farmácos antifúngicos
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Farmácos Antifúngicos
Las infecciones fúngicas sistémicas
adquieren cada vez más importancia
en la clínica diaria por el aumento de
su frecuencia y por la
morbimortalidad que conllevan.
Los fármacos antifúngicos son
sustancias de origen natural o
sintético que actúan frente a los hongos patógenos para el hombre.
Antibióticos
Polienos
Sistémicos: anfotericina
Tópicos: nistatina y natamicina
No polienos: griseofulvina
Azoles
Imidazoles: miconazol
Triazoles: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol
Tópicos: bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, flutrimazol, omoconazol,
sulconazol, tioconazol, terconazol
Pirimidinas fluoradas: flucitosina
Equinocandinas: caspofungina, micafungina, anidulafungina
Alilaminas: terbinafina y naftifina
Otros: yoduro potásico, ciclopirox, tolnaftato
La gran similitud entre las células mamíferas y fúngicas resulta un problema a la hora de
diseñar la molécula antifúngica, pues esta debe ser selectiva de la célula patógena y no de
la célula humana sana. Los agentes antifúngicos comúnmente son utilizados ante
infecciones de las mucosas de las cuales una de cuatro están relacionadas con hongos
patógenos.
El mecanismo de acción de los medicamentos que inhiben el crecimiento de
hongos, depende del lugar en el que actúen, lo cual está relacionado con la estructura
química del antifúngico.
La membrana celular de la célula humana así como la de los hongos, desempeña una importante función en la división celular y en el metabolismo. Las complejas partículas lipídicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. Sin embargo, el contenido de esterol de la célula fúngica y mamífera es diferente. En las células de los mamíferos el colesterol es el esterol que predomina y en las células fúngicas el primario es el ergosterol
La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de acción en los medicamentos antifúngicos. Dentro de ellos se tiene a los polienos, azoles y alilaminas.
Los medicamentos que se encuentran
en este grupo, se unen al ergosterol
presente en la membrana celular
fúngica, donde se forman poros que
alteran la permeabilidad de la
membrana lo que permite una pérdida
de proteínas, glúcidos y cationes
monovalentes y divalentes, causas de
la muerte celular .
Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A
de la célula fúngica, a través de la
inactivación de la enzima C-14- -
dimetilasa, con lo cual se interrumpe la
síntesis del ergosterol en la membrana
celular. Debido a la falta de ergosterol
se comienzan a acumular esteroles
tóxicos intermedios, aumenta la
permeabilidad de la membrana y se
interrumpe el crecimiento del hongo.
Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la síntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis del ergosterol.
Inhiben a la enzima
escualenoepoxidasa
Disminuye la concentracion de
ergosterol
Aumenta la permeabilidad de la membrana celular
Aumentan los niveles de escualeno
Se interrumpe la org. Celular y disminuye el
crecimiento del hongo
La anfotericina B y la nistatina pertenecen a la familia de los polienos, los primeros antifúngicos de amplio espectro utilizados en clínica.
Ambas son producidas por organismos vivos:
• La aftotericina B por streptomyces nodosus
• La nistatina por streptomycesnoursei.
Son macrólidos insolubles en agua y ninguno se absorbe por vía oral.
La anfotericina B continúa siendo el antifúngico sistémico de referencia. Su utilización está indicada en las infecciones causadas por :
• Candida albicans• Candida krusei• C. tropicalis• Paracoccidioides brasiliensis• Blastomyces dermatidis• Penicilium mameffei• Sporothrix schenckii• Candida parapsilosis• C. neoformans• Histoplasma capsulatum
Las dosis de anfotericina B desoxicolato(0,5-1,5 mg/kg/día) varían según la gravedad de la infección y la función renal; se recomienda que su administración sea en infusión continua durante 1-6 horas.
Sin embargo, las dos formulaciones lipídicas se administran habitualmente durante una hora de infusión; con la anfotericina B liposomal se suelen alcanzar dosis más elevadas (1-15 mg/kg/día) que con el complejo lipídico (5mg/kg/día).
La toxicidad renal es el efecto más relevante y negativo de la anfotericina B desoxicolato. Este fármaco produce un descenso, dosis-dependiente, de la filtración glomerular debido a su acción vasoconstrictora directa sobre las arteriolas renales. Además, provoca una pérdida de potasio, bicarbonato y magnesio, así como un descenso en la producción de eritropoyetina.
La alteración de la función renal suele ser reversible y puede ser reducida si se asegura una hidratación adecuada del paciente.
Por otra parte, es muy frecuente la aparición de náuseas, vómitos, fiebre, taquipnea o escalofríos, durante los primeros 30 minutos de la infusión intravenosa de anfotericina B desoxicolato.
También son frecuentes los episodios de tromboflebitis, especialmente cuando se utilizan vías periféricas para su administración. Asimismo, se han descrito cuadros de hipertensión, hipotensión, hipotermia, bradicardias o arritmias relacionados con su infusión. La aparición de anemia normocítica normocrómica es gradual y está relacionada con la disminución de eritropoyetina plasmática.
En pacientes con daño renal y hepático
o hipersensibilidad a la molécula.
Los importantes efectos adversos de la anfotericina B desoxicolato promovieron hace años la búsqueda de nuevas moléculas en las que la anfotericina B pudiera ser vehiculada de forma menos tóxica.
En la actualidad existen tres nuevas formulaciones farmacéuticas:
• Anfotericina b en dispersión coloidal• Anfotericina B en complejo lipídico• Anfotericina B liposomal
El fluconazol es un bistriazol que inhibe
la síntesis de ergosterol mediante la
inhibición de la enzima 14 -lanosterol-
desmetilasa.
Candidiasis. La administración de 50 a 100 mg de fluconazol al día es eficaz para combatir la candidiasis bucofaríngea.
La candidiasis esofágica reacciona con 100 a 200 mg/día, y esta misma dosis se ha utilizado también para disminuir la candidiuria en individuos de alto riesgo.
Una sola dosis de 150 mg es eficaz en la candidiasis vaginal.
Una dosis de 400 mg/día reduce la inicidencia de candidiasis profunda en sujetos que han recibidos un trasplante de médula ósea alogénica y es útil para tratar la candidemia de individuos sin inmunosupresión.
Criptococosis. La administración de 200
mg/día de fluconazol es el régimen más
indicado para evitar la recidiva de
meningitis por criptococos en sujetos con
SIDA, cuya infección ha sido controlada
con anfotericina B.
Otras micosis. El fluconazol se ha vuelto
el fármaco más conveniente para tratar la
meningitis por coccidioides dada la
morbilidad mucho menor que la
observada después de utilizar anfotericina B intrarraquídea.
A dosis mayores de 200 mg/día, surgen a veces náuseas y vómito.
Los sujetos que reciben 800 mg/día pueden necesitar antieméticos y, a veces, es necesaria la vía intravenosa para evitar emesis, lo cual disminuye la disponibilidad del fármaco.
Las instrucciones del fabricante en el envase señalan que los efectos adversos en sujetos que reciben el medicamento por más de siete días, sea cual sea la dosis, incluyen:
• Náusea en 3.7%• Cefaleas, 1.9%• Erupciones cutáneas, 1.8%• Vómito, 1.7% • Dolor abdominal, 1.7% • Diarrea en 1.5%.
Debe usarse con precaución en
pacientes con insuficiencia renal.
El fluconazol (DIFLUCAN) se expense en Estados Unidos en tabletas orales. Se han distribuido en fecha reciente dos suspensiones orales con las que se obtienen 10 y 40 mg/ml.
Las soluciones para goteo intravenoso tienen 2mg/ml del fármaco en solución salina.
La dosis va de 50 a 400 mg una vez al día, y ésta es idéntica por vía oral e intravenosa. Los niños son tratados con 3 a 6 mg/kg/día.
El triazol guarda relación muy estrecha
con el ketoconazol. Es un producto oral
y al parecer posee menos efectos
adversos que el ketoconazol, y su
espectro de actividad es más amplio.
Es el tratamiento de elección de la esporotricosis y la histoplasmosis en el paciente inmunocompetente. Además, puede utilizarse en dermatomicosis, aspergilosis y candidosis, así como en la profilaxis del paciente neutropénico y en el tratamiento de consolidación de la meningitis criptococócica.
El itraconazol se administra a razón de200 mg una o dos veces al día, con los alimentos.
Si bien es posible dar 400 mg una vez al día, las fracciones de las dosis al parecer ocasionan menos náusea y conservan mayores valores sanguíneos promedio.
En sujetos que terminen por recibir 400mg/día, es mejor comenzar con una dosis inicial de 600 mg diarios durante dos o tres días, a razón de 200 mg tres veces al día.
El itraconazol es tolerado adecuadamente a razón de 200 mg/día. Las molestias gastrointestinales a veces impiden utilizar 400 mg/día.
En una serie de 189 pacientes que recibieron 50 a 400 mg /día:
• 10% de ellos se registraron náuseas y vómito
• 9%, hipertrigliceridemia• 6%, hipopotasemia• 5%, incremento de la
aminotransferasa plasmática• 2%, erupciones• 39%, cuando menos un efecto
adverso.
A veces, la hepatotoxcididad o las erupciones obligan a interrumpir el uso del medicamento, pero es posible corregir casi todos los efectos adversos si se disminuye la dosis.
No se recomienda utilizar por largo tiempo dosis mayores de 400 mg/día.
No debe emplearse en personas
hipersensibles al medicamento. La
concentración plasmática aumenta al
administrarse simultáneamente
ITRACONAZOL y ciclosporina.
El fármaco se distribuye en capsulas de
100 mg y no se dispone de una
presentación parenteral.
Está en fase de estudio clínico una
suspensión oral con ciclodextrina
Según el Dr. Felix Oviedo, los
medicamentos presentes en esta UNAP
son:
• Ketoconazol
• Clotrimazol
• Itraconazol
• Fluconazol
