que receberam inibidores da bomba de prótons e em 13,4% (IC 95% 10,8% - 16%) dos tratados com antagonistas H2 (OR=0,4; IC 95% 0,27 - 0,59). Necessidade de cirurgia foi registrada em 5,2% (IC 95% 3,4% - 6,9%) dos tratados com inibidores da bomba e em 6,9% (IC 95% 4,9% - 8, 9%) dos usuários de antagonistas H2 (OR=0,7; IC 95% 0,43 - 1,13). As taxas de mortalidade foram de 1,6% (IC 95% 0,9% - 2,9%) e 2,2% (IC 95% 1,3% - 3,7%) (OR=0,69; IC 95% 0,31 - 1,57) entre os que receberam inibidores da bomba ou antagonistas H2, respectivamente. A metanálise também evidenciou que em pacientes com sinais endoscópicos preditivos de recorrência de sangramento (Forrest Ia, Ib e IIa) a hemorragia persistiu ou recorreu em 13,2% dos medicados com inibidores da bomba e em 34,5% dos tratados com antagonistas H2 (OR=0,28; IC 95% 0,16% - 0,48%). Nos pacientes não submetidos a tratamento endoscópico, o evento foi registrado em 4,3% e 12% dos tratados com inibidores da bomba ou antagonistas H2, respectivamente (OR 0,24; IC 95% 0,13 -

0,43). Naqueles submetidos a procedimentos endoscópicos, a persistência e a recorrência da hemorragia foram observadas em 10,3% e 15,2% (OR 0,59; IC 95% 0,36-0,97). Assim, conclui-se que os inibidores de bomba são mais eficazes que os antagonistas H2 em prevenir a persistência ou a recorrência de sangramento por úlcera péptica, a vantagem sendo mais evidente naqueles pacientes que não fazem tratamento endoscópico. Contudo, não são mais eficazes que os antagonistas H2 em reduzir as taxas de cirurgia ou de mortalidade7.

Ensaio clínico duplo cego (n=240) comparou omeprazol intravenoso (inicialmente 80 mg em bolo, seguidos por 8 mg/hora, em infusão contínua, por 72 horas) com placebo em pacientes que tinham sangrado por úlcera e sido submetidos a procedimentos endoscópicos8. Recorrência do sangramento, o principal desfecho do estudo, ocorreu em 6,7% no grupo omeprazol e 22, 5% no grupo placebo (P<0,001). A taxa de mortalidade e o número de pacientes que necessitaram ser operados foram menores no grupo omeprazol, mas não atingiram significância estatística.


1. Branicki FJ, Coleman SY, Fok PJ, et al. Bleeding peptic ulcer: a prospective evaluation of risk factors for rebleeding and mortality. World J Surg 1990; 14: 262-70.

2. Ornellas A, Ornellas L, Meirelles de Souza A, Gaburri P. Hemorragia digestiva aguda alta e baixa. In: Dani R, ed. Gastroenterologia Essencial. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. p. 13-14.

3. Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine LA. Endoscopic therapy for acute non variceal upper gastrointestinal hemorrhage. A meta-analysis. Gastroenterology 1992; 102: 139-48.

4. Pearson JT, Ward R, Allen A, et al. Mucus degration by pepsin - comparison of mucolytic of pepsin 1 and pepsin 3. Implications in peptic ulceration. Gut 1986; 27: 243-48.

5. Vreeburg E, Levi M, Rauws E, et al. Enhanced mucosal fibrinolytic activity in gastroduodenal ulcer hemorrhage and the beneficial effect of acid suppression. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 639-46.

6. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer hemorrhage: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1119-26.

7. Gisbert JP, González L, Calvet X, Roqué M, Gabriels R, Pajares JM. Proton pump inhibitors versus H2 -antagonists: a meta-analysis of their efficacy in treating bleeding ulcer. Aliment Phamarcol Ther 2001; 13: 917-26.

8. Lau JYW, Sung JJK, Lee KKC, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 2000; 343: 310-16.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO


As úlceras de estresse são lesões agudas da mucosa gastroduodenal que surgem em indivíduos gravemente enfermos, internados em unidades de tratamento intensivo1. Uma das complicações das úlceras de estresse é sangramento digestivo alto, responsável por maior morbimortalidade nestes pacientes. Painel de especialistas2 recomenda fazer profilaxia primária de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse em adultos internados em unidade de tratamento intensivo quando apresentam coagulopatia, requerem ventilação mecânica por mais de 48 horas,

referem história de úlcera péptica ou sangramento digestivo no ano prévio à admissão ou apresentam, no mínimo, dois dos seguintes fatores de risco: sepse, internação em UTI superior a uma semana, anemia de origem indeterminada ou uso de altas doses de corticóides. Também se recomenda profilaxia para pacientes em coma (escore de Glasgow menor ou igual a 10), com área de queimadura comprometendo mais de 35% da superfície corporal, submetidos à hepatectomia parcial, politraumatizados, transplantados recentes, com falência hepática ou com lesão medular.

A profilaxia medicamentosa do sangramento digestivo direciona-se a neutralizar ou eliminar a secreção cloridopéptica no estômago3. Os agentes mais comumente utilizados são antiácidos, antagonistas H2 e sucralfato, desconhecendo-se o medicamento de maior eficácia. As informações disponíveis sobre inibidores da bomba de prótons são insuficientes para recomendá-los na prevenção de úlceras de estresse2.


1. Laine L. Acute and chronic gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt B, Sleisenger M, editores. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: W B Saunders, 1998. p. 198-219.


3. Moraes RS, Wannmacher L. Fármacos utilizados em sangramento digestivo alto. In: Fuchs FD, Wannmacher L, editoress. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.530-33.

PROTETORES DA MUCOSA GÁSTRICA


SUCRALFATO

INTRODUÇÃO

O sulcralfato é considerado um agente citoprotetor. Adere às células epiteliais de forma muito intensa na base das úlceras, considerando-se a proteção do nicho ulceroso como sua principal ação terapêutica. Foram propostos vários mecanismos para explicar a capacidade do sucralfato em reduzir os efeitos de agentes nocivos e acelerar a cicatrização de úlceras1, 2.





http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Profilaxia_prim%C3%A1ria_de_sangramento__2%23_Profilaxia_prim%C3%A1ria_de_sangramento__2

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Tratamento_sintom%C3%A1tico_de_%C3%BAlceras_p_2%23_Tratamento_sintom%C3%A1tico_de_%C3%BAlceras_p_2



Em revisão publicada no início da década de 90, McCarhty1 sugeriu que o sucralfato seria eficaz para o tratamento de úlceras, gástricas ou duodenais. As informações disponíveis até então não permitiram confirmar menores taxas de recorrência das úlceras após a suspensão do sucralfato, em comparação com bloqueadores H2. Como coadjuvante na redução de recorrência de úlceras, os resultados foram inconclusivos.

Mais recentemente, estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico, realizado em 150 pacientes demonstrou eficácia similar de sucralfato e lanzoprazol quando usados em associação com antimicrobianos para erradicação de H. pylori 3.

Noventa e oito pacientes com úlceras associadas ao uso de AINEs, os quais mantiveram tratamento com o mesmo antiinflamatório, foram incluídos em um estudo avaliando a eficácia de sucralfato ou omeprazol em cicatrizar as lesões4. Endoscopia foi realizada no início do estudo, na quarta e oitavas semanas de tratamento. Omeprazol foi significativamente mais eficaz que sucralfato em induzir cicatrização de úlceras gástricas após oito semanas (100% versus 82%, P=0,04), não havendo diferença na taxa de cicatrização de úlcera duodenal (95% versus 73%). Infecção concomitante com H. pylori não modificou as taxas de cicatrização, porém mais pacientes infectados tiveram cicatrização da lesão com o uso de omeprazol.

Logo, sucralfato parece eficaz em reduzir sintomas de úlceras pépticas e em cicatrizar úlceras duodenais.

Referências Bibliográficas

1. McCarthy DM. Sucralfate. N Engl J Med 1991; 325: 1017-25.


3. Adachi K, Ishihara S, Hashimoto T, et al. Efficacy of sucralfate for Helicobacter pylori eradication triple therapy in comparison with a lanzoprazole-based regimen. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 919-22.

4. Porro B, Lazaroni M, Manzionna G, Petrillo M. Omeprazole and sucralfate in the treatment of NSAID-induced gastric and duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 355-60.

SUGERIDA INEFICÁCIA


As úlceras de estresse são lesões agudas da mucosa gastroduodenal que surgem em indivíduos gravemente enfermos, internados em unidades de tratamento intensivo1. Uma de suas complicações é o sangramento digestivo alto que acarreta alta morbimortalidade. Há pacientes que apresentam maior risco de desenvolvimento de úlceras de estresse e sangramento digestivo. Um painel de especialistas2

recomenda fazer profilaxia primária de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse em adultos internados em unidade de tratamento intensivo quando

apresentam coagulopatia, requerem ventilação mecânica por mais de 48 horas, referem história de úlcera péptica ou sangramento digestivo no ano prévio à admissão ou apresentam, no mínimo, dois dos seguintes fatores de risco: sepse, internação em UTI superior a uma semana, anemia de origem indeterminada ou uso de altas doses de corticóides. Também recomendam profilaxia para pacientes em coma (escore de Glasgow menor ou igual a 10), com área de queimadura comprometendo mais de 35% da superfície corporal, submetidos à hepatectomia parcial, politraumatizados, transplantados recentes, com falência hepática ou com lesão medular.

A profilaxia medicamentosa do sangramento digestivo nesses enfermos direciona-se a neutralizar ou eliminar a secreção cloridopéptica no estômago3. Para esta finalidade, os agentes mais comumente utilizados são antiácidos, antagonistas H2

e sucralfato2. Contudo, não se estabeleceu qual a droga mais eficaz.

A partir dos resultados de várias metanálises, a Comissão de Terapêutica da American Society of Health-System Pharmacist2 recomendou que a escolha da droga (antiácidos, antagonistas H2 ou sucralfato) para a profilaxia de sangramento digestivo alto por úlcera de estresse deva ser feita em cada instituição, considerando-se, entre outros aspectos, a facilidade de administração do medicamento, seus efeitos adversos e custo. Assumindo que sucralfato e antagonistas H2 tenham a mesma eficácia, o primeiro é mais custo-efetivo. Porém, assumindo que ranitidina seja mais eficaz que sucralfato e não aumente a taxa de pneumonia nosocomial, então ela (e possivelmente outros antagonistas H2) deverá ser a droga de escolha. Também é custo-efetiva, mas com menor impacto que o sucralfato. A falta de consenso sobre profilaxia de úlceras de estresse ficou demonstrada em inquérito realizado entre profissionais norte-americanos4.

Em 1998 foi publicado estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, avaliando 1200 pacientes internados em unidades de tratamento intensivo e que requeriam ventilação mecânica5. Os pacientes receberam sucralfato (4 g/dia, por sonda naso-enteral), ranitidina (150 mg/dia, por via intravenosa) ou placebo. Hemorragia digestiva com importância clínica foi registrada em 1,7% dos pacientes no braço ranitidina e em 3,8% dos alocados no braço sucralfato (RR 0,44; IC 95% 0,21-0,92). No grupo ranitidina, 19,1% dos pacientes tiveram pneumonia, registrada em 16,2% no grupo sucralfato (RR 1,18; IC 95% 0,92-1,51). Os autores concluíram que ranitidina - mas não sucralfato - foi eficaz em prevenir sangramento por úlcera de estresse e que a incidência de pneumonia foi similar em ambos grupos.

Mais recentemente, a eficácia de ranitidina e sucralfato na profilaxia de sangramento digestivo alto por úlceras de estresse foi contestada6. A metanálise também pretendia identificar se o tratamento afetava o risco de pneumonia nosocomial. Cinco metanálises incluíram 18 ensaios clínicos randomizados e controlados (n total = 2760 pacientes) que compararam ranitidina ou sucralfato versus placebo na prevenção de sangramento e na incidência de pneumonia nosocomial. Concluiu-se que ranitidina não diferiu do placebo na prevenção de sangramento digestivo em pacientes internados em unidades de tratamento intensivo (não foi realizada metanálise da comparação sucralfato versus placebo já que os autores identificaram apenas um ensaio que cumpria seus critérios de inclusão). Em relação à incidência de pneumonia nosocomial, identificou-se que, em ensaios controlados por placebo, ranitidina ou sucralfato não aumentaram sua incidência. Contudo, comparando sucralfato versus ranitidina, esta aumentou significativamente a incidência de pneumonia. Em resumo, a metanálise concluiu que neste grupo de enfermos ranitidina é ineficaz em prevenir sangramento digestivo e pode aumentar o risco de pneumonia. Em relação ao sucralfato, o resultado da metanálise foi inconclusivo. O potencial benefício da profilaxia primária com antagonistas da secreção ácida deve ser cotejado com o risco aumentado de colonização de bactérias

Gram negativas, capazes de causar septicemia e pneumonia nosocomiais em pacientes já gravemente enfermos3.

Comentários finais: Sucralfato apresenta baixa taxa de efeitos indesejáveis, reversíveis com a suspensão do uso. Indica-se como medicamento alternativo no tratamento sintomático de úlceras duodenais. Na profilaxia de sangramento por úlcera de estresse, porém, seu uso é discutível. Como medicamento citoprotetor, é considerado medicamento referência na indicação feita.

Referências bibliográficas

1. Laine L. Acute and chronic gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt B, Sleisenger M, (eds.). Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders, 1998. p. 198-219.


3. Moraes RS, Wannmacher L. Fármacos utilizados em sangramento digestivo alto. In: Fuchs FD, Wannmacher L, eds. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.530-33.

4. Lam N, Lê P-D, Crawford S, Patel S. National survey of stress ulcer prophylaxis. Crit Care Med 1999; 27: 98-103.

5. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al. for The Canadian Critical Care Trials Group. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. N Engl J Med 1998; 338: 791-97.

6. Messori A, Trippoli S, Vaiani M, Gorini M, Corrado A. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2000; 32: 1103-06.

MISOPROSTOL

INTRODUÇÃO

As principais prostaglandinas sintetizadas pela mucosa gástrica são a E2 e I2. Inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de muco e bicarbonato. Misoprostol é um análogo da prostaglandina E2

1. É prescrito para profilaxia de úlcera péptica associada ao uso de antiinflamatórios não-esteróides.

Benefício definido


BENEFÍCIO DEFINIDO


0 uso de ácido acetilsalicílico ou outros antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) tem sido associado ao desenvolvimento de lesões agudas da mucosa



http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Sucralfato%23_Sucralfato

gastrintestinal (incluindo úlceras pépticas) e risco de sangramento digestivo alto. Revisão sistemática de estudos de coorte e de casos e controles concluiu que o risco relativo de sangramento digestivo alto após exposição a AINEs (que não ácido acetilsalicílico) é 3, 8 (IC 95% 3,6-4,1)2. Em relação a ácido acetilsalicílico em baixas doses (7,5–300 mg/dia) o risco é 2,4 (IC 95% 1,8 – 3,3)3. Evidências mais recentes mostram que o risco de sangramento é mantido durante todo o período de tratamento,2 sendo maior em pessoas com fatores de risco (idade mais avançada, história prévia de úlcera péptica e/ou suas complicações e uso concomitante de anticoagulante ou corticóide)2,4. Uma das intervenções farmacológicas objetivando reduzir estas complicações é a adição de drogas anti-secretoras de ácido ou protetoras da mucosa. Para prevenir o aparecimento das lesões gastroduodenais, o misoprostol mostra definida eficácia. Ensaio clínico - realizado em 8843 pacientes com artrite reumatóide (média de idade: 68 anos) que utilizavam AINEs por no mínimo seis meses - comparou misoprostol (800 g/dia) com placebo para prevenção de lesões gastroduodenais, diagnosticadas por sintomas ou sinais clínicos 5. No grupo misoprostol, houve redução de 40% (OR=0,598; IC 95% 0,364-0,982) na incidência de complicações, quando comparado ao grupo placebo. O NNT foi de 263. Embora pacientes com úlcera ativa tenham sido excluídos, a diminuição de complicações ficou evidente no subgrupo de pacientes com história prévia de úlcera péptica5. Como este teve pequeno número e o H. pylori não foi determinado, desconhece-se a eficácia do misoprostol em paciente H. pylori negativo versus paciente H. pylori positivo5.

Em 1996, Koch e colaboradores6 publicaram metanálise de 24 estudos (4325 pacientes e 680 controles) que avaliaram a eficácia de misoprostol e bloqueadores H2

comparativamente a placebo para prevenção do aparecimento de lesões na mucosa gastroduodenal, detectadas por endoscopia, em usuários de AINEs. O surgimento de úlcera gástrica foi significativamente reduzido com misoprostol, em pacientes que usaram AINEs por curto (duas semanas) ou mais longo período (quatro ou mais semanas). O número de pacientes a serem tratados (NNT) para a prevenção de úlcera gástrica foi de 11 e 15, em estudos com AINEs administrados por período curto ou longo, respectivamente. Para a prevenção de úlcera gástrica, os bloqueadores H2 não foram de auxílio. Em relação à diminuição de risco de úlcera duodenal, ambas as drogas foram eficazes apenas em usuários de AINEs por períodos longos. O valor das drogas na prevenção de úlcera duodenal em usuários de AINEs por curto período não foi demonstrado.

O estudo OMNIUM7 incluiu 935 pacientes que tomavam AINEs e apresentavam lesões gastroduodenais à endoscopia, incluindo úlceras. Comparou a eficácia de omeprazol (20 ou 40 mg/dia) e misoprostol (800 g/dia) em cicatrizá-las. Ao final de oito semanas de tratamento (com uso concomitante de AINEs), as taxas de cicatrização, de aproximadamente 70%, foram similares nos diferentes grupos. Os pacientes que tiveram lesões cicatrizadas (n=732) e mantiveram tratamento com AINEs foram incluídos em um estudo de seis meses de duração para avaliar a eficácia de omeprazol (20 mg/dia), misoprostol (400 g/dia) ou placebo em prevenir o surgimento de novas lesões. Mais pacientes ficaram livres de lesões no grupo omeprazol em comparação aos que usaram misoprostol (61% versus 48%; P = 0,001), tendo sido ambas as drogas mais eficazes que o placebo.

Metanálise de 34 ensaios clínicos randomizados apontou que em usuários de AINEs misoprostol em qualquer dose (400 ou 800 g/dia) reduz o risco de aparecimento de úlceras, diagnosticadas por endoscopia. Para a prevenção de úlcera gástrica, a maior dose foi superior. Em úlcera duodenal, não foi observada relação dose/efeito. Quando comparado a antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons, misoprostol (800 g/dia) foi a única droga capaz de evitar as complicações das úlceras8.

O mecanismo de toxicidade gastroduodenal de ácido acetilsalicílico parece diferir dos demais AINEs. Portanto, as estratégias validadas para prevenção de lesões gastroduodenais induzidas por AINEs que não ácido acetilsalicílico talvez não sejam eficazes para os usuários deste medicamento. Neste sentido, ensaio randomizado, duplo cego, em 32 usuários de 300 mg/dia de ácido acetilsalicílico por 28 dias demonstrou que a administração simultânea de 100 µg/dia de misoprostol foi mais eficaz que placebo em evitar o surgimento de lesões gastroduodenais, como evidenciado em endoscopias realizadas sistematicamente durante e ao final do tratamento (OR 0,18; IC 95% 0,07-0,48). Neste estudo não foram registrados efeitos adversos atribuídos ao uso de misoprostol9.

Comentários finais: Misoprostol apresenta efeitos indesejáveis, principalmente diarréia, nas doses empregadas. A eficácia de dose menor na prevenção de complicações clínicas de úlcera não está definida. Logo, o uso de doses menores para evitar efeitos indesejáveis é questionável7. A eficácia de doses menores na prevenção de lesões induzidas por ácido acetilsalicílico deverá ser avaliada em estudos incluindo maior número de pacientes e com acompanhamento mais longo. O efeito abortivo do misoprostol também é fator limitante a seu uso. Por isso só é indicado para profilaxia de lesões da mucosa gastroduodenal, diagnosticadas por endoscopia de controle ou sugeridas pela clínica, em usuários de AINEs e ácido acetilsalicílico9.

Referências Bibliográficas

1. Wannmacher L. Antiulcerosos. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 522-29.


3. Lanas A, Bajador E, Serrano P, et al. Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2000; 343: 834-39.


5. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, et al. Misoprostol reduces serious gastrintestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-49.

6. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrintestinal mucosal injury: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Inter Med 1996; 156: 2321-32.

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8. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dubé C, McGowan J. The prevention of chronic NSAID induced upper gastrintestinal toxicity: A Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2000; 27: 2203-14.

9. Donnelly M, Goddard A, Filipowicz B, Morant S, Shield M, Hawkey C. Low-dose misoprostol for the prevention of low-dose aspirin-induced gastroduodenal injury. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 529-34.

ANTIEMÉTICOS


ANTI-SEROTONINÉRGICOS

INTRODUÇÃO

Os anti-serotoninérgicos (ondansetrona, granisetrona, tropisetrona e dolasetrona) exercem efeito antiemético, ligando-se seletivamente aos receptores pós-sinápticos subtipo 3 da serotonina (5-HT3), presentes em zona do gatilho, centro do vômito, núcleo do trato solitário e vias vagais envolvidas na gênese do vômito1,2. Têm sido empregados na prevenção de náusea e vômito associados com quimioterapia, radioterapia e procedimentos cirúrgicos.

Aqui serão analisadas estas intervenções à luz das evidências externas.

Evidências sobre intervenções com anti-serotoninérgicos 5-HT3

Benefício definido

Prevenção de êmese induzida por quimioterapia (granisetrona + dexametasona)

Prevenção e tratamento de êmese induzida por radioterapia (granisetrona)


Prevenção de êmese em pós-operatório (eficácia similar à dosantidopaminérgicos)


1. Wannmacher L, Rosito G. Antieméticos e agentes pró-cinéticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 534-41.

2. Pasricha PJ. Prokinetic agents, antiemetics, and agents used in irritable bowel syndrome. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editors. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1021-36.

BENEFÍCIO DEFINIDO

Controle de náusea e vômito induzidos por quimioterapia antineoplásica

Quimioterápicos induzem ao aparecimento de náusea e vômito em parte por estimularem a liberação de serotonina em neurônios de centro do vômito, zona do gatilho e células cromafínicas do trato gastrintestinal1. Aqueles agentes têm diversificado potencial emetogênico. Assim, na ausência de antieméticos, menos de 10% dos pacientes usando vincristina apresentam náusea e vômito, o que ocorre em torno de 90% dos que recebem cisplatina2. Em função da capacidade de gerar náusea

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e vômito nas primeiras 24 horas depois de sua administração na ausência de antieméticos, os quimioterápicos foram classificados em cinco níveis2. Na tabela 1 estão listadas algumas drogas, categorizadas de acordo com seu potencial emetogênico.

Tabela 1. Emetogenicidade de alguns agentes quimioterápicos2

Nível Freqüência de náusea/vômito

Drogas

1 Menos de 10% bleomicina, vincristina, interferon

2 20% a 30% fluoruracil, metotrexato, etopósido

3 30% a 60% ciclofosfamida, carboplatina, doxorrubicina

4 60% a 90% mecloretamina, estreptozocina, citarabina

5 Mais de 90% cisplatina, dacarbazina, lomustatina

A associação de uma ou duas drogas de nível 2 aumenta a emetogenicidade da associação para o nível imediatamente superior ao do agente mais emetogênigo usado, enquanto a adição de agentes dos níveis 3 ou 4 aumenta o potencial emetogênico da combinação de um nível por agente1.

O principal fator que influencia freqüência e gravidade de náusea e vômito é o potencial emetogênico do agente citotóxico, mas o risco também se relaciona com a dose empregada e a velocidade de administração1. Ademais, características do paciente, tais como idade, gênero, história de cinetose, vômito na gravidez, quimioterapia prévia ou uso abusivo de álcool também se correlacionam com o risco de náusea e vômito1.

Prevenção de êmese induzida por quimioterapia

Revisão de estudos randomizados e controlados3, comparando anti-serotoninérgicos com antieméticos convencionais na profilaxia de vômitos induzidos por quimioterapia, identificou subgrupo de onze ensaios (1102 pacientes no grupo intervenção e 1017 controles), submetidos à quimioterapia com cisplatina ou drogas moderadamente emetogênicas que receberam, como profilaxia, anti-serotoninérgicos, isoladamente ou associados a dexametasona. Metanálise destes estudos demonstrou que 59% dos pacientes que fizeram profilaxia apenas com anti-serotoninérgicos ficaram livres dos sintomas, o que foi apontado em 76% dos pacientes que utilizaram a associação (OR 0,42; IC 95% 0,34–0,42).

Correlacionando a eficácia da associação anti-serotoninérgicos + dexametasona com o potencial emetogênico do quimioterápico, dois grandes estudos randomizados e controlados (n=675 pacientes)4,5 demonstraram que a prevenção de náusea e vômito, nas primeiras 24 horas, ocorre em aproximadamente 80% dos tratados com cisplatina e 90% dos medicados com drogas de menor potencial emetogênico.

Os anti-serotoninérgicos são mais eficazes que metoclopramida em prevenir náusea e vômito em pacientes que usam drogas de alto potencial emetogênico. Estudo randomizado4 e duplo-cego comparou ondansetrona (0,15 mg/kg, por via intravenosa), antes e depois da administração de cisplatina, + dexametasona (20 mg, intravenosamente, prévia à administração de cisplatina) [esquema A], com metoclopramida (3 mg/kg, por via intravenosa), antes e depois da administração de cisplatina, + dexametasona (20 mg, via intravenosa, antes da administração de cisplatina) + difenidramina (50 mg/dia, via intravenosa, antes da administração de dexametasona) [esquema B]. Do segundo ao quarto dias, todos pacientes receberam

metoclopramida (via oral) e dexametasona (via intramuscular). Nas primeiras 24 horas, ausência completa de náuseas e vômitos foi observada em 69% dos pacientes que receberam o esquema A e em 50% dos tratados com o esquema B (P< 0,003). Ausência completa de vômito ou de náuseas, nas primeiras 24 horas, também ocorreu significativamente menos nos pacientes que receberam o esquema A (P < 0, 002 e < 0,051, respectivamente).

Na revisão de Jantunen e colaboradores3 foram identificados 15 estudos randomizados e controlados que compararam a eficácia dos anti-serotoninérgicos (em associação ou não com dexametasona) com a da metoclopramida (em altas doses), na profilaxia de vômitos de pacientes submetidos a tratamento com cisplatina. Metanálise destes estudos apontou que no primeiro grupo, 60% de 1320 pacientes não tiveram vômitos, observados em 49% de 1314 pacientes do segundo grupo (OR 0,60; IC 95% 0,51-0,70). Os anti-serotoninérgicos também são mais eficazes que metoclopramida na prevenção de náusea e vômito induzidos por drogas moderadamente emetogênicas (68% versus 51%, respectivamente; OR 0,47; IC 95% 0,39-058)3.

Em virtude das atuais evidências, diretrizes1,6,7 recomendaram utilizar a combinação anti-serotoninérgico/corticosteróide para profilaxia de náusea e vômito em paciente (adulto ou pediátrico) submetido a tratamento com drogas quimioterápicas de maior potencial emetogênico (níveis 3 a 5). Nos que recebem antineoplásicos com poder emetogênico nível 2, recomendam-se dexametasona, metilprednisolona ou proclorpromazina, mas as evidências são menores.

Revisão publicada em 1997, incluindo sete estudos randomizados e controlados (n=4084)8 que compararam a eficácia de diferentes anti-serotoninérgicos no manejo de pacientes tratados com cisplatina, concluiu que os agentes testados apresentaram eficácia e taxa de efeitos adversos similares.

Mais recentemente, metanálise9 de 14 estudos randomizados e controlados concluiu que ondansetrona e granisetrona apresentam, em adultos, eficácia comparável em prevenir náusea e vômito induzidos por drogas quimioterápicas. Assim, a escolha do fármaco deve levar em consideração, fundamentalmente, os custos do medicamento1.

Neste sentido, pesquisa realizada no Brasil10 comparou eficácia e custos das administrações intravenosas de ondansetrona (em dose padrão) e granisetrona (na menor dose sugerida). Observou-se que, apesar de haver tendência de a primeira ser mais eficaz, a segunda apresentou custo cinco vezes menor.

Estudos randomizados11-13 mostraram que - para profilaxia de náusea e vômito induzidos por quimioterápicos de alto ou médio poder emetogênico - granisetrona e dolasetrona apresentam eficácia similar, quer administradas via oral ou intravenosa. Entre outras vantagens, a administração oral é mais custo-efetiva14.

Conclusão: Para a prevenção de êmese induzida por quimioterapia, os anti-serotoninérgicos seletivos (5-HT3) em associação com corticóides têm eficácia antiemética, similar entre todos os representantes do grupo. Selecionaram-se como medicamentos de referência ondansetrona, por ser a mais testada, granisetrona, por ter demonstrável eficácia por via oral e menor custo, e dexametasona[L1] por ser o esteróide mais testado nesta condição.


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Controle de náusea e vômito induzidos por radioterapia

Os mecanismos responsáveis pelo surgimento de náuseas e vômitos após radioterapia não são completamente conhecidos. Postula-se que o centro do vômito ou o núcleo vagal possam ser estimulados diretamente pela radiação ou, indiretamente, através de potenciais mediadores químicos1. É possível que a serotonina, liberada pelas células cromafínicas do trato gastrintestinal, induza vômito por interação com vias viscerais aferentes e receptores de 5-HT3

2.

Em geral, náusea e vômitos associados à radioterapia não são tão freqüentes ou graves quanto os induzidos por quimioterapia. O risco é maior quando os pacientes sofrem irradiação de todo o corpo, ou da metade dele, ou da parte superior dele, ou se submetem a altas doses de radiação ou recebem quimioterapia concomitante3. Especialistas norte-americanos3,4 recomendam profilaxia de êmese nestes pacientes

ou nos com risco intermediário, como os submetidos à radioterapia da região abdominoperineal ou cerebroespinhal.

Prevenção de náusea e vômito associados à radioterapia

Revisão sistemática quantitativa5 apontou vários problemas metodológicos em trabalhos publicados entre 1990-1996, avaliando a eficácia de antagonistas da serotonina na prevenção de náusea e vômito associados à radioterapia. Entre 35 estudos incluídos inicialmente, apenas cinco - quatro utilizando ondansetrona e um com granisetrona - foram considerados adequados para análise (n=399). Baseados nos resultados de dois estudos (59 pacientes), os autores concluíram que ondansetrona é mais eficaz que placebo ou metoclopramida em prevenir vômito, nas primeiras 24 horas, em pacientes submetidos à radioterapia de corpo inteiro ou abdômen superior (NNT aproximadamente de 2,5). Contudo, sua utilidade na prevenção de náusea não ficou claramente demonstrada, já que apenas um grande estudo registrou prevenção deste sintoma.

Ensaio clínico duplo-cego6, estudando pacientes submetidos à radiação de corpo inteiro, demonstrou que 53% dos que receberam granisetrona ficaram livres de vômitos nas primeiras 24 horas versus 13,3% dos que usaram metoclopramida, associada a dexametasona e lorazepam.

Mesmo reconhecendo que as evidências são de menor nível, há a recomendação do uso de anti-serotoninérgicos na profilaxia de náuseas e vômitos de crianças ou adultos submetidos à radioterapia com alto risco de induzir náusea e/ou vômito3,4. A droga deve ser administrada em cada sessão de radioterapia e nas 24 horas subseqüentes, de preferência por via oral3,4. Não está definitivamente comprovado que a associação com corticosteróides aumente a eficácia do tratamento3,4.

Conclusão: Neste contexto, granisetrona foi selecionada como medicamento de referência por apresentar menor custo.


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Controle da náusea e vômito no pós-operatório

Náuseas e vômitos transitórios são complicações que ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes na sala de recuperação e em outros 30% nas primeiras 24 horas depois da cirurgia1. Seus mecanismos fisiopatológicos não estão completamente elucidados, mas foram identificados alguns fatores que influenciam risco e gravidade de náuseas e vômitos no pós-operatório: gênero feminino, tabagismo, história de náusea/vômito em pós-operatório anterior, história de cinetose e uso de opióides no pós-operatório2. A presença de nenhum, um, dois, três ou quatro destes fatores é associada com risco de 10%, 21%, 39%, 61% e 79%, respectivamente. Ainda outros fatores - idade, tipo de cirurgia, duração e tipo de anestesia - estão associados ao aparecimento de sintomas3. Há evidências de que propofol, usado para indução e manutenção da anestesia, associa-se com menor incidência de náusea ou vômito no pós-operatório 4, 5.

A decisão de administrar antiemético profilático deve ser baseada na presença de fatores de risco e potenciais complicações advindas do ato de vomitar (como, por exemplo, em cirurgia de cabeça e pescoço). Diretrizes6 sugerem profilaxia em paciente com vários fatores de risco para desenvolver náusea e vômito no pós-operatório, mas não caracteriza o que são "vários", havendo também a sugestão de se fazer profilaxia apenas quando houver probabilidade igual ou maior a 20% de o paciente apresentar sintomas7.

Prevenção de êmese em pós-operatório

Metanálise8 de 48 estudos randomizados e controlados (7793 pacientes, sendo 1668 crianças) mostrou que - para a profilaxia de náusea e vômito em pacientes com risco intermediário de desenvolverem sintomas no pós-operatório - 4 mg de ondansetrona são mais eficazes que placebo (NNT para profilaxia de vômito nas primeiras 8 horas = 7,91).

Resultados similares foram observados em revisão sistemática9 de 53 ensaios clínicos, com 7177 pacientes usando diferentes regimes de administração de ondansetrona e 5712 controles, recebendo placebo ou nenhum tratamento. Foi demonstrado que, havendo chance de 40% a 60% de ocorrer náusea e/ou vômito no pós-operatório, 8 mg (via intravenosa) ou 16 mg (via oral) de ondansetrona evitarão vômito em 20% dos casos (NNT = 5), o que é clinicamente relevante. Contudo, o efeito antináusea parece ser menos significativo e a eficácia em crianças é menos documentada. É importante considerar que a profilaxia aumentou em 3% a incidência de cefaléia ou de alterações nos testes de função hepática9.

Mais recentemente, metanálise10 comparou a eficácia e a segurança de ondansetrona, droperidol e metoclopramida na prevenção de náusea e/ou vômito pós-operatórios. Foram incluídos 54 estudos randomizados e controlados, envolvendo 7324 pacientes. Concluiu que ondansetrona (soma dos OR 0,43; IC 95% 0,31-0,61) e droperidol (soma dos OR 0,68; IC 95% 0,54-0,85, P < 0,0001) são mais eficazes que metoclopramida em prevenir vômito pós-operatório. Para prevenção de vômito no pós-operatório em crianças, ondansetrona é mais eficaz que droperidol (soma dos OR 0,49; P = 0,004), mas em adultos ambos são comparáveis (soma dos OR 0,87; P = 0,45). A incidência de efeitos adversos foi similar nos três grupos.

Estudo randomizado e duplo-cego11 - comparando a eficácia de ondansetrona e droperidol em prevenir náusea e vômito nos pós-operatório de pacientes submetidos a histerectomia total e, posteriormente, a analgesia continuada com morfina - também concluiu que tais medicamentos apresentam eficácia similar11.

Em ensaio clínico randomizado12 foi avaliada a eficácia de ondansetrona (4 mg), droperidol (1,25 mg) e ambos na prevenção de êmese pós-cirúrgica. Os resultados evidenciaram incidência similar de náusea e vômito nos três grupos. Contudo, na primeira hora após a cirurgia, a combinação resultou em menor taxa de sintomas do que ondansetrona (0% versus 13%, P< 0,05) ou droperidol isoladamente (0% versus 13%, P< 0,05).

Tramèr e colaboradores13 compararam o custo-benefício do emprego de 4 mg de ondansetrona (dose recomendada pelos fabricantes tanto para a profilaxia quanto para o tratamento de vômitos já estabelecidos) ou das menores doses efetivas encontradas em metanálises (1 mg para tratamento e 8 mg para profilaxia). Concluíram que a estratégia mais custo-efetiva e segura é tratar pacientes no pós-operatório com 1 mg de ondansetrona, em vez de fazer profilaxia (com 4 ou 8 mg) em pacientes que não iriam vomitar de qualquer forma.

Muitos estudos registraram que a presença de náusea e/ou vômito no pós-operatório pode aumentar a permanência do paciente na sala de recuperação e a incidência de internação hospitalar não planejada, diminuindo a satisfação do paciente com o procedimento. Portanto, assumiu-se que diminuindo a incidência daqueles sintomas, tais inconvenientes seriam atenuados. Desta maneira, a maioria dos estudos clínicos avalia a eficácia do medicamento em diminuir o número de episódios de vômito e/ou náusea, mas não as demais variáveis.

Recentemente, Scudieri e colaboradores14 randomizaram 575 pacientes que iriam fazer procedimentos cirúrgicos de ambulatório com anestesia geral em dois grupos: um recebeu profilaxia com 4 mg de ondansetrona (ou placebo) e o outro, tratamento sintomático com 1 mg de ondansetrona (ou placebo). Apesar de a incidência de náusea e vômito ser menor no grupo com ondansetrona, não houve diferença entre os grupos quanto a período de observação do pacientes, taxa de internação hospitalar não prevista e tempo necessário para o retorno às atividades habituais.

Todos os anti-serotoninérgicos têm eficácia similar15.

Há duas revisões sistemáticas sobre o tratamento de pacientes com náusea ou vômito no pós-operatório. A primeira16 conclui que ondansetrona (nas doses de 1 mg, 4 mg ou 8 mg) é mais eficaz que placebo (NNT = 4 para prevenir novo episódio de náusea e vômito). Com esta finalidade, droperidol ou metoclopramida seriam igualmente eficazes, mas o pequeno número de estudos impediu conclusões definitivas. A segunda revisão17 (18 estudos, n=3809) apontou que de 100 pacientes com vômito no pós-operatório em uso de anti-serotoninérgicos, 20 a 30 não irão vomitar de novo, o que não seria esperado se usassem placebo. Novamente, a inexistência de ensaios controlados com os antieméticos tradicionais impossibilitou análise adequada da eficácia para esta finalidade.

Comentário final: Não está estabelecida a necessidade de fazer profilaxia de náuseas e vômitos pós-operatórios. Contudo, optando-se por fazê-la, os anti-serotoninérgicos têm sido recomendados (ondansetrona é a mais testada), mas outros fármacos, como droperidol, podem ser mais adequados. A escolha do agente deve levar em consideração custo e características específicas do paciente (por exemplo, metoclopramida pode não ser a melhor opção para pacientes pediátricos). Para tratamento da êmese pós-operatória, sua eficácia é similar a de outros antieméticos de menor custo.


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ANTIDOPAMINÉRGICOS

INTRODUÇÃO

A dopamina é um dos neurotransmissores envolvidos na gênese do vômito1, 2, razão pela qual os antidopaminérgicos, drogas que bloqueiam os receptores D2 da dopamina, são usados como antieméticos.

Este grupo é constituído de substâncias com diferentes estruturas químicas: metoclopramida, bromoprida, domperidona, fenotiazinas (clorpromazina) e butirofenonas (droperidol).

Inibem o vômito induzido por apomorfina, atuando em zona do gatilho, núcleo do trato solitário e vias aferentes periféricas. Metoclopramida, em altas doses, também tem atividade anti-serotoninérgica que contribui para seu efeito antiemético.

Metoclopramida e domperidona aliam sua ação antidopaminérgica central à estimulação da motilidade gastrintestinal, com aceleração do esvaziamento gástrico1, 2. Apesar de ter ação antiemética, domperidona é mais utilizada como pró-cinético. Comercializada em vários países do mundo desde 1978, nos Estados Unidos não foi liberada para uso clínico como pró-cinético até o momento.

Aqui serão discutidas as evidências que fundamentam o emprego de metoclopramida, droperidol e domperidona como antieméticos ou pró-cinéticos em diversas situações clínicas.


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Evidências sobre intervenções com antidopaminérgicos


Prevenção de náusea/vômito em quimioterapia antineoplásica(metoclopramida, fenotiazinas)

Prevenção de náusea/vômito em pós-operatório (droperidol)

Tratamento de náusea/vômito em quimioterapia antineoplásica eradioterapia (metoclopramida)

Tratamento de náusea/vômito em pós-operatório (droperidol)

Gastroparesia (domperidona e metoclopramida, como pró-cinéticos)

Dispepsia funcional (domperidona, como pró-cinético)

Benefício desconhecido

Controle de vômitos na gravidez

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Prevenção de náusea/vômito em radioterapia (metoclopramida)

Prevenção de náusea/vômito em pós-operatório (metoclopramida)

Dispepsia funcional (metoclopramida, como pró-cinético)

Doença do refluxo gastresofágico (domperidona e metoclopramida, comopró-cinéticos)


Prevenção de náusea/vômito em quimioterapia antineoplásica

Metoclopramida passou a ser menos prescrita como agente profilático de náusea e vômito associados à quimioterapia com o advento dos anti-serotoninérgicos que são mais eficazes.

Em estudo randomizado e duplo-cego1, comparou-se ondansetrona (0,15 mg/kg, por via intravenosa), antes e depois da administração de cisplatina + dexametasona (20 mg, por via intravenosa, prévia à administração de cisplatina) [esquema A], com metoclopramida (3 mg/kg, por via intravenosa), antes e depois da administração de cisplatina + dexametasona (20 mg, por via intravenosa, antes da administração de cisplatina) + difenidramina (50 mg/dia, por via intravenosa, antes da administração de dexametasona) [esquema B]. Do segundo ao quarto dias, todos os pacientes receberam metoclopramida oral e dexametasona (por via intramuscular). Ausência completa de náuseas e vômitos nas primeiras 24 horas foi observada em 69% dos pacientes que receberam o esquema A e em 50% dos tratados com o esquema B (P< 0,003). Ausência completa de vômito ou de náuseas nas primeiras 24 horas também ocorreu significativamente menos nos pacientes que receberam o esquema A (P < 0, 002 e < 0, 05, respectivamente).

Na revisão de Jantunen e colaboradores2, foram identificados 15 estudos randomizados e controlados, comparando a eficácia dos anti-serotoninérgicos (em associação ou não com dexametasona) com a de metoclopramida (em altas doses) na profilaxia de vômitos de pacientes submetidos a tratamento com cisplatina. No primeiro grupo, 60% de 1320 pacientes não tiveram vômitos, observados em 49% de 1314 pacientes do segundo grupo (OR 0,60; IC 95% 0,51-0,70). Da mesma maneira, anti-serotoninérgicos também são mais eficazes que metoclopramida na prevenção de náusea e vômito induzidos por drogas moderadamente emetogênicas (68% versus 51%, respectivamente; OR 0,47; IC 95% 0,39-058).

Clorpromazina, dentre as fenotiazinas, isoladamente ou em associação com corticosteróides, mostrou-se eficaz na êmese de pacientes que recebem agentes antineoplásicos moderadamente emetogênicos3.


1. Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron + dexamethasone vs metoclopramide + dexamethasone + diphenhydramine in prevention of cisplatin-induced emesis. Lancet 1992; 340: 96-99.

2. Jantunen IT, Kataja VV, Muhonen TT. An overview of randomized studies comparing 5-HT3 receptor antagonists to conventional anti-emetics in the prophylaxis of acute chemotherapy-induced vomiting. Eur J Cancer 1997; 33: 66-74.

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Doen%C3%A7a_do_refluxo_gastresof%C3%A1gico_(d%23_Doen%C3%A7a_do_refluxo_gastresof%C3%A1gico_(d

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http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Dispepsia_funcional_(metoclopramida%23_Dispepsia_funcional_(metoclopramida

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3. ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of Nausea and Vomiting in Adult and Pediatric Patients Receiving Chemotherapy or Radiation Therapy or Undergoing Surgery. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 729-64.

Prevenção de náusea/vômito em pós-operatório

A proporção de pacientes que sentem náusea e apresentam vômito no pós-operatório é muito variável, mesmo que se usem similares procedimentos cirúrgicos e técnicas anestésicas1. Assim, prefere-se tratar a fazer uso profilático com antieméticos, exceto em circunstâncias de risco, como em cirurgias de cabeça e pescoço2.

Quando a profilaxia é recomendada, geralmente escolhe-se droperidol ou anti-serotoninérgicos. Em ensaios clínicos controlados por placebo, droperidol mostrou-se mais eficaz em suprimir náusea e vômito induzidos por variados tipos de cirurgias2. O efeito está relacionado com a dose empregada. Comparativamente com metoclopramida, droperidol mostrou-se significativamente superior na prevenção da êmese pós-operatória2.

Fortney e colaboradores3 randomizaram 2000 pacientes com alto risco para êmese pós-operatória para receberem droperidol em duas diferentes doses, ondansetrona e placebo. Os três tratamentos foram superiores ao placebo em avaliações feitas em 2 e 24 horas de pós-operatório. Ondansetrona (4 mg) foi equivalente a droperidol (0,625 mg) nas duas primeiras horas (63% versus 62%). Em maior dosagem (1,25 mg), droperidol superou a eficácia de ondansetrona (69% versus 62%) no mesmo período. Em 24 horas, não houve diferenças significativas entre os tratamentos. Considerando-se custo, tal resultado é promissor.


1. McQuay HJ, Moore RA. Postoperative analgesia and vomiting, with special reference to day-case surgery: a systematic review. Health Technol Assessment 1998; 2: 1-236.

2. ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of Nausea and

3. Vomiting in Adult and Pediatric Patients Receiving Chemotherapy or Radiation Therapy or Undergoing Surgery. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 729-64.

4. Fortney JT, Gan TJ, Graczyk S, et al. A comparison of the efficacy, safety, and patient satisfaction of ondansetron versus droperidol as antiemetics for elective outpatient surgical procedures. S3A-409 and S3A-410 Study Groups. Anesth Analg 1998; 86: 731-38.

Tratamento de náusea e vômito em quimioterapia antineoplásica e radioterapia

Para tratamento de náusea e vômito, metoclopramida é boa opção (assim como outros antieméticos tradicionais) 1. Na dose recomendada (2 mg/kg, por via intravenosa, a cada 2-4 horas, por no máximo quatro ou cinco administrações) é, em geral, bem tolerada2. Os efeitos adversos são observados mais freqüentemente em crianças e adultos jovens, razão pela qual neste grupo de enfermos prefere-se utilizar outras drogas.

Para tratamento de náusea e vômito já estabelecidos em pacientes submetidos à radioterapia, metoclopramida é eficaz, assim como outros antieméticos1.



2. Pasricha PJ. Prokinetic agents, antiemetics, and agents used in irritable bowel syndrome. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AGeditors. Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1021-36.

Tratamento de náusea e vômito em pós-operatório

Diretrizes1 recomendam o uso de droperidol ou anti-serotoninérgico em pacientes adultos e pediátricos com náusea e vômito estabelecidos em pós-operatório. A escolha do agente baseia-se em fatores específicos do paciente ou custo.



Gastroparesia (metoclopramida e domperidona)

Gastroparesia é desordem da motilidade, caracterizada por retardo no esvaziamento gástrico, sem evidência de obstrução mecânica. É atribuída à neuropatia visceral, e número considerável de casos está relacionado com diabetes melito. O esvaziamento de líquidos pode ser normal, mas o de sólidos comumente é mais demorado1. Habitualmente são prescritos pró-cinéticos.

Estudo duplo-cego2, com 93 pacientes diabéticos insulino-dependentes, com sintomas de gastroparesia no mínimo há três meses, foram randomizados para metoclopramida (40 mg/dia) ou domperidona (80 mg/dia). Duas e quatro semanas depois os pacientes foram reavaliados. Ambas as drogas propiciaram redução similar (41% e 38,9%) nos escores dos sintomas avaliados: náusea, vômito, saciedade precoce e “indigestão/gases”. Contudo, os efeitos adversos (relacionados ao sistema nervoso central) foram significativamente mais freqüentes no grupo metoclopramida.

Revisão sistemática3 (36 estudos publicados entre 1980 e 1998, com 514 pacientes), comparou a eficácia de vários pró-cinéticos (metoclopramida, domperidona, cisaprida e eritromicina), para o tratamento de pacientes com gastroparesia. Constatou-se que a maioria dos ensaios apresentava vieses, e que mais respostas favoráveis ao fármaco avaliado foram registradas em estudos abertos. Identificou-se que a eficácia dos fármacos estudados, em ordem decrescente, é a seguinte: eritromicina, domperidona, metoclopramida e cisaprida.

Nos Estados Unidos, metoclopramida é o único pró-cinético gástrico liberado para uso.

Na primeira fase de um estudo, pacientes com gastroparesia diabética receberam 80 mg/dia de domperidona. Os que melhoraram dos sintomas (n=208) foram incluídos na segunda parte do ensaio, para avaliar a eficácia da droga em melhorar qualidade de vida, mensurada por meio de instrumentos validados4. Aqueles em uso de domperidona obtiveram melhores escores em todos parâmetros considerados, quando comparados aos do grupo placebo.

Revisão sistemática sobre domperidona5, publicada em 1999, selecionou para análise seis ensaios controlados (dos quais quatro publicados em forma de resumo). Alívio sintomático foi maior no grupo intervenção (em relação a placebo), mas similar ao obtido com metoclopramida ou cisaprida. Em um dos estudos a droga foi utilizada por mais de um ano.

Com a retirada da cisaprida do mercado, por induzir eventos adversos (principalmente arritmias), a utilização da domperidona poderá ser maior. No entanto, efeitos na eletrofisiologia, causados pela domperidona, são similares aos da cisaprida6.


1. Weber JR, Ryan JC. Effects on the gut of systemic disease and other extraintestinal conditions. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MHeditors. Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Co, 1998. p. 411-38.

2. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K. A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1230-34.

3. Sturm A, Holtmann G, Goebell H, Gerken G. Prokinetics in patients with gastroparesstematic analysis. Digestion 1999; 60: 422-27.

4. Farup C, Williams GR, Leidy NK, Helbers L, Murray M, Quigley EM. Effect of domperidone on the health-related quality of life of patients with symptoms of diabetic gastroparesis. Diabetes Care 1998; 21: 1699-1706.

5. Barone J. Domperidone: A peripherally acting dopamine2-receptor antagonist. Ann Pharmacother 1999; 33: 429-40.

6. Drolet B, Rousseau G, Daleau P, Cardinal R, Turgeon J. Domperidone should not be considered a no-risk alternative to cisapride in the treatment of gastrointestinal motility disorders. Circulation 2000; 17: 1883-85.

Dispepsia funcional (domperidona)

Reunião de consenso1 definiu dispepsia como presença de dor e/ou desconforto, persistente ou recorrente, localizada no abdômen superior (epigástrio). Pode ser secundária a ampla variedade de doenças orgânicas, mas na maioria das vezes não é possível identificar a causa potencial dos sintomas. É denominada, então, dispepsia funcional2.

A importância de intervenções farmacológicas no tratamento dos pacientes com dispepsia funcional é difícil de ser estabelecida, pois em geral os ensaios têm vieses 3,4, e há alta taxa de resposta com placebo 3,5. Não existe ainda base racional na escolha de uma droga para tratamento de pacientes com dispepsia funcional6.

Metanálise7 sobre uso de pró-cinéticos e drogas anti-secretoras no tratamento de pacientes com dispepsia funcional observou que de 150 ensaios clínicos selecionados, apenas 18 foram adequados para análise. Pacientes que usaram domperidona ou cisaprida apresentaram taxas de sucesso terapêutico (não explanado convenientemente) de 35% e 36%, respectivamente, em comparação com placebo. Estes resultados foram superiores aos observados com drogas anti-secretoras.

Revisão8 sobre tratamento de pacientes com dispepsia concluiu que domperidona é mais eficaz que placebo e equivalente a cisaprida ou metoclopramida (que apresenta maior taxa de efeitos adversos).

Duas metanálises 9,10, publicadas em 2001, avaliaram a eficácia da domperidona no tratamento de pacientes com dispepsia. Em ambas domperidona mostrou ser significativamente melhor que placebo. Salienta-se, sempre, que os estudos apresentam, comumente, vieses.

Conclusão: Neste grupo farmacológico, metoclopramida, droperidol e domperidona são considerados medicamentos de referência por serem os mais estudados nos diferentes contextos abordados.


1. Talley NJ, Stanghellini V, Heading KC, Koch KL, Malagelada JR, Tytgat GN. Functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45(Suppl 2); 37-42.

2. Stanghellini V, Tosetti C, Barbara G, de Giorgio R, Salvioli B, Corinaldesi R. Review article: the continuing dilemma of dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14 (Suppl. 3): 23-30.

3. Veldhuyzen van Zanten S, Cleary C, Talley N, et al. Drug treatment of functional dyspepsia: A systematic analysis of trial methodology with recommendations for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996; 91: 660-73.

4. Malagelada J-R. Review article: the continuing dilemma of dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (Suppl. 1): 6-9.


6. Samitier R. Dispepsia functional: existen bases racionales para elegir el tratamiento? [editorial]. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 273-76.

7. Finney JS, Kinnersley N, Hughes M, O´Bryan-Tear CG, Lothian J. Meta-analysis of antisecretory and gastrokinetic compounds in functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 1998; 26: 321-20.

8. Barone JA. Domperidone: A peripherally acting dopamine2-receptor antagonist. Ann Pharmacother 1999; 33: 429-40.

9. van Zanten SJ, Jones MJ, Verlinden M, Talley NJ. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 689-96.

10. Allescher H-D, Böckenhoff A, Knapp G, Wienbeck M, Hartung J. Treatment of non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of placebo-controlled prospective studies. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 934-41.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Náusea e vômitos na gravidez

Durante a gravidez os antieméticos só deverão ser usados se medidas não-farmacológicas forem insuficientes para controlar náuseas ou vômitos1. Contudo, aquelas drogas comumente são utilizadas. Em pesquisa feita nos Estados Unidos, cerca de 71% dos médicos informaram prescrever antieméticos para sintomas categorizados como moderados2.

Não existem estudos randomizados controlados que avaliem a eficácia da droga no manejo de náuseas e vômitos da gravidez. Contudo, em vários países europeus, a metoclopramida, apesar de não licenciada para uso durante a gravidez, é o antiemético mais freqüentemente prescrito durante a gestação3.

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Domperidona%23_Domperidona

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Droperidol%23_Droperidol

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Metoclopramida%23_Metoclopramida

Os estudos que avaliam o potencial efeito teratogênico da metoclopramida são limitados, mas não há evidências de que seu uso esteja associado a efeitos adversos no feto 4-6.


1. Wannmacher L, Rosito G. Antieméticos e agentes pró-cinéticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editors. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.534-41.

2. Power ML, Holzman GB, Schlukin J. A survey on the management of nausea and vomiting in pregnancy by obstetrician/gynecologists. Prim Care Update Ob Gyn 2001; 2: 69-72.

3. Einarson A, Koren G, Bergman U. Nausea and vomiting in pregnancy: A comparative European study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 76: 1-3.

4. Mazzotta P, Magee LA. A risk-benefit assessment of pharmacological and non pharmacological treatments for nausea and vomiting of pregnancy. Drugs 2000; 5: 781-800.

5. Sorensen HT, Nielsen GL, Christensen K, Tage-Jensen U, Baron J. Birth outcome following maternal use of metoclopramide. The Euromap Study Group. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 264-68.

6. Berkovitch M, Elbirt D, Addis A, Schuler-Faccini L, Ornoy A. Fetal effects of metoclopramide therapy for nausea and vomiting of pregnancy [letter]. N Engl J Med 2000; 343: 445-46.

SUGERIDA INEFICÁCIA

Prevenção de náusea e vômito em radioterapia (metoclopramida)

Para profilaxia de náusea e vômito associados à radioterapia, os anti-serotoninérgicos são mais eficazes que a metoclopramida, razão pela qual ela é pouco utilizada com esta finalidade.

Ensaio clínico duplo-cego1, estudando pacientes submetidos à radiação de corpo inteiro, demonstrou que 53% dos que receberam profilaxia com anti-serotoninérgico ficaram livres de vômitos nas primeiras 24 horas, o que foi registrado em 13,3% dos que usaram metoclopramida, associada a dexametasona e lorazepam. Revisão sistemática quantitativa2 apontou vários problemas metodológicos em trabalhos publicados entre 1990-1996, avaliando a eficácia de drogas na prevenção de náusea e vômito associados à radioterapia. Entre 35 estudos incluídos inicialmente, apenas cinco foram adequados para análise (n=399). Baseados nos resultados de dois destes estudos (n=59), os autores concluíram que ondansetrona é mais eficaz que placebo ou metoclopramida em prevenir vômito nas primeiras 24 horas em pacientes submetidos à radioterapia de corpo inteiro ou abdômen superior (NNT aproximadamente de 2,5). Contudo, sua utilidade na prevenção de náusea não ficou claramente demonstrada, já que apenas um grande estudo registrou prevenção deste sintoma.

Mesmo reconhecendo que as evidências são de menor nível, há a recomendação do uso de anti-serotoninérgicos na profilaxia de náuseas e vômitos de crianças ou adultos submetidos à radioterapia com alto risco de induzir náusea e/ou vômito3,4.


1. Prentice HG, Cunningham S, Gandhi L, Cunningham J, Collis C, Hamon MD. Granisetron in the prevention of irradiation-induced emesis. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 445-48.

2. Tramèr MR, Reynolds DJ, Stoner NS, Moore RA, McQuay HJ. Efficacy of 5-HT3 receptor antagonist in radiotherapy-induced nausea and vomiting: A quantitative systematic review. Eur J Cancer 1998; 34: 1836-44.



Prevenção de náusea e vômito no pós-operatório (metoclopramida)

Henzi e colaboradores1 analisaram 66 estudos, randomizados e controlados, comparando a eficácia da metoclopramida comparada com placebo ou nenhum tratamento na prevenção de náusea e/ou vômitos pós-operatórios (3260 pacientes no grupo intervenção e 3006 controles). Consideraram a incidência dos sintomas em dois períodos depois da cirurgia: precoce (0-6 horas) e tardio (6-48 horas). Nos estudos, foram utilizados 18 esquemas posológicos diferentes, sendo as doses de 10 mg e de 0,25 mg/kg as mais testadas em adultos e crianças, respectivamente. Não foi identificada haver correlação dose-resposta, tanto em adultos quanto em crianças, com qualquer formulação do medicamento. Nos dois períodos, metoclopramida não foi mais eficaz que placebo em diminuir a incidência de náuseas. Para prevenção de vômitos precoces, em adultos, o NNT foi 9 (IC 95% 5,5 -27) e no período tardio, foi 10 (IC 95% 6-41). Em crianças os resultados foram um pouco melhores, com NNT para prevenção de vômitos precoces de 5,8 (IC95% 3,9-11), porém não foi possível avaliar o efeito tardio, em razão do pequeno número de estudos. Assim, os resultados mostram que metoclopramida não tem eficácia clinicamente relevante quando usada com a finalidade de prevenir náusea e vômito no pós-operatório. Chamam atenção as pequenas doses usadas nestes estudos, em comparação com as prescritas para a prevenção daqueles sintomas após quimioterapia. Com elas, a incidência de efeitos adversos não foi clinicamente relevante.

Metanálise2 comparou eficácia e segurança de metoclopramida, ondansetrona e droperidol na prevenção de náusea e/ou vômito pós-operatórios. Foram incluídos 54 estudos randomizados e controlados, envolvendo 7324 pacientes. Concluiu-se que ondansetrona (soma dos OR 0,43; IC 95% 0,31-0,61) e droperidol (soma dos OR 0,68; IC 95% 0,54-0,85, P < 0,0001) são mais eficazes que metoclopramida em prevenir vômito pós-operatório. Para prevenção de vômito no pós-operatório em crianças, ondansetrona foi mais eficaz que droperidol (soma dos OR 0,49; P = 0,004), mas em adultos ambos foram comparáveis (soma dos OR 0,87; P = 0,45). Para a prevenção de náusea, apenas droperidol foi mais eficaz que metoclopramida (soma dos OR 0,66; IC95% 0,48-0,90). A incidência de efeitos adversos foi similar nos três grupos.

Dois estudos3,4 randomizados e duplo-cegos avaliaram a eficácia de metoclopramida, comparada a ondansetrona ou placebo, para prevenção de náusea ou vômito pós-operatórios. No primeiro3, com 232 pacientes submetidos à colecistectomia laparoscópica, a incidência de náusea na sala de recuperação foi de 32%, 45% e 44%, nos pacientes que receberam metoclopramida, ondansetrona e placebo, respectivamente, não havendo diferença entre os grupos. Contudo, a

incidência de vômito foi de 8%, 4% e 22%, sendo significativas as diferenças de ambas drogas em relação a placebo (metoclopramida versus placebo P=0,03; ondansetrona versus placebo P<0,01), mas não entre si (metoclopramida versus ondansetrona P=0,31). Portanto, ambas drogas têm eficácia similar em diminuir a incidência de vômito depois de cirurgia, o que é relevante, considerando-se que metoclopramida tem menor preço que ondansetrona. O segundo estudo4 avaliou 164 mulheres submetidas à cesariana com anestesia epidural, as quais receberam metoclopramida (10 mg) ou ondansetrona (4 mg) ou placebo, para profilaxia de náusea e vômito pós-operatórios. Ausência de náusea, nas primeiras 24 horas, foi registrada em 49%, 74% e 29% das pacientes que receberam metoclopramida, ondansetrona ou placebo, respectivamente (metoclopramida versus ondansetrona P=0,01; metoclopramida versus placebo P=0,04; ondansetrona versus metoclopramida P=0, 000005). Não apresentaram vômito nas primeiras 24 horas 82% das pacientes no grupo metoclopramida, 85% no grupo ondansetrona e 63% no grupo placebo (metoclopramida versus ondansetrona P= 0,6; metoclopramida versus placebo P=0,02; ondansetrona versus metoclopramida P=0, 008). Mais pacientes que receberam ondansetrona (74%) referiram maior bem-estar depois do procedimento do que aquelas do grupo metoclopramida (53%) ou placebo (37%). Portanto, concluiu-se que para prevenção de vômito ambas drogas apresentaram eficácia similar. Contudo, para profilaxia de náusea, ondansetrona seria melhor, além de propiciar maior satisfação ao paciente.

Como é possível observar os resultados são variáveis e contraditórios. Em revisão sistemática5 afirma-se que nenhum antiemético é suficientemente eficaz para ser usado profilaticamente. Além disso, análise de custo-efetividade mostra que profilaxia, especialmente se feita com novos fármacos, expõe o paciente a mais medicamentos, a custo consideravelmente mais alto.


1. Henzi I, Walder B, Tramèr MR. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth 1999; 83: 761-71.

2. Domino KB, Anderson EA, Polissar NL, Posner KL. Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis. Anesth Analg 1999; 88: 1370-79.

3. Wilson EB, Bass CS, Abrameit W, Roberson R, Smith RW. Metoclopramide versus ondansetron in prophylaxis of nausea and vomiting for laparoscopic cholecystectomy. Am J Surg 2001; 181: 138-41.

4. Pan P, Moore CH. Comparing the efficacy of prophylactic metoclopramide, ondansetron, and placebo in cesarean section patients given epidural anesthesia. J Clin Anesth 2001; 13: 430-35.

5. McQuay HJ, Moore RA. Postoperative analgesia and vomiting, with special reference to day-case surgery: a systematic review. Health Technol Assessment 1998; 2: 1-236.

Dispepsia funcional (metoclopramida)

Não existem evidências que justifiquem o uso de metoclopramida no tratamento de pacientes com dispepsia funcional 1-3.


1. Finney JS, Kinnersley N, Hughes M, O´Bryan-Tear CG, Lothian J. Meta-analysis of antisecretory and gastrokinetic compounds in functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 1998; 26: 321-20.

2. Allescher H-D, Böckenhoff A, Knapp G, Wienbeck M, Hartung J. Treatment of non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of placebo-controlled prospective studies. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 934-41.

3. Delaney BC, Innes MA, Deeks J, et al. Initial management strategies for dyspepsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 4, 2001. Oxford: Update Sofware.

Doença do refluxo gastresofágico (domperidona e metoclopramida)

Define-se doença do refluxo gastresofágico (DRGE) como a presença de sintomas, de lesões teciduais ou de ambas as situações, resultantes de refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago1. Já esofagite de refluxo refere-se a subgrupo de pacientes com DRGE, mas que apresentam alterações da mucosa esofágica, causadas pelo refluxo do conteúdo gástrico. A patogenia da DRGE é multifatorial, sendo de grande importância as alterações na motilidade gastroesofágica (relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior, diminuição do clearance esofágico e retardo no esvaziamento gástrico) 2. Portanto, corrigidas aquelas alterações, a DRGE poderia ser controlada, e o uso de drogas supressoras do ácido clorídrico, desnecessário.

Antidopaminérgicos têm sido utilizados no manejo de pacientes com DRGE desde o início dos anos 80, quando se observou que dopamina diminuía o tônus do esfíncter esofágico inferior e alterava a contratilidade gástrica.

As evidências sobre a eficácia da metoclopramida no tratamento de pacientes com DRGE são inconsistentes, não havendo benefício em seu uso, em adultos ou crianças 1, 3-7. O mesmo pode ser dito em relação a domperidona 1,3-8.


1. De Vault KR, Castell DO and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1999; 6:1434-42.

2. Castell DO. Gastroesophageal reflux disease is a motility disorder. In: Scarignato C, editor. Advances in Drug Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease. Basel: Karger, 1992. p. 11-16.

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7. van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2 -receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 4, 2001. Oxford Update Software.

8. Barone JA. Domperidone: A peripherally acting dopamine2-receptor antagonist. Ann Pharmacother 1999; 33: 429-40.

CANABINÓIDES

INTRODUÇÃO

Os canabinóides (nabilona, dronabinol, levonantradol) atuam como antieméticos por mecanismos desconhecidos, não relacionados ao receptor dopaminérgico. Especula-se que seu sítio de ação seja no córtex cerebral1.

É uma classe de medicamentos que, por seus potenciais efeitos adversos, provavelmente terá uso muito limitado. Aqui serão discutidas suas indicações terapêuticas, segundo as evidências contemporâneas.

BENEFÍCIO DEFINIDO

Controle de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia

Revisão sistemática2 analisou 30 estudos, randomizados e controlados, avaliando a eficácia antiemética dos canabinóides em 1366 pacientes (crianças e adultos) submetidos a dois ciclos, em média, de quimioterapia antineoplásica. O potencial emetogênico dos regimes quimioterápicos foi variado. Foram testados nabilona, dronabinol e levonantradol em comparação com domperidona, metoclopramida, haloperidol, clorpromazina, alizaprida e tietilperazina. O desfecho pesquisado foi eficácia antiemética dentro de 24 horas da sessão de quimioterapia. Os canabinóides foram mais eficazes que as outras drogas testadas (RR 1,38; IC95% 1,18-1,62). O NNT para controle completo de náuseas e vômitos foi de 6 e 8, respectivamente. Porém sua eficácia foi maior apenas em pacientes que se submeteram a regimes quimioterápicos de médio potencial emetogênico.

Ao final de 18 estudos, 38% a 90% dos pacientes informaram que prefeririam o tratamento com canabinóides nos futuros ciclos de quimioterapia. Efeitos colaterais considerados como “positivos” (euforia, sedação, sonolência) foram observados mais comumente nos pacientes que usaram canabinóides, o mesmo ocorrendo com efeitos indesejados (depressão, alucinações, paranóia), além de mais hipotensão (25% versus 11%). Mais pacientes no grupo dos canabinóides suspenderam o tratamento por efeitos adversos (11% versus 2%; RR: 4,76; IC95% 3,07-7,09)2.

Em seus comentários finais, os revisores chamam atenção de que há potenciais vieses em alguns dos estudos avaliados, como pequeno número de pacientes incluídos; efeitos adversos específicos com os canabinóides, com possível viés de observação; inclusão de pacientes que não haviam respondido a antieméticos convencionais, ou seja, pacientes de risco, inclusão de pacientes que já tinham fumado maconha e que, provavelmente, enfrentavam os efeitos adversos das drogas mais facilmente ou acreditavam mais intensamente que os canabinóides seriam de auxílio etc. Concluem que os canabinóides foram um pouco superiores aos antieméticos convencionais em controlar náuseas e vômitos depois de quimioterapia,

e que os pacientes prefeririam usá-los nos ciclos subseqüentes. Contudo, os potenciais efeitos indesejados limitam seu uso a grupo restrito de enfermos2.

De acordo com especialistas da Sociedade Norte-Americana de Oncologia Clínica3, a profilaxia de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em pacientes que usam citototóxicos com alto potencial emetogênico deve ser realizada com anti-serotoninérgicos. Em caso de intolerância ou refratariedade, os canabinóides podem ser prescritos, havendo, entretanto, outras opções igualmente válidas, como fenotiazinas, butirofenonas e metoclopramida.


1. Wannmacher L, Rosito G. Antieméticos e agentes pró-cinéticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 534-41.

2. Tramér M, Carroll D, Campbell F, Reynolds D, Moore R, McQuay H. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323: 1-8.


Comentários finais: Os canabinóides são eficazes para a profilaxia de náusea e vômito associados a quimioterapia. Não são considerados drogas de primeira escolha, mas poderão ser prescritos para pacientes que não respondem aos anti-serotoninérgicos. Contudo, apresentam uma série de efeitos adversos, o que limita seu uso.

ANTIDIARRÉICOS OPIÓIDES


INTRODUÇÃO

Diarréia é o aumento do conteúdo aquoso das fezes ou diminuição de sua consistência1. Comumente, os pacientes com diarréia referem aumento no número de evacuações. Diarréia aguda é aquela com duração de até quatro semanas, enquanto a crônica estende-se além desse período2.

A diarréia aguda é causada principalmente por agentes infecciosos2. A abordagem medicamentosa da diarréia aguda infecciosa inclui fármacos específicos (antimicrobianos) e sintomáticos (antidiarréicos)3. Esses determinam alívio dos sintomas, sem interferir na causa da diarréia3.

Em crianças, são contra-indicados4-7. Nestas, diarréias agudas, de leves a moderadas, devem ser tratadas com reposição oral de líquidos (solução de cloreto de sódio e glicose). Não devem ser interrompidas com agentes sintomáticos anti-secretores. Os sais de hidratação oral objetivam repor fluidos e eletrólitos perdidos no processo diarréico e aumentar a absorção intestinal de nutrientes. A alimentação habitual deve ser mantida.

Em adultos com diarréia aguda não infecciosa, opióides ou outros agentes que diminuam a motilidade podem ser prescritos por curto tempo, desde que não haja concomitantemente febre alta e/ou sangue nas fezes8-14, pois não há evidências de que tais medicamentos alterem a história natural da doença. O tratamento sintomático somente permite aos pacientes a manutenção de suas atividades habituais.

O tratamento atual da diarréia do viajante, tipo específico de diarréia aguda, consiste na associação de antidiarréicos sintomáticos com antibióticos12.

As principais causas de diarréia crônica em adultos são síndrome do intestino irritável e doenças inflamatórias idiopáticas15. Na primeira, os antidiarréicos comumente são prescritos (quando diarréia é sintoma predominante)16, 17, mas nos pacientes com doença inflamatória em atividade, os agentes que diminuem a motilidade intestinal devem ser usados com cautela, pelo risco de desenvolvimento de megacólon tóxico18.

A seguir são apresentadas as evidências contemporâneas sobre o papel dos opióides no manejo sintomático da diarréia.


1. Fine KD. Diarrhea. In: Feldman M, Scharschmidt B, Sleisenger M (eds). Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders, 1998. p. 128-52.

2. Ornellas A, De Souza AF, Martins Jr. EV, Gaburri PD. Diarréia aguda e crônica. In: Dani R (ed). Gastroenterologia Essencial. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. p. 21-30.

3. Mello ED, Wannmacher L. Laxativos e antidiarréicos. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 542-48.

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16. Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001; 120 (Suppl.): 652-668.

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OPIÓIDES

Os opióides (elixir paregórico, codeína, difenoxilato e loperamida) têm ação constipante por aumento do tônus intestinal, diminuição de propulsão do bolo fecal e de esvaziamento gástrico1. Loperamida, difenoxilato e sulfato de codeína produzem melhora sintomática da diarréia, igualando-se em eficácia2.

Na prática clínica, elixir paregórico e codeína foram suplantados pelos agonistas sintéticos, difenoxilato e loperamida, por se lhe atribuírem efeitos centrais diminuídos nas doses consideradas terapêuticas1. Difenoxilato diminui a freqüência das evacuações e o volume das fezes, sem alterar o tônus esfincteriano em pacientes com diarréia crônica e incontinência fecal1. Atropina foi incluída na fórmula para desencorajar o uso abusivo do medicamento, produzindo efeitos colaterais se ingeridos mais do que 10 comprimidos3. Loperamida aumenta o tempo de trânsito intestinal e produz inibição sustentada do peristaltismo1. Também diminui a secreção intestinal, inclusive por meio de mecanismos não mediados por receptores opióides. Ademais, não induz adição e não acarreta menos efeitos adversos em crianças4.

Loperamida é, em geral, mais eficaz que difenoxilato com atropina no manejo de pacientes com diarréia aguda4. Em pacientes com síndrome do intestino irritável, nos quais diarréia é o sintoma mais relevante, loperamida é a droga mais comumente recomendada5,6.

Conclusão: Nas diarréias persistentes dos adultos, loperamida foi considerado como medicamento de referência por ser mais seletivo e seguro e ter efeito mais rápido e duradouro. No controle da diarréia crônica de variada etiologia, mostrou-se mais eficaz que difenoxilato, mesmo em doses menores.


1. Mello ED, Wannmacher L. Laxativos e antidiarréicos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2nf ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 542-48.

2. American Medical Association. Drug Evaluations. Annual 1995. Philadelphia: American Medical Association, 1995. p. 957-80.

3. Schiller LR. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and therapeutics. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 87-106.

4. Wingate D, Phillips SF, Lewis SJ, Malagelada JR, Speelman P. Guidelines for adults on self-medication for treatment of acute diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 773-82.

http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Digestivo.html#_Loperamida%23_Loperamida

5. Jaiwala J, Imperiale TF, Kroenke K. Pharmacological treatment of the irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2000; 133: 136-47.

6. Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001; 120 (Suppl.): 652-68.

MONOGRAFIAS

DOMPERIDONA

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É antagonista dopaminérgico periférico, estruturalmente relacionado com benzimidazol, que bloqueia os receptores D1 e D2. Facilita a atividade do músculo liso gastrintestinal devido à inibição do receptor D1 e inibe a liberação de acetilcolina neural por bloqueio do receptor D2. Exerce seus efeitos em quimiorreceptor da zona do gatilho e trato gastrintestinal. É agente gastrocinético potente, facilitando esvaziamento gástrico por aumento da peristalse gástrica e esofagiana e diminuição da pressão do esfíncter esofagiano. Inibe o relaxamento gástrico induzido por dopamina e os efeitos inibitórios da secretina, cujas ações são mediadas pela liberação de dopamina. Diminui o tempo de trânsito do intestino delgado. Domperidona previne êmese induzida por apomorfina, morfina e levodopa que induzem o vômito por estimulação do quimiorreceptor da zona do gatilho. Porém, não inibe êmese induzida por sulfato de cobre que age centralmente. Adicionalmente, pode antagonizar a supressão da secreção de prolactina induzida por dopamina e apomorfina, desta forma elevando a concentração sérica de prolactina.

Indicações

Tratamento de gastroparesia diabética. Tratamento de dispepsia funcional.

Contra-indicações

Hemorragia, obstrução mecânica ou perfuração gastrintestinais. Déficit de função hepática. Prolactinoma (tumor pituitário liberador de prolactina). Hipersensibilidade a domperidona.

Precauções

Em gravidez (nenhum dado humano está disponível) e amamentação. Ajuste de dose pode ser necessário em pacientes que usam cimetidina. Pode surgir galactorréia. Têm sido relatadas convulsões e arritmias cardíacas após administração intravenosa. O curso de tratamento não deve exceder 12 semanas. Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Reações adversas

INCIDÊNCIA POUCO FREQÜENTE:

Boca seca, cefaléia, conjuntivite, fogachos, irregularidade menstrual, galactorréia, ginecomastia, mastalgia, prurido, erupção cutânea, estomatite, urticária.

INCIDÊNCIA RARA:

Astenia, vertigem, irritabilidade, nervosismo, ânsia, mudança na freqüência urinária, edema, dificuldade de falar, perda do equilíbrio ou controle muscular, cólica abdominal, mudança do apetite, constipação, diarréia, azia, cãimbra nas pernas, letargia, palpitações, disúria.

Os efeitos adversos extrapiramidais geralmente são revertidos espontaneamente após o término do tratamento.

Ensaios clínicos com domperidona intravenosa foram suspensos nos Estados Unidos. A empresa fabricante retirou voluntariamente a preparação intravenosa do mercado mundial após relato de efeitos adversos cardiovasculares e convulsões.

Interações medicamentosas

Aumento de toxicidade: inibidores do sistema enzimático citocromo P-450 (antifúngicos, inibidores da protease, macrolídeos, nefazodona).

Diminuição de efeito: agentes anticolinérgicos

Usar com cuidado domperidona e inibidores da MAO.

Domperidona pode acelerar a absorção de medicamentos no intestino delgado (formulações de liberação sustentada ou revestimento entérico), embora diminua a que se processa no estômago.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida. Atinge pico sérico em 10 a 30 minutos (via intramuscular), 30 minutos (via oral) e 1 a 4 horas (via retal). Liga-se às proteínas plasmáticas (91 a 93%). Não atravessa prontamente a barreira hematoencefálica, nem a placenta. Baixas concentrações são encontradas no leite materno. Sofre metabolismo hepático de primeira passagem e na parede intestinal, resultando em biodisponibilidade oral de 13% a 17%. Sofre hidroxilação e N-dealquilação oxidativa. Tem meia-vida de eliminação de 7 horas após dose única por vias oral e intramuscular. É excretada na urina. Menos de 1% está sob a forma não modificada. A excreção completa-se em 4 dias.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Dispepsia funcional

ADULTOS:

10 mg, três vezes ao dia, 15 a 30 minutos antes das refeições; se necessário, também antes de dormir.

CRIANÇAS:

0,3 mg/kg como solução a 1%, três vezes ao dia, antes das refeições e, se necessário, também ao dormir.

Via retal

CRIANÇAS:

dose administrada duas a quatro vezes ao dia.

acima de 6 anos: 120 mg.

4 a 6 anos: 90 mg;

2 a 4 anos: 60 mg;

< 2 anos: 10 mg;

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimido: 10 mgSuspensões orais: 1 mg/mL, 10 mg/mL

Disponíveis no exterior:Suspensão oral: 1 mg/mLSupositório: 30 mg

Maleato de domperidona: Comprimido: 10 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e metanol, solúvel em dimetilformamida. Proteger da luz.

DROPERIDOL

Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação

É agente antidopaminérgico, derivado das butirofenonas, que altera a ação de dopamina em níveis subcorticais do sistema nervoso central, bloqueando a estimulação de dopamina na zona do gatilho. Tem atividade em receptores alfadrenérgicos e colinérgicos.

Indicações

Prevenção e tratamento de êmese pós-operatória.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ou intolerância ao fármaco ou a componentes da fórmula.

Precauções

Em pacientes com convulsões, doença hepática grave, supressão da medula óssea, insuficiência renal. Em idosos, é conveniente reduzir as doses. Pode causar reações extrapiramidais. A segurança em crianças com menos de 6 meses e na lactação não foi estabelecida. Atravessa a placenta. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Como antagonista da dopamina pode causar sintomas extrapiramidais, menos freqüentes porque seu uso antiemético é breve. Aqueles são mais comuns em idosos. Pode ocorrer hipotensão ortostática, de leve a moderada. Em pós-operatório, podem ser vistas sonolência, confusão mental, despersonalização e convulsões. Arritmias cardíacas. Reações de hipersensibilidade a álcool benzílico e sulfitos.


Aumento de efeitos: depressores do sistema nervoso central, fentanila, anestesia condutiva.

Diminuição de efeitos: epinefrina, lítio, atropina.

Farmacocinética

Após administração intravenosa, tem início de efetio em 3-10 minutos. O pico de efeito ocorre em 30 minutos e a duração de efeito é de 2 a 4 horas. A alteração da consciência pode perdurar por 12 horas. Atravessa livremente a placenta. Tem bioptransformação hepática, com meia-vida de 2,3 horas. Excreta-se na urina (75%) e nas fezes (22%).


Vias intramuscular e intravenosa

ADULTOS:

2,5-5 mg/dose, a cada 3-4 horas.

CRIANÇAS (2 A 12 ANOS):

0,05-0,06 mg/kg/dose, a cada 4-6 horas.

A administração intravenosa deve ser lenta ou por bomba de infusão.


Disponível no Brasil:Solução injetável: 2,5mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimido sulcado: 10 mgLíquido oral: 1 mg/mLInjeção: 2,5mg/mL, 5 mg/mL


Pó microcristalino, amorfo, branco a marrom claro luminoso. Praticamente insolúvel em água, solúvel em 1:140 de álcool, 1:4 de clorofórmio e 1:500 de éter. Estocar sob nitrogênio em recipientes vedados, à temperatura de 8 a 15ºC. Proteger da luz. Incompatível com naficilina sódica, fluorouracil, ácido folínico, heparina, metotrexato, cefmetazol sódico, ondansetrona e alguns barbituratos. Muitas destas incompatibilidades são provavelmente um resultado da mudança de pH. As ampolas devem ser estocadas à temperatura ambiente e protegidas da luz. A solução para uso parenteral, diluindo-se 2,5 mg em 50 mL de glicose a 5%, conserva-se até 7 dias em temperatura ambiente. Existe perda de parte do produto quando estocado em bolsa de cloreto de polivinil. É incompatível com barbitúricos.

GRANISETRONA

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É antagonista competitivo altamente seletivo dos receptores 5- HT3 da serotonina. Após a administração de agentes citotóxicos ou irradiação, ocorre liberação de serotonina pelas células enterocromafínicas da superfície do trato gastrintestinal. Este neurotransmissor liga-se a receptores 5- HT3 localizados nas extremidades dos neurônios vagais e estimula a transmissão de sinais ao centro emético, resultando em naúsea e vômito. Granisetrona bloqueia essa transmissão ao interagir com receptores serotoninérgicos. A ação acontece central e perifericamente, porém os primeiros efeitos aparecem no trato gastrintestinal que contém mais de 80% da serotonina corporal. Estudos sugerem a existência de sítios de ação específicos situados nos neurônios aferentes vagais, área postrema do cérebro, zona do gatilho e núcleo do trato solitário. Não possui ação antidopaminérgica, por isso não se associando ao desenvolvimento de reações extrapiramidais. Também não influencia a produção de neurormônios, tais como a prolactina, o que constitui vantagem no tratamento da êmese em pacientes afetados por tumores potencialmente estimuladores dessa substância, como câncer de mama.

Indicações

Prevenção de naúseas e vômitos associados à quimioterapia altamente emetogênica (incluindo altas doses de cisplatina) e à radioterapia parcial ou total. Não deve ser usada para náusea determinada por agentes citostáticos de baixo potencial

emetogênico (ex. bleomicina, bussulfam, ciclofosfamida < 1000 mg, etopósido, 5- fluorouracil, vimblastina, vincristina).

Contra-indicações

Hipersensibilidade a granisetrona e outros antagonistas de serotonina.

Precauções

Em pacientes com doença hepática. Pode haver hipersensibilidade cruzada com outros antagonistas serotoninérgicos. Não se sabe se é distribuída ao leite materno. Segurança e eficácia em crianças menores de 2 anos de idade não foram estabelecidas. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Cefaléia (14-21%), constipação (18%), astenia (14%).

DE 1% A 10%:

Hipertensão (2%), hipotensão, tontura, insônia, ansiedade, arrepios (5%), dor abdominal (6%), diarréia (8%), fraqueza, elevação das enzimas hepáticas (3,4%), dor (2%).

< 1%:

Agitação, arritmias, fogachos, sonolência.


Diminuição de efeito: indutores do sistema enzimático citocromo P-450 ( barbituratos, carbamazepina, rifampicina, fenitoína, fenilbutazona )

Aumento de efeito: inibidores deste sistema metabólico (cimetidina, alopurinol, dissulfiram).

Farmacocinética

É absorvida após administração oral, com pico plasmático em 2 horas. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 60%, como resultado de metabolismo hepático de primeira passagem. Alimentos aumentam a concentração sérica. O início de efeito ocorre 4 a 10 minutos após administração intravenosa e geralmente dura não mais que 24 horas. É amplamente distribuído, com volume de distribuição entre 2 a 4 L/kg. A taxa de ligação protéica é de 65%. Sofre metabolismo hepático: N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas de conjugação. Meia-vida (administração intravenosa) de 10 a 12 horas, para pacientes com câncer, de 3 a 4 horas para voluntários saudáveis. Meia-vida (administração oral) de 6,23 horas para voluntários saudáveis após dose única de 1 mg. Excreta-se na urina (34%) sob forma não-modificada e como metabólitos e nas fezes (38%). A depuração de granisetrona não é

afetada por deficiência renal, mas é menor em idosos e em pacientes com disfunção hepática.


Via oral

Prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia

ADULTOS:

Dose única de 2 mg, pelo menos 1 hora antes de quimioterapia; ou fracionada em duas tomadas (1 mg, 1 e 12 horas após a primeira dose). A continuação da terapia para além dos dias de quimioterapia não é útil clinicamente.

CRIANÇAS:

A dose não foi estabelecida.

Náusea e vômito pós-operatório

ADULTOS:

Dose mínima de 2 mg, 1 hora antes da cirurgia.

CRIANÇAS:

40 microgramas/kg, 1 hora antes da cirurgia.

Náusea e vômito induzidos por radioterapia

ADULTOS:

2 mg, 1 hora antes da radiação de cada dia.

CRIANÇAS:


Via intramuscular

Êmese tardia induzida por cisplatina

ADULTOS:

Primeiro e segundo dias: 3 mg, uma vez ao dia, adicionados de 8 mg de dexametasona, duas vezes ao dia; terceiro dia: 3 mg, uma vez ao dia, acrescidos de 4 mg de dexametasona, duas vezes ao dia.

Via intravenosa

Pode ser administrada não diluída, aproximadamente em 30 segundos, ou diluída com cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% para um volume total de 20 a 50 mL, infundidos em cerca de 5 minutos.

Náusea e vômito induzidos por quimioterapia

ADULTOS:

Prevenção: 10 microgramas/kg, administrados 30 minutos antes do início da quimioterapia; ou 3 mg durante 5 minutos, podendo ser repetidos a intervalos de 10 minutos, com o máximo de dose diária de 9 mg.

Pode ser administrada como infusão intravenosa única durante 5 minutos a 1 hora, terminando dentro de 5 a 15 minutos antes da quimioterapia.

Tratamento de náusea e vômito nas primeiras 24 horas após a quimioterapia: infusão intravenosa de 40 microgramas/kg (durante 5 minutos), repetida 2 ou 3 vezes (intervalo de pelo menos 10 minutos). Em alguns pacientes é indicado repetir a infusão de 40 microgramas/kg por 3 ou 4 dias após a quimioterapia, especialmente seguindo a administração de cisplatina (êmese tardia).

CRIANÇAS (2 A 16 ANOS):

Prevenção: 10 microgramas/kg ou 40 microgramas/kg (até o máximo de 3 mg), diluídos em 10 a 30 mL de solução apropriada e infundidos durante 5 minutos antes de iniciar a quimioterapia; duas doses adicionais de 20 microgramas/kg podem ser administradas a intervalos de 10 minutos (máximo de 3 doses num período de 24 horas).

CRIANÇAS (< 2 ANOS):


Náusea e vômito pós-operatório

ADULTOS:

40 microgramas/kg.

CRIANÇAS:

40 microgramas/kg.

Náusea e vômito induzidos por radioterapia

ADULTOS:

3 mg durante 30 segundos ou 3 mg em infusão durante 30 minutos.

Ajuste de dose

Não é necessário ajuste de dose em idosos e em insuficientes hepáticos.


Disponíveis no Brasil:Cloridrato de granisetrona:

Comprimido revestido: 1 mgSolução oral: 0,2 mg/mLSolução injetável: 1 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de granisetrona:

Comprimidos: 1 mg, 2 mgSolução oral: 0,2 mg/mLInjeção: 1 mg/mL


Cloridrato de granisetrona apresenta-se como sólido branco ou quase branco, prontamente solúvel em água e solução salina normal a 20ºC. A solução aquosa é clara, incolor, estéril, não pirogênica. Preparar a infusão de granisetrona no momento da administração. Entretanto, granisetrona é estável por mais de 24 horas quando diluída em cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% e estocada à temperatura ambiente sob condições normais de luminosidade. Não congelar o frasco. Proteger da luz. Há relatos de incompatibilidades com ciclofosfamida (2 mg/mL), citarabina (2 mg/mL), dacarbazina (1,7 mg/mL), dexametasona (0,24 mg/mL), doxorrubicina (0,2 mg/mL), fluorouracil (2 mg/mL), furosemida (0,4 mg/mL), ifosfamida (4 mg/mL), sulfato de magnésio (4g/250mL), metotrexato (12,5 mg/mL), cloreto de potássio (40 mEq/L). Granisetrona misturada com dexametasona e manitol é estável por 24 horas. Nenhum medicamento deve ser adicionado ao preparo ou infundido simultaneamente através da mesma linha intravenosa.

LOPERAMIDA

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

É um antidiarréico opióide. Existem vários mecanismos de ação propostos. A antiperistalse prolonga o trânsito intestinal, levando à redução da freqüência de defecação e ao aumento da consistência das fezes. Tem efeito anti-secretório, inibindo a calmodulina, proteína que controla a secreção de cloro. Apresenta ainda efeito direto na parede gastrintestinal por interação local em mecanismos neuronais colinérgicos e não-colinérgicos. Sugere-se que a ação antidiarréica seja secundária a mudança na função motora do intestino e redução na passagem de fluido. Há aumento da viscosidade e da densidade das fezes. Diminui a perda de água e eletrólitos. Seu efeito antidiarréico é 2 a 3 vezes maior que o do difenoxilato (por miligrama).

Indicações

Diarréia aguda não específica. Diarréia do viajante. Diarréia crônica associada a doença inflamatória intestinal. Diarréia crônica funcional (idiopática) e diarréia crônica causada por ressecção do intestino ou lesões orgânicas.

Contra-indicações

Diarréia infecciosa. Colite pseudomembranosa. Hipersensibilidade à loperamida. Diarréia sanguinolenta. Pacientes em que a constipação deva ser evitada.

Precauções

Não deve ser usada em disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre. Em crianças menores de 12 anos, a desidratação aumenta a variabilidade de resposta . Não é recomendada para crianças menores de dois anos. A loperamida deve ser suspensa se houver distensão abdominal. Descontinuar o uso se houver

melhora clínica dentro de 48 horas na diarréia aguda. Usar com precaução em pacientes com disfunção hepática devido ao considerável metabolismo de primeira passagem. O paciente não deve dirigir ou operar máquinas que exijam atenção, se houver reações centrais. Categoria de risco gestacional B (FDA). As concentrações no leite materno são muito baixas, ma segurança em lactentes não foi estabelecida.

Reações adversas

REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:

Dor abdominal, distensão abdominal, náusea e vômito, constipação, boca seca, vertigens, fadiga, sonolência, tontura e reações de hipersensibilidade que incluem erupções cutâneas. Tem sido associada a íleo paralítico, particularmente em bebês e crianças pequenas, podendo levar à morte. A depressão do sistema nervoso central por superdosagem, principalmente em crianças, é controlada com cloridrato de naloxona. Pode causar retenção urinária em pacientes com defeitos urogenitais estruturais e neurológicos.


Aumenta a toxicidade de depressores do sistema nervoso central, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos. Álcool potencializa os efeitos centrais. Cotrimoxazol aumenta a biodisponibilidade da loperamida, provavelmente devido a redução do metabolismo de primeira passagem.

Farmacocinética

A absorção oral é menor que 40%, a biodisponibilidade oral é de 0,3%, provavelmente devido ao metabolismo de primeira passagem. O início de ação se dá em 0,5 a 1 hora. O pico plasmático ocorre em 2,5 horas e 4-5 horas, após a administração de solução oral e cápsulas, respectivamente. O pico plasmático dos metabólitos de loperamida é atingido em 8 horas após a administração oral de cápsulas. A duração da ação de uma dose de 4 mg é de aproximadamente 41 horas. O nível plasmático da droga não modificada, após a administração de uma cápsula de 2 mg, é de 2 nanogramas/mL. Permanecem no trato gastrintestinal 85% da dose. Distribui-se pouco aos tecidos e tem pouca penetração no cérebro. Não está definido se atravessa a placenta, nem quanto é excretado no leite materno. Liga-se às proteínas plasmáticas em 97%. Sofre intenso metabolismo de primeira passagem no fígado, originando metabólitos inativos (glicuronídeos). A meia vida é de 7 a 14 horas. Aproximadamente 40% de uma dose oral é excretada pelas fezes, 30% sem modificação. Até 2% são excretados na urina como droga não modificada e glicuronídeos.


Diarréia Aguda

ADULTOS:

Dose inicial de 4 mg, seguida de 2 mg após cada evacuação líquida, não excedendo 16 mg por dia. Quando não houver acompanhamento médico, não exceder a 8 mg em 24 horas. A melhora clínica é observada em 48 horas.

CRIANÇAS:

Doses no primeiro dia:

Idade ( anos) Peso ( kg) Forma Farmacêutica Dose

2 – 5 13 – 20 Líquido 1 mg (3 vezes ao dia)

6 – 8 20 – 30 Líquido ou cápsula 2mg (2 vezes ao dia)

8 – 12 > 30 Líquido ou cápsula 2mg (3 vezes ao dia)

As doses devem ser ajustadas de acordo com o estado nutricional e o grau de desidratação. Para doses subseqüentes, administrar 0,1 mg/kg somente após a evacuação. A dose total diária não deve exceder às doses recomendadas para o primeiro dia. Quando não houver acompanhamento médico, crianças de 9 a 11 anos (27,3 a 43,2 kg) podem receber 2 mg após a primeira evacuação líquida, seguidos por 1 mg após cada evacuação líquida (não exceder 6 mg por dia). Crianças de 6 a 8 anos de idade (21,8 a 26,8 kg) podem receber 2 mg após a primeira evacuação líquida, seguidos por 1mg após cada evacuação líquida (não exceder 4 mg por dia). A loperamida não deve ser usada em crianças menores de 6 anos, sem prescrição médica.

Diarréia Crônica

ADULTOS:

A dose inicial é de 4 mg, seguida de 2 mg após cada evacuação líquida até o controle da diarréia, quando a dose deve ser individualizada. A dose de manutenção ideal é de 4 a 8 mg por dia, administrada como dose única ou dividida.

CRIANÇAS:

Embora o uso em crianças seja reduzido, pode ser administrada dose diária de 0,08 a 0,24 mg/kg, dividida em duas a três administrações. Máximo de 2 mg por dose.


Disponíveis no Brasil:Cloridrato de loperamida:

Comprimido: 2 mgSolução oral: 2 mg/mL

Disponíveis no exterior:Cloridrato de loperamida:

Comprimido: 2 mgCápsula: 2 mgLíquidos orais: 0,2 mg/mL, 1 mg/mLXarope: 0,2 mg/mL


Apresenta-se como pó (amorfo ou microcristalino) branco, quase branco ou levemente amarelo. É solúvel em água, ácidos diluídos, álcool e muito solúvel em

álcool metílico, álcool isopropílico e clorofórmio. Peso Molecular: 513.5. As soluções orais apresentam pH em torno de 5. Apresenta pKa de 8,6. A droga deve ser protegida da luz, em embalagens bem fechadas e à temperatura ambiente. As soluções aquosas são estáveis em pH de 2,1 a 9,7. Não se recomenda misturá-las com outros solventes.

METOCLOPRAMIDA

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

É uma benzamida substituída com propriedades procinéticas e antieméticas.Seus efeitos sobre o trato gastrintestinal incluem: 1) aumento da pressão do esfíncter esofágico inferior; 2) aumento do tônus gástrico e estimulação da peristalse; 3) relaxamento do esfíncter pilórico; 4) aumento da peristalse duodenal. A combinação desses efeitos acelera o esvaziamento gástrico e reduz o tempo de trânsito no intestino delgado. O mecanismo envolvido neste processo parece estar relacionado com a liberação de acetilcolina no plexo mesentérico, resultando na contração da musculatura lisa. Exerce efeito antagonista da dopamina por meio do bloqueio dos receptores dopaminérgicos centrais (centro bulbar ) e periféricos (zona de gatilho), aumentando o potencial da zona quimiorreptora. Dessa forma, previne o vômito, agindo sobre o centro emético e diminuindo a sensibilidade dos nervos viscerais que transmitem os impulsos gastrintestinais. Além disso, minimiza a estase que precede o vômito, ao facilitar o esvaziamento gástrico. Bloqueia os receptores 5HT3 localizados no sistema trigeminovascular. Esta ação contribui para o combate à enxaqueca.

Indicações

É indicada no tratamento das disfunções decorrentes da diminuição da motilidade gastrintestinal tais como: gastroparesia (estase gástrica), esofagite de refluxo e dispepsia, náuseas e vômitos induzidos por intoxicação alimentar, uso de hipnoanalgésicos, toxinas, radiação e quimioterapia. No preparo de pacientes que se submeterão a exames radiológicos. Na prevenção de vômito induzido por intubação e procedimentos de aspiração. Como adjuvante no tratamento da enxaqueca, tanto pela ação sobre receptores de serotonina quanto no controle dos distúrbios gastrintestinais que geralmente ocorrem na crise e que podem levar a má absorção dos medicamentos utilizados no tratamento. Pode ser usada na estimulação da lactação por aumentar os níveis séricos de prolactina .Tem sido usada no tratamento de varizes esofágicas em combinação com nitroglicerina por reduzir a pressão venosa na região do esôfago.

Contra-indicações

Quando a estimulação do trato gastrintestinal é indesejável (ex.: hemorragia gástrica, obstrução mecânica ou perfuração). Feocromocitoma (a droga pode causar crise hipertensiva provavelmente relacionada à liberação de catecolaminas pelo tumor). Sensibilidade ou intolerância à metoclopramida . Epilepsia ou uso de drogas que podem causar reações extrapiramidais.

Precauções

O uso prolongado de metoclopramida deve ser evitado. Deve-se iniciar com pequenas doses. Crianças , jovens e idosos apresentam maior risco de manifestar reações extrapiramidais . Cautela no parkinsonismo e em pacientes com depressão. Pode causar sonolência, devendo-se evitar atividades que exijam atenção e coordenação motora, tais como dirigir ou manusear máquinas pesadas. Há redução da depuração e aumento da meia-vida em pacientes com cirrose hepática e em portadores de insuficiência renal, quando se recomenda redução de 50% na dosagem. Substituir imediatamente por drogas alternativas em caso de porfiria aguda. Evitar o consumo de álcool. A metemoglobinemia em prematuros e neonatos pode ser revertida pela administração de azul de metileno. Parece seguro seu uso durante a gravidez e a lactação. Aumenta a produção de leite. Categoria de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Sonolência , lassidão, diarréia, fadiga muscular. Como antagonista da dopamina pode causar sintomas extrapiramidais, geralmente manifestos por reações distônicas agudas (até 34% em idosos).

DE 1% A 10%:

Insônia, depressão, reações de hipersensibilidade (rash cutâneo, broncoespasmo), hiperprolactinemia e galactorréia, mastodínia, xerostomia, náusea. Como antagonista da dopamina pode causar sintomas extrapiramidais, geralmente manifestos por reações distônicas agudas (1% em crianças e adultos jovens).

< 1%:

Agitação, ansiedade, constipação, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, metaemoglobinemia.

REAÇÕES ADVERSAS SEM INCIDÊNCIA RELATADA:

Parkinsonismo e discinesia tardia podem ocorrer no tratamento prolongado em idosos.


Pode causar aumento das concentrações plasmáticas de aldosterona. Agentes anticolinérgicos antagonizam os efeitos gastrintestinais de metoclopramida. Uso concomitante com analgésicos opióides pode elevar a depressão no sistema nervoso central. Metoclopramida eleva os níveis plasmáticos da ciclosporina. Pode alterar a absorção de levodopa, diminuindo sua eficácia. Antagoniza os efeitos da bromocriptina, ao elevar os níveis plasmáticos de prolactina. Potencializa o bloqueio neuromuscular de succinilcolina e reduz a absorção da digoxina. Produz aumento da toxicidade de lítio. Interação com derivados fenotiazínicos e agentes antiepiléticos reforça a incidência de efeitos extrapiramidais. Álcool potencializa os efeitos sobre SNC.

Farmacocinética

É rápida e quase completamente absorvida por via oral, embora vômitos e redução da motilidade gástrica possam reduzir sua absorção. A biodisponibilidade oral é em média de 75%, mas pode variar entre 30-100 %. O início de efeito ocorre em 30 a 60 minutos após administração oral e em 1-3 minutos após administração intravenosa. A duração de efeito é de 1 a 2 horas. A via intramuscular se mostrou a mais eficiente para contornar os problemas da administracão oral em comparação com as vias intranasal e retal. É amplamente distribuída pelo corpo, com volume aparente de distribuição de aproximadamente 3,5 l/kg. Ligação com proteínas plasmáticas de 30%. Ultrapassa rapidamente a barreira hematoencefálica. Atravessa livremente a placenta e as concentrações no plasma fetal correspondem a 60 a 70% das encontradas no plasma materno. Concentrações maiores do as plasmáticas podem ser encontradas no leite materno, particularmente no início do puerpério, decrescendo ao final deste. A eliminação é bifásica, com meia-vida de 4 a 6 horas, embora possa ser prolongada na disfunção renal com conseqüente elevação das concentrações plasmáticas. Cerca de 85% são excretados pela urina em 72horas, 20-30% como metoclopramida não modificada e o remanescente como sulfato ou glucoronato conjugados. Cerca de 5% são excretados nas fezes através da bile.


Via oral

Refluxo gastroesofágico

IDOSOS:

5 mg nas mesmas condições. Aumentar a dose para 10 mg caso não haja resposta.

ADULTOS:

10-15 mg/dose, até 4 vezes ao dia; 30 minutos antes das refeições e ao deitar.

CRIANÇAS:

0,1-0,2 mg/kg/dose, até 4 vezes ao dia. Dose máxima diária: 0,5 mg/kg/dia.

Gastroparesia

ADULTOS:

10 mg, 30 minutos antes das refeições e ao deitar, por 2-8 semanas. Idosos: 5mg.

CRIANÇAS:

0,1mg/kg/dose, 4 vezes ao dia.

Via intravenosa

Êmese

IDOSOS:

Em náusea pós-operatória, 5 mg, por via intramuscular, no fim da cirurgia.

ADULTOS:

1-2 mg/kg, injetados intravenosamente, 30 minutos antes de quimioterapia; repetir a cada 2-4 horas ou a cada 4-6 horas. Em náusea pós-operatória: 10 mg. Por via intramuscular, no fim da cirurgia; doses de 20 mg no pós-operatório.

CRIANÇAS:

1-2 mg/kg, injetados intravenosamente, 30 minutos antes de quimioterapia; repetir a cada 2-4 horas.

Gastroparesia severa

IDOSOS:

5 mg, por via intravenosa, administrados por 1-2 minutos; aumentar para 10 mg, caso necessário

ADULTOS:

10 mg, injetados intravenosamente durante 1-2 minutos; manter terapia por 10 dias.

CRIANÇAS:

0,1mg/kg/dose, por vias intravenosa ou intramuscular, 4 vezes ao dia. Dose máxima diária: 0,5 mg/kg/dia.

Intubação gástrica (exame radiológico)

ADULTOS :

10 mg, por via intravenosa.

CRIANÇAS < 6 ANOS:

0,1mg/kg, por via intravenosa.

CRIANÇAS DE 6-14 ANOS:

2,5-5 mg, por via intravenosa.

Ajuste de dose:

DCE de 10-40 ml/minuto: administrar 50% da dose normal.

DCE < 10 ml/minuto: administrar 25% da dose normal.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 10 mg, 40 mgSoluções orais: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 4 mg/mL, 10 mg/mLXarope: 1 mg/mLSupositórios: 4 mg, 5 mg, 10 mgSoluções injetáveis: 5 mg/mL, 10 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 5 mg, 10 mgComprimido sulcado: 5 mgComprimido de liberação modificada: 15 mg

Cápsula de liberação modificada: 15 mgSoluções orais: 1 mg/mL, 10 mg/mL Xarope: 1 mg/mLInjeção: 5 mg/mL


Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, inodoro ou com ligeiro odor. Peso molecular é de 354,3. 10,5 mg do sal equivale a 10,0 mg de substância anidra e 8,9 mg de base anidra. Muito solúvel na água, livremente solúvel em álcool, pouco solúvel em diclorometano, praticamente insolúvel em éter. Uma solução aquosa a 10% tem pH entre 4,5-6,0 e deve ser protegida da luz. Há relatos de incompatibilidades entre metoclopramida e cefalosporinas, cloranfenicol e bicarbonato de sódio, em solução. Soluções de metoclopramida contendo cisplatina, ciclofosfasmida e desoxirrubicina apresentam compatibilidade dependente de fatores como formulação, concentração das drogas e temperatura.

MISOPROSTOL

Ana Paula Barroso Hofer

Mecanismo de ação

É análogo da prostaglandina E1, desenvolvido a partir da metil esterificação do grupo carboxílico da prostaglandina E1. Atua bloqueando a secreção ácida do estômago por inibição da via dependente de AMP cíclico, estimulada por histamina. Além da propriedade anti-secretória ácida, protege a mucosa gástrica por aumento da produção de muco e bicarbonato pelas células parietais e aumento do fluxo sangüíneo.Tem ação estimulante da musculatura uterina.

Indicações

Tratamento e profilaxia de úlceras gástricas e duodenais associadas ao uso crônico de antiinflamatórios não esteroidais. Interrupção de gravidez com morte fetal intra-útero(principalmente no segundo trimestre), indução do trabalho de parto, modificação da cérvice uterina e manejo de hemorragia pós parto. No Brasil, a venda de medicamentos à base de misoprostol está restrita a estabelecimentos hospitalares, devidamente cadastrados e credenciados junto à autoridade sanitária competente. É medicamento sujeito a controle especial, constante na lista “C1” da Portaria 344/98 da Secretaria de Vigilância Sanitária – Ministério da Saúde. A droga estava sendo indevidamente usada como abortivo, razão pela qual é um medicamento controlado.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao misoprostol. Gravidez.

Precauções

O misoprostol não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou em mulheres em idade fértil com potencial de engravidar, tendo em vista sua propriedade abortiva. Contração uterina, sangramento uterino e expulsão do feto ocorrem com o uso da droga. Abortos causados pelo misoprostol podem ser incompletos, resultando em hospitalização, cirurgia, infertilidade ou morte. A terapia em mulheres é normalmente iniciada no segundo ou terceiro dia do período menstrual. A administração do misoprostol deve respeitar rigorosamente a orientação médica. Salienta-se que segurança e eficácia do medicamento em pacientes com menos de 18 anos de idade até o momento não foi determinada. Cautela em idosos e insuficientes renais. O uso durante a amamentação não é seguro, devido ao risco de desenvolvimento de diarréia no lactente. Categoria de risco para a gestação: X (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Diarréia e dor abdominal.

DE 1% A 10%:

Cefaléia, constipação, flatulência e dispepsia.

< 1%:

Náusea, vômito, estimulação uterina, sangramento vaginal, cãimbras e ruptura uterina.


Antiácidos contendo magnésio apresentam significativa interação com misoprostol, resultando no aumento do risco de ocorrer diarréia e dor abdominal.

Farmacocinética

É rapidamente absorvido por via oral e atinge concentração plasmática máxima em 30 minutos. A presença de alimentos interfere na absorção oral, reduz a concentração plasmática e diminui a incidência de efeitos adversos sistêmicos. Liga-se em cerca de 85% às proteínas plasmáticas. Sofre biotransformação hepática rápida, formando misoprostol ácido, metabólito biologicamente ativo. Sua meia-vida de eliminação é de 1,5 horas. Excreta-se principalmente pela urina (80%) e através das fezes (15%).


Via oral

Antiulceroso

ADULTOS:

200 microgramas, 4 vezes por dia, com alimentos. Se não forem tolerados, diminuir a dose à metade ou administrar 200 microgramas, 2 vezes ao dia.

Ocitócico

ADULTOS:

100-200 microgramas, a cada 4 horas.

Via intravaginal

25 a 50 microgramas, repetidos a cada 3-4 horas, ou a cada 12 horas ou mesmo em dose única. Doses máximas: 150 e 300 microgramas, respectivamente para gestações a termo e pré-termo.

Ajuste de dose

Não é necessário reajustar dose para pacientes com insuficiência renal e idosos.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 0,2 mg, 20 mgComprimido vaginal: 25 microgramas

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 100 microgramas, 200 microgramasComprimido sulcado: 200 microgramas


Apresenta peso molecular de 382,5. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegidos da luz e mantidos à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30oC.

Gel intravaginal com 100 e 200 mcg pode ser preparado, utilizando metade ou um comprimido inteiro de 200 mcg de misoprostol em 1 mL de salina estéril, misturando, em seguida, em 4 mL de gel estéril de hidroxietilcelulose e homogeneizando.

OMEPRAZOL

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

É inibidor da bomba protônica, pertencente à classe dos benzimidazóis substituídos. Inibe a secreção gástrica ácida através do bloqueio irreversível do sistema enzimático hidrogênio, potássio, adenosina trifosfatase (H+, K+- ATPase), na célula gástrica parietal. Em pH neutro, o fármaco é quimicamente estável, lipossolúvel, base fraca, sem atividade inibidora. Ao atingir as células parietais gástricas, se difunde para os canalículos secretores onde fica retido, tornando-se protonado. O agente protonado se rearranja para formar um ácido sulfênico e uma sulfenamida. A

sulfenamida interage de forma covalente com os grupamentos sulfidrila em pontos críticos do domínio extracelular da H+, K+- ATPase da superfície da membrana. A inibição total ocorre com duas moléculas do inibidor ligadas por molécula da enzima. A administração do fármaco resulta na inibição permanente da atividade in vivo da enzima. Este efeito é relacionado à dose e leva à inibição da secreção ácida tanto basal quanto reflexa a um estímulo. A secreção de ácido retorna apenas após a inserção de novas moléculas de H+, K+- ATPase na membrana luminal. O fármaco produz apenas alterações pequenas e inconsistentes no volume de suco gástrico, na secreção de pepsina e fator intrínseco, não afetando a motilidade gástrica.

Indicações

Alívio da dispepsia ácido-relacionada, gastrite aguda e crônica, esofagite de refluxo, refluxo gastresofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, mastocitose, adenomas endócrinos, úlcera duodenal ativa. O fármaco também está indicado para tratamento de curta duração de úlceras gástricas ativas e benignas e de úlceras duodenais, neste caso, como parte de terapia tripla (combinado aos antimicrobianos claritromicina e amoxicilina, usados para a erradicação de Helicobacter pylori). Como tratamento de longa duração, está indicado em esofagite erosiva. Outras indicações não aprovadas pelo FDA (Food and Drug Administration) incluem gastrite hemorrágica, colite ulcerativa, prevenção de ulcerações causadas pelo uso de fármacos antiinflamatórios não esteroidais, asma e tratamento de soluço persistente.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao omeprazol. Distúrbios hematológicos.

Precauções

Antes de iniciar o tratamento com omeprazol ou outros inibidores da bomba protônica em portadores de úlceras gástricas, a possibilidade de malignidade deve ser considerada, uma vez que esses fármacos podem mascarar os sintomas e retardar o diagnóstico. Alguns autores acreditam que seu uso deva ser evitado em pacientes que estão sob risco de desenvolver carcinoma gástrico. Gastrite atrófica tem sido observada ocasionalmente em biópsias de pacientes tratados por longo período com o fármaco. Deve ser utilizado com cautela em portadores de insuficiência hepática. Na Inglaterra, dose máxima de 20 mg diários é recomendada para pacientes com disfunção hepática. Nos Estados Unidos, recomenda-se considerar ajuste de dose para estes pacientes, principalmente se tratamento de manutenção com o fármaco é requerido. Pode causar resultados falso-negativos em testes que detectam H. pylori. Os fabricantes desse teste recomendam não realizá-lo dentro de quatro semanas de tratamento com fármacos anti-secretores. A segurança e a efetividade para crianças menores de 12 anos de idade não foram estabelecidas. Para idosos, limitar a dose diária para 20 mg, caso seja possível, pois a diminuição da eliminação do fármaco por estes pacientes permite conseguir resposta satisfatória com doses menores, o que reduz o risco de aparecimento de reações adversas. Categoria de risco gestacional C (FDA). O uso deve ser evitado durante a amamentação, pois o fármaco é encontrado no leite materno.

Reações adversas

> 10%:

Dor de cabeça, diarréia e rash cutâneo. Prurido, vertigem, fadiga, constipação, e vômitos, flatulência, artralgia, mialgia, urticária, secura da boca. Pode ocorrer aumento do risco de infecções gastrintestinais em função da supressão da secreção ácida gástrica.

DE 1% A 10%:

Náuseas, dor abdominal.

< 1%:

Fotossensibilidade, eritema multiforme, angioedema, anafilaxia, erupção bolhosa, angioedema, parestesia, visão borrada, alopécia, estomatite, distúrbios do paladar, edema periférico, hiponatremia, agranulocitose, leucopenia e trombocitopenia, nefrite intersticial, hepatite, aumento de enzimas hepáticas, ‘icterícia, encefalopatia hepática, ginecomastia, impotência, ataxia, anafilaxia, insônia, sonolência, tontura, confusão mental reversível, fraqueza muscular. Em pacientes gravemente doentes têm sido notificadas agitação, depressão e alucinações.


Claritromicina inibe o metabolismo de omeprazol mediado pelo citocromo P450, isoenzima CYP3A4, o que pode resultar em benefícios da terapia combinada entre os dois fármacos para tratamento de infecção por Helicobacter pylori. Diminuição do metabolismo e aumento das concentrações séricas de diazepam, fenitoína, varfarina e tolbutamida. Diminuição da biodisponibilidade de cetoconazol, ampicilina, sais de ferro e possivelmente itraconazol. Redução da absorção de cianocobalamina. Aumento da absorção de digoxina.

Farmacocinética

É rapidamente absorvido, mas em extensão variável, após a administração oral, não sendo afetado pela presença de alimentos. É propenso a ataque ácido e várias formulações têm sido desenvolvidas na tentativa de melhorar a biodisponibilidade gastrintestinal, com conseqüente variação da farmacocinética do fármaco em virtude das diversas formulações. A absorção do fármaco, além de ser dependente da formulação parece ser dose-dependente, assim, tem sido notificado que doses acima de 40 mg aumentam as concentrações plasmáticas de modo não linear, devido ao metabolismo hepático de primeira passagem se tornar saturado. Além disso, a absorção é maior após tratamento de longa duração. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 95%. A biodisponibilidade do omeprazol depende da dose e do pH gástrico, podendo atingir 70% com a administração continuada, e pode ser maior em pacientes idosos, em alguns grupos étnicos, como chineses e em pacientes com disfunção hepática, sem, contudo, ser marcadamente afetada em pacientes que apresentam disfunção renal. Após a absorção, o fármaco é quase completamente metabolizado no fígado, principalmente pela CYP2C19, (isoenzima do complexo enzimático do citocromo P450) a hidroxi-omeprazol, e, em menor extensão pelas isoenzimas CYP3A e CYP2D6, a omeprazol sulfona e desmetilomeprazol, respectivamente. Estes metabólitos inativos são excretados principalmente na urina, e,

em pequena extensão, pela bile. A duração da ação do fármaco é de 4 a 72 horas e a meia-vida de eliminação plasmática varia de 0,5 a 3 horas.


Omeprazol pode ser utilizado via oral na forma básica ou como sal de magnésio e via parenteral, como sal sódico. As doses são expressas em termos da base livre. Esomeprazol, um isômero do omeprazol, é também utilizado. O fármaco deve ser tomado antes das refeições. Há relatos de pólipos gástricos desenvolvidos em pacientes utilizando omeprazol, na doses de 20 a 40 mg/dia, por um ano, entretanto, estudos com maior tempo de duração precisam ser realizados para que possam ser mais conclusivos. O fármaco pode ser diluído em glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%. Deve ser reconstituído no fluido para infusão e diluído para 100 mL, devendo ser administrado por 20 a 30 minutos.

Via Oral

Dispepsia ácido relacionada

ADULTOS:

10 ou 20 mg/dia por 2 a 4 semanas.

Refluxo gastroesofágico

ADULTOS:

20 mg/dia por 4 a 8 semanas

CRIANÇAS:

0,7 a 1,4 mg/kg/dia até uma dose máxima de 40 mg por 4 a 12 semanas.

Esofagite refratária

ADULTOS:

40 mg; dose de manutenção de 20 mg/dia

Úlcera péptica

ADULTOS:

20-40 mg/dia por 4 semanas (úlcera duodenal) e 8 semanas (úlcera gástrica) Dose de manutenção: 10-20 mg/dia.

Úlcera péptica associada a Helicobacter pilory

ADULTOS:

O fármaco pode ser combinado a antimicrobianos em uma terapia tripla, que inclui omeprazol 20 mg/dia associado a amoxicilina 500 mg e metronidazol 400 mg, ambos em três doses diárias, ou associado a claritromicina 500 mg e metronidazol 400 mg (ou tinidazol 500 mg), ambos em duas tomadas diárias, ou associado a amoxicilina 1 g e claritromicina 500 mg, ambos duas vezes ao dia. Estes regimes devem ser utilizados por uma semana. Terapia dupla com omeprazol 40 mg/dia associado a amoxicilina em doses variando entre 750 mg a 1 g duas vezes ao dia ou associado a claritromicina 500 mg três vezes ao dia é menos efetiva e deve ser utilizada por duas

semanas. Independentemente do tratamento escolhido, omeprazol como terapia única deve ser continuado por mais 2 a 4 semanas.

Síndrome de Zollinger-Elliso

ADULTOS:

60 mg/dia, ajustados caso necessário. A maioria dos pacientes apresenta resposta efetiva com doses variando entre 20 e 120 mg/dia. Doses acima de 120 mg, três vezes ao dia, têm sido utilizadas. Doses diárias acima de 80 mg devem ser administradas em duas tomadas ao dia.

Ulceração associada ao uso de fármacos antiinflamatórios não esteroidais (AINES)

ADULTOS:

20 mg/dia. Esta mesma dose pode ser utilizada como profilaxia para pacientes com histórico de lesão gastrintestinal e que necessitam tratamento continuado com AINES.

Via intravenosa

Profilaxia de aspiração ácida durante cirurgia

40 mg, por infusão, 1 hora antes da cirurgia

Tratamento de úlcera gástrica, duodenal e refluxo gastroesofágico

40 mg/dia até que seja possível administração oral.

Os dados disponíveis para pediatria são limitados.


Disponíveis no Brasil:Comprimido revestido: 20 mg Cápsulas de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 40 mgPó para injeção intravenosa: 40 mgSolução injetável: 4 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mgCápsulas de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 40 mgPó para injeção intravenosa: 40 mg


Apresenta-se como pó branco ou quase branco. Decompõe-se à temperatura de 155oC. É uma base fraca muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em álcool, acetona, isopropanol e álcool metílico, solúvel em diclorometano, éter e metanol. Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. Peso molecular 345.4. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado, à temperatura entre 2 e 8oC e protegido de luz e umidade. A estabilidade do fármaco é função do pH, sendo rapidamente degradado em meio ácido. Tem estabilidade aceitável sob condições alcalinas, podendo ser encontrado na forma de base livre ou como sais de magnésio ou sódio. 10.32 mg de omeprazol magnésio equivalem a aproximadamente 10 mg of omeprazol e o peso molecular é 713.1. 10.64 mg de omeprazol sódico equivalem a

aproximadamente 10 mg of omeprazol, sendo o peso molecular 367.4. O pH de uma solução a 2% em água de omeprazol sódio está entre 10.3 e 11.3.

ONDANSETRONA

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

É antagonista competitivo altamente seletivo dos receptores 5- HT3 da serotonina, usado na prevenção de náuseas é vômitos induzidos por quimioterapia antineoplásica e radioterapia. Após a administração de agentes citotóxicos ou irradiação, ocorre liberação de serotonina pelas células enterocromafínicas da superfície do trato gastrintestinal. Este neurotransmissor liga-se a receptores 5- HT3 localizados nas extremidades dos neurônios vagais e estimula a transmissão de sinais ao centro emético, resultando em naúsea e vômito. Ondansetrona bloqueia essa transmissão ao interagir com receptores serotoninérgicos. A ação acontece central e perifericamente, porém os primeiros efeitos aparecem no trato gastrintestinal que contém mais de 80% da serotonina corporal. Estudos sugerem a existência de sítios de ação específicos situados nos neurônios aferentes vagais, área postrema do cérebro, zona do gatilho e núcleo do trato solitário. Não possui ação antidopaminérgica, por isso não se associando ao desenvolvimento de reações extrapiramidais. Também não influencia a produção de neurormônios, tais como a prolactina, o que constitui vantagem no tratamento da êmese em pacientes afetados por tumores potencialmente estimuladores dessa substância, como câncer de mama.

Indicações

Prevenção de naúsea e vômito associados à quimioterapia altamente emetogênica (incluindo altas doses de cisplatina) e à radioterapia parcial ou total. Prevenção de náusea e vômito pós-operatório. Pode ser prescrita a pacientes refratários ou que apresentaram sérias reações adversas com terapia antiemética padrão. Não deve ser usada para náusea determinada por agentes citostáticos de baixo potencial emetogênico (ex. bleomicina, bussulfam, etopósido, 5- fluorouracil, vimblastina, vincristina).

Outras indicações: tratamento da êmese associada a intoxicação por paracetamol e prostaciclina; tratamento da psicose aguda induzida por levodopa; redução da crise em pacientes com bulimia nervosa; beneficio potencial em pacientes com desordens decorrentes de ansiedade social.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à ondansetrona ou a outros antagonistas de serotonina.

Precauções

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade cruzada com outros antagonistas 5-HT. E necessário reajuste de esquema de administração em pacientes com insuficiência hepática. Ondansetrona não estimula a peristalse gástrica ou intestinal, e,

portanto, não deve substituir a sucção nasogástrica. Possui eficácia comprovada apenas na prevenção da êmese, tendo pouca utilidade na suspensão do vômito. Por isso deve ser administrada nas primeiras 24-48h de quimioterapia. Seu uso em pacientes submetidos a cirurgia abdominal ou o emprego contínuo em pacientes com câncer podem mascarar progressiva distensão gástrica ou ileal. Cuidados durante a gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Cefaléia (9 a 27%), fadiga (9 a 13%).

DE 1% A 10%:

Sonolência (8%), tontura (4 a 7%), febre (2 a 8 %), ansiedade (6%), hipoxia (9%), diarréia (3-7%), constipação (6 a 9%), prurido (2-5%), retenção urinária (5%), elevação das aminotransferases e bilirrubina sérica (1 a 2 %).

< 1%:

Angina, anafilaxia, broncoespasmo, hipocalemia, convulsões, reações extrapiramidais, erupção cutânea, taquicardia.


Drogas indutoras do sistema enzimático citocromo P-450 (ex.: barbituratos, carbamazepina, rifampicina, fenitoína, fenilbutazona ) diminuem seu efeito; drogas inibidoras deste metabolismo aumentam sua toxicidade (ex.: cimetidina, alopurinol, dissulfiram).

Farmacocinética

A absorção por via oral é de 56 -71%, podendo aumentar em até 17% quando administrada junto com alimentos. O início de efeito ocorre em 30 minutos. Concentração plasmática máxima de 50,1 ng/mL é atingida em 1 ou 2 horas após dose oral de 8 mg. Após injeção intramuscular, a concentração plasmática máxima é de 31,9 ng/mL após 25 minutos. A taxa de ligação protéica é de 70-76%. Distribui-se para fluido cérebro-espinhal (cerca de 15% da concentração plasmática) e eritrócitos. O volume de distribuição é de aproximadamente 2,2 - 2,5l/kg. É metabolizada no fígado pelo sistema enzimático citrocomo P-450. Hidroxilação seguida de conjugação com sulfato ou glicuronato resultam em metabólitos inativos. A excreção renal é de 44 - 60%. A meia vida de eliminação é de 4horas após administrações intravenosa e intramuscular e de 3 horas após ingestão oral, sendo mais longa em idosos e pacientes com insuficiência hepática. Apenas 5-10% de droga não modificada são encontrados na urina. Também se excreta nas fezes.


Via oral

Êmese induzida por quimioterapia antineoplásica

CRIANÇAS COM MAIS DE 11 ANOS E ADULTOS:

Duas doses de 8 mg, com intervalos de 8 horas, sendo a primeira dose administrada 30 minutos antes da quimioterapia; continuar com 8 mg de 12/12horas por 1 ou 2 dias.

CRIANÇAS DE 4-11 ANOS:

4 mg, 30 minutos antes da quimioterapia; repetir em 4 e 8 horas após a dose inicial e prosseguir com 4 mg de 8/8horas por 1 ou 2 dias.

Via Intravenosa

Êmese induzida por quimioterapia antineoplásica

São recomendadas três doses de 0,15 mg/kg ou dose única de 32 mg, por via intravenosa. No regime de três doses, a inicial é aplicada 30 minutos antes da quimioterapia, por infusão durante 15 minutos; administração de doses subseqüentes após 4 e 8 horas. A dose é calculada de acordo com o peso corporal:

ADULTOS > 80 KG:

12 mg

ADULTOS DE 50-80 KG:

8 mg

ADULTOS <45 KG E CRIANÇAS:

0,15/kg/dose

No regime de dose única, faz-se infusão lenta por 15 minutos, iniciando 30 minutos antes da quimioterapia.

Em regime de infusão contínua: 8 mg, por injeção intravenosa durante 15 minutos, seguida de infusão contínua na velocidade de 1mg/hora por 24 ou 48horas.

Êmese induzida por radioterapia

Irradiação total: 8 mg, por via oral, 1 a 2 horas antes de cada sessão.

Radioterapia abdominal em dose única

8 mg, 1 a 2 horas antes da irradiação, continuando a cada 8 horas por 1-2 dias.

Radioterapia abdominal fracionada

8 mg, 1 a 2 horas antes da sessão e a cada 8 horas por dia de tratamento.

Êmese pós-operatória

ADULTOS:

4 mg antes da indução da anestesia. Alternativamente pode-se administrar 4 mg da droga não diluída por via intramuscular.

CRIANÇAS ACIMA DE 40 KG:

4 mg, durante 2 a 5 minutos (imediatamente antes da indução da anestesia).

CRIANÇAS > 2 ANOS:

0,1 mg/kg, lentamente.

Ajuste de dose

Em insuficiência hepática a dose máxima diária é de 8 mg.

Não é necessário o ajuste de dose em idosos.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 4 mg, 8 mgComprimidos revestidos: 4 mg, 8 mgSolução injetável: 2 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 4 mg, 8 mg, 24 mgComprimidos de desintegração oral: 4 mg, 8 mgSolução oral: 0,8 mg/mLLiofilizado oral: 4 mg, 8 mgXarope: 0,8 mg/mLSupositório: 16 mg Injetáveis: 2 mg/mL, 0,64 mg/mL (pré-diluído – 50 mL)


Apresenta-se como pó branco solúvel em água e solução salina normal. O peso molecular é de 365,9. A solução injetável é límpida , incolor , com pH entre 3,0 e 4,0. Esta solução possui estabilidade de 48 horas à temperatura ambiente, após diluição com quaisquer das seguintes soluções: NaCl 0,9%, dextrose 5%, dextrose 5% e NaCl 0,9%, dextrose 5% e NaCl 0,45% e NaCl 3%, não sendo necessário proteger da luz. A solução injetável não diluída e os comprimidos devem ser armazenados entre 2 e 30 C e protegidos da luz. A solução oral deve ser estocada entre 15 e 30C, nas mesmas condições. Há relatos de incompatibilidades entre ondansetrona e as seguintes drogas, em solução: aciclovir, alopurinol, anfotericina B, ampicilina, ampicilina-sulbactam, ansacrina, cefoperazona, dexametasona (concentração acima de 0,05 mg/mL), filgrastima, fluorouracil, furosemida, ganciclovir, lorazepam, metilprednisolona, bicarbonato de sódio, aminofilina e tiopental.

RANITIDINA

Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação

O fármaco é um congênere da histamina que apresenta um anel furânico e um grupo nitroetenodiamínico. É antagonista do receptor H2 de histamina e possui pouco ou nenhum efeito no receptor H1 ou outros receptores. Embora os receptores H2 sejam encontrados em numerosos tecidos, como musculatura lisa vascular e brônquica, os antagonistas de receptor H2 interferem muito pouco em funções

fisiológicas outras que não a secreção gástrica. Ranitidina inibe a secreção gástrica de ácido provocada pela histamina e por outros agonistas de receptores H2, de modo competitivo. O grau de inibição é paralelo à concentração do fármaco no plasma em ampla faixa. Também inibe a secreção gástrica provocada pela gastrina e, em menor grau, por agonistas muscarínicos. Inibe ainda a secreção de ácido basal (jejum) e noturna, efeito que contribui de modo importante para sua eficácia clínica. Reduz a secreção ácida estimulada por alimento, falsa alimentação, distensão fúndica e vários agentes farmacológicos. Reduz tanto o volume de suco gástrico secretado quanto sua concentração de íons H+. A liberação de pepsina, secretada pelas principais células das glândulas gástricas, geralmente cai paralelamente à redução do volume gástrico. A secreção do fator intrínseco também é reduzida. Entretanto, como esta proteína é normalmente secretada em grande excesso, a utilização de vitamina B12 geralmente é adequada mesmo durante a terapia de longo prazo com antagonistas H2. A concentração plasmática de gastrina não é significativamente alterada sob condições de jejum, embora a elevação prandial normal possa aumentar, aparentemente em conseqüência de redução da inibição por feedback da secreção de gastrina que é normalmente dada pelo H+.

Indicações

Tratamento de curta duração de úlcera dudodenal ativa e úlcera gástrica benigna, em crianças de 1 mês a 16 anos de idade e adultos. Tratamento de longa duração de úlcera duodenal e estados de hipersecreção gástrica, como a síndrome de Zollinger-Ellison. Refluxo gastresofágico, úlcera pós-operatória recorrente, sangramento gastrintestinal superior, prevenção de pneumonia por aspiração ácida durante cirurgia e prevenção de úlceras induzidas por estresse. O fármaco é também utilizado associado a antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à ranitidina.

Precauções

Cautela em pacientes com disfunção hepática e renal. Neles exige-se ajuste de doses. Há hipersensibilidade cruzada em relação a outro antagonista H2. O tratamento de longa duração pode causar deficiência de vitamina B12. A resposta sintomática à ranitidina não exclui a presença de malignidade gástrica. Elevação de transaminases hepáticas pode ocorrer com prolongada terapia intravenosa. Bradicardia pode ocorrer após administração rápida de ranitidina em pacientes predispostos a distúrbios do ritmo cardíaco. O fármaco deve ser evitado em pacientes com história de porfiria aguda. Pode aumentar o risco de superinfecção por Strongyloides sp., especialmente em pacientes imunocomprometidos. A eficácia e a segurança não foram estabelecidas em neonatos. Categoria B de risco para gestação (FDA).

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Sedação, tontura, dor de cabeça, sonolência, mal-estar, rash cutâneo, constipação, náuseas, vômitos, diarréia.

< 1%:

Agranulocitose, artralgia, bradicardia, broncoespasmo, confusão, febre, ginecomastia, hepatite, neutropenia, anemia hemolítica, anemia aplástica, trombocitopenia, hiperazotemia, taquicardia, extra-sistolia, bloqueio atrioventricular, trombocitopenia, impotência, perda da libido, ginecomastia, artralgia, mialgia, visão borrada.


Ranitidina não parece afetar em grande extensão o citocromo P450, e, por conseguinte, tem apenas pequeno efeito sobre o metabolismo de outros fármacos. Entretanto, os efeitos no pH gástrico podem alterar a absorção de alguns fármacos. Antiácidos diminuem a absorção de ranitidina. Causa diminuição no efeito de relaxantes musculares não despolarizantes, cianocobalamina, diazepam, cefpodoxima. Diminui a absorção de cetoconazol, itraconazol e cianocobalamina. Diminui a toxicidade de atropina. Aumenta a toxicidade de ciclosporina (aumento de creatinina sérica), gentamicina (bloqueio neuromuscular), glipizida, gliburida, midazolam (aumento da concentração), metoprolol, pentoxifilina, fenitoína, quinidina.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida após administração oral, não sendo afetada pela presença de alimentos. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 ou 3 horas. A biodisponibilidade varia de 50 a 60% da dose oral. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 15%. O volume de distribuição varia de 1,4 a 4,09 l/kg. Não penetra a barreira hematoencefálica. Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Pequena fração do fármaco (<10%) é metabolizada no fígado, sendo N-óxido, S-óxido e desmetilranitidina os principais metabólitos. Após injeção intramuscular, o pico sérico ocorre dentro de 15 minutos e a biodisponibilidade é de 90% a 100% da dose. Após administração intravenosa, o pico sérico ocorre em 1 hora. Aproximadamente 30% da dose oral e 70% da dose parenteral são excretados em forma inalterada na urina em 24 horas e, em alguma extensão, nas fezes. A depuração renal é de 25 l/hora e, após administração intravenosa, é de aproximadamente 32 l/hora. A duração de ação após dose única é de 4 a 12 horas e a meia-vida de eliminação plasmática varia de 2 a 3 horas, sendo aumentada na insuficiência renal.


Ranitidina pode ser utilizada via oral ou parenteral. A maioria das preparações contém cloridrato de ranitidina, mas a dose é expressa em função da base livre. Tomar o fármaco às 18 horas pode ser melhor do que às 22 horas, pois o pico da produção de ácido geralmente começa por volta das 19 horas. A preparação para via intramuscular não deve ser diluída. A preparação para via intravenosa deve ser diluída (50 mg/20 mL). A dose deve ser reduzida em pacientes com grave disfunção renal.

Via oral

Úlcera gástrica benigna e ulceração duodenal

ADULTOS:

300 mg/dia, em uma ou duas tomadas, por pelo menos 4 semanas.

Profilaxia de ulceração associada ao uso de fármacos antiinflamatórios não esteroidais

ADULTOS:

150 mg, duas vezes ao dia.

Úlcera duodenal associada a Helicobacter pylori

ADULTOS:

300 mg, em uma ou duas tomadas diárias, associados a 750 mg de amoxicilina e 500 mg de metronidazol, ambos três vezes ao dia, por 2 semanas. O tratamento com ranitidina isoladamente deve ser continuado por mais duas semanas.

Refluxo gastresofágico

ADULTOS:

150 mg, duas vezes ao dia ou 300 mg em uma única dose por 8 semanas; o tratamento pode ser estendido até 12 semanas. Em casos graves, a dose pode ser aumentada para 150 mg quatro vezes ao dia.

Síndrome de Zollinger-Ellison

ADULTOS:

Dose inicial de 150 mg, duas ou três vezes ao dia, podendo ser aumentada caso haja necessidade. Doses acima de seis gramas ao dia têm sido empregadas.

Risco de aspiração ácida durante procedimentos cirúrgicos

ADULTOS:

150 mg na noite anterior à cirurgia e 150 mg duas horas antes da indução da anestesia. Alternativamente uma dose de 50 mg por injeção intramuscular ou intravenosa lenta pode ser administrada cerca de 45 a 60 minutos antes da indução da anestesia. Em pacientes no início do trabalho de parto, a dose de 150 mg pode ser utilizada e repetida a cada 6 horas, caso seja necessário.

Episódios crônicos de dispepsia

ADULTOS:

150 mg, duas vezes ao dia, por até 6 semanas. Para alívio sintomático rápido, a dose de 75 mg, duas vezes ao dia, pode ser utilizada, podendo ser repetida até o máximo de 4 doses diárias. O tratamento deve ser restrito a, no máximo, duas semanas.

Úlcera gástrica ou duodenal

CRIANÇAS:

2-4 mg/kg/dia. Dose de manutenção: 1-2 mg/kg/dia. Dose máxima diária de 150 mg.

Esofagite erosiva:

CRIANÇAS:

5-10 mg/kg/dia

Usualmente em duas tomadas.

Risco de aspiração ácida durante procedimentos cirúrgicos

CRIANÇAS:

2 mg/kg (que equivalem à dose de 150 mg em pacientes adultos).

Profilaxia de ulceração por estresse

CRIANÇAS:

3 mg/kg/dia.

Via Intravenosa

CRIANÇAS DE 1 A 16 ANOS:

0,75-1,5 mg/kg/dose, por vias intramuscular ou intravenosa, a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima diária de 400 mg.

Profilaxia de úlcera de estresse

0,1 - 0,25 mg/Kg/h, em infusão intravenosa contínua.

ADULTOS:

50 mg, por vias intramuscular ou intravenosa, a cada 6 ou 8 horas. A injeção endovenosa deve ser lenta, por não menos do que 2 minutos.

Em infusão intravenosa contínua: 25 mg/h, por 2 horas, repetida a cada 6 ou 8 horas.

50 mg, em injeção intravenosa lenta, seguida de infusão contínua de 125 a 250 microgramas/kg/h.


Disponíveis no Brasil:Cloridrato de ranitidina:

Comprimidos: 150 mg, 300 mgComprimidos efervescentes: 150 mg, 300 mgComprimido revestido: 150 mgXarope: 5 mg/mLSoluções injetáveis: 10 mg/mL, 15 mg/mL, 25 mg/mL

Ranitidina:Comprimido: 150 mgComprimidos efervescentes: 150 mg, 300 mgComprimidos revestidos: 75 mg, 150 mg, 300 mgDrágea: 300 mgEnvelope (sachet): 150 mgPó para suspensão oral: 150 mg, 300 mgXarope: 15 mg/mL Bolsa plástica: 0,5 mg/mLSoluções injetáveis: 10 mg/mL, 25 mg/mL, 28 mg/mL

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 75 mg, 150 mg, 300 mgComprimidos efervescentes: 150 mg, 300 mg Cápsulas: 150 mg, 300 mgGranulado efervescente: 150 mgXarope: 15 mg/mL

Infusão: 1 mg/mL Injeção: 25 mg/mL


Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, polimorfo. É livremente solúvel em água e álcool metílico, pouco solúvel em álcool desidratado, muito pouco solúvel em diclorometano. A solução a 1% em água tem pH de 4.5 a 6.0. Peso molecular 350.9. 111.6 mg de cloridrato de ranitidina equivalem a 100 mg de ranitidina base. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado, armazenado entre 2 e 8oC e protegido de luz e umidade. Os comprimidos de ranitidina devem ser armazenados à temperatura ambiente (entre 15 e 30oC). Já o xarope deve ser armazenado entre 4 e 250C e os comprimidos efervescentes e granulados, entre 2 e 30oC. As ampolas devem ser armazenadas entre 4 e 300C e as soluções injetáveis pré-misturadas, entre 2 e 250C. Esta solução pode ficar levemente escurecida após o armazenamento, mas isso não significa perda de atividade. Todas as apresentações devem ser armazenadas em local seco e protegidas da luz. Misturas de ranitidina em dextrose 5% ou cloreto de sódio são estáveis e mantêm mais de 90% da potência original por 10 dias sob refrigeração e por 30 dias, se congeladas. Misturas contendo 10 mg ou 50 mg de ranitidina em 100 mL de solução a 5% de dextrose ou 0,9% de cloreto de sódio são estáveis e mantêm 98% a 100% da concentração inicial por 48 horas, à temperatura e luz ambientais.

SUCRALFATO

Christiane dos Santos Teixeira

Sinonímia

Octossulfato de sacarose. Hidróxido de polialumínio

Mecanismo de ação

O sucralfato tem molécula complexa que apresenta em sua estrutura uma porção hidrato de carbono e uma porção inorgânica (alumínio, sulfato). O efeito antulceroso se deve mais a uma ação local na mucosa digestiva. É agente citoprotetor que, nas condições de acidez do trato gastrintestinal, forma complexo aderente com proteínas da mucosa, tendo especial afinidade pelo nicho ulceroso. Além disso, inibe a atividade da pepsina gástrica em 32%. O complexo albumina-sucralfato representa uma barreira à retrodifusão dos íons hidrogênio. O sucralfato também se liga a sais biliares, envolvidos na gênese de úlceras gástricas.

Indicações

Tratamento de curto prazo (8 semanas) da úlcera duodenal ativa, em geral associado com antiácidos para aliviar a dor. Prevenção primária de úlceras por estresse.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao sucralfato ou a componentes da fórmula.

Precauções

Utilizar com precaução em pacientes com insuficiência renal crônica pelo risco de intoxicação por alumínio, já que pequenas quantidades de alumínio são absorvidas pelo trato gastrintestinal. Podem ocorrer osteodistrofia alumínica, osteomalácia, encefalopatia. Interpor um intervalo de 2 horas entre tomadas de sucralfato e de outros fármacos cuja biodisponibilidade possa ser afetada por ele. Como não se sabe se o fármaco é eliminado no leite materno, deve ter uso restrito em nutrizes. Categoria de risco B para gravidez (FDA). A eficácia e a segurança do uso do fármaco não estão estabelecidas em pacientes pediátricos.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Constipação.

< 1%:

Náusea, vômito, dor abdominal, flatulência, indigestão, boca seca, prurido, rash cutâneo, insônia, vertigem e tonturas.


Sucralfato reduz a biodisponibilidade de cimetidina, ranitidina, sulpirida, digoxina, ciprofloxacino, cetoconazol, norfloxacino, quinidina, tiroxina, fenitoína, tetraciclina e teofilina. Associado a varfarina, leva à diminuição do tempo de protombina. Administrado simultaneamente com antiácidos que contêm alumínio, pode haver aumento nas concentrações séricas desse metal.

Farmacocinética

Pouca absorção oral (<5%). No entanto, pode haver liberação de íon alumínio e de sulfato de sacarose. Pequenas quantidades dessas substâncias podem ser absorvidas. Não se biotransforma. Excreta-se na urina em forma ativa. O início de efeito ocorre em 1-2 horas e sua duração alcança 6 horas.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

1 g a cada 6 horas ou 2 g a cada 12 horas, por 4 a 8 semanas. Dose máxima: 8 g por dia.

O sucralfato deve ser administrado com o estômago vazio e longe da ingestão de outros fármacos (intervalo de duas horas). O espaçamento recomendado entre a administração de sucralfato e de antiácidos é de 30 minutos. No caso de nutrição enteral, o intervalo deve ser de uma hora.


Disponíveis no Brasil:Comprimido: 1 gComprimido mastigável: 1gSuspensão oral: 200 mg/mL

Disponíveis no exteriorComprimido: 1gComprimido sulcado: 1 gSuspensões orais: 0,1g/mL, 0,2g/mL


É substância viscosa, insolúvel em água, com fraca ação tamponante. Estocar abaixo de 40ºC, preferencialmente entre 15 e 30ºC, em recipiente vedado. Proteger do congelamento. Prepara-se uma suspensão de 200 mg/mL usando 20 comprimidos de sucralfato de 1g e quantidade suficiente de água destilada para levar a um volume de 100 mL. Agentes suspensores não devem ser usados, eles irão se ligar ao sucralfato inativando-o. Esta mistura deve ser rotulada com “misture bem” e “refrigere” sendo estável por 14 dias.

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fármacos utilizados no sistema digestivo

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