FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS El tratamiento antifúngico ha sufrido una radical transformación a lo largo de los últimos años. Durante mucho tiempo, este tratamiento ha sido propiedad exclusiva de los fármacos anfotericina B y 5-fluorocitosina (flucitosina, 5-FC), los cuales eran tóxicos y resultaban difíciles de utilizar. En la actualidad, el tratamiento de las micosis ha evolucionado gracias a la introducción de nuevos fármacos con actividad sistémica y nuevas formulaciones de compuestos anteriores que aportan una eficacia comparable, si no superior, y una toxicidad significativamente menor. El capítulo actual revisará los fármacos antifúngicos disponibles, tanto sistémicos como tópicos (tabla 1). Se describirán diversos aspectos, como su espectro, su potencia, su modo de acción y sus indicaciones clínicas de utilización como agentes terapéuticos. Asimismo, se explicarán los mecanismos de resistencia y los métodos de determinación in vitro de la sensibilidad y la resistencia de los hongos a los compuestos comercializados. La terminología empleada se resume en el cuadro 1 y la figura 1. ANTIFÚNGICOS CON ACTIVIDAD SISTÉMICA POLIENOS Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas son antifúngicos del grupo de los macrólidos polienos y se emplean en el tratamiento de las micosis graves potencialmente mortales (véase tabla 1). Otro polieno, nistatina, se emplea como agente tópico. Se ha desarrollado una formulación lipídica de nistatina de su uso sistémico, si bien se encuentra aún en fase de investigación. La estructura básica de los polienos se compone de un gran anillo lactónico con una cadena lipofílica rígida que contiene entre tres y siete enlaces dobles, y una porción hidrofílica flexible que porta un número variable de grupos hidroxilo (figura 2).

Anfotericina B contiene siete enlaces dobles conjugados y se inactiva por el calor, la luz y los pH extremos. Presenta una baja solubilidad en agua y no se absorbe por vía oral ni intramuscular. La formulación convencional de anfotericina B por vía intravenosa es anfotericina B desoxicolato. El desarrollo de nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B obedeció al propósito de eludir la nefrotoxicidad asociada a anfotericina B convencional, y estas formulaciones han sustituido a la forma desoxicolato en muchos casos. Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas llevan a cabo su acción antifúngica por medio, al menos, de dos mecanismos. El mecanismo primario implica la unión de este compuesto al ergosterol, el principal esterol de membrana de los hongos. La unión produce canales iónicos que destruyen la integridad osmótica de la membrana de la célula fúngica y provocan la pérdida de constituyentes intracelulares y la muerte celular (figura 3). Anfotericina B se une también al colesterol, el principal esterol de membrana de las células de mamífero, aunque lo hace con menor afinidad que al ergosterol. La unión de anfotericina B al colesterol origina la mayor parte de la toxicidad asociada a su administración en el ser humano. Otro mecanismo de acción de anfotericina B consiste en el daño directo a nivel de membrana producido por una cascada de reacciones oxidativas desencadenada por la oxidación del fármaco. Este proceso podría desempeñar un papel destacado en la rápida actividad antifúngica de anfotericina B mediada por la generación de radicales libres tóxicos. El espectro de actividad de anfotericina B es amplio y engloba a la mayoría de las cepas de Candida, Cryptococcus neoformans, género Aspergillus, los cigomicetos, y los patógenos dimórficos endémicos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis y Penicillium marneffei) (tabla 2). Algunos hongos, como Aspergillus terreus, especies pertenecientes al género Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium prolificans, ciertos patógenos del género Trichosporon y varios dematiáceos pueden ser

resistentes a este fármaco. De la misma manera, se ha observado una disminución de la sensibilidad a anfotericina B en algunas cepas de Candida guilliermondii, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae y Candida rugosa. La resistencia a este compuesto se ha asociado a alteraciones de los esteróles de membrana, generalmente por reducción de la concentración de ergosterol. Anfotericina B se distribuye ampliamente en diversos tejidos y órganos, como el hígado, el bazo, el riñón, la médula ósea y el pulmón. A pesar de que tan sólo alcanza concentraciones insignificantes en el líquido cefalorraquídeo, el fármaco suele disponer de eficacia en el tratamiento de las micosis que afectan al sistema nervioso central. Se considera que posee actividad fungicida frente a casi todos los hongos.

Tabla 1: Fármacos antifúngicos sistémicos y tópicos utilizados actualmente o en fase de desarrollo Antifúngico Vía Mecanismo de acción Comentarios Alilaminas Naftifina Terbinafina

Tópica Oral, tópica

Inhibición de escualeno epoxidasa

Terbinafina posee un espectro muy amplio y

actúa de forma sinérgica con otros antifúngicos

Antimetabolitos Flucitosina Oral Inhibición de síntesis de

ADN y ARN Se emplea en combinación con anfotericina B y fluconazol; su toxicidad y la

resistencia secundaria son problemáticas

Imidazoles Ketoconazol, bifonazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol,

sulconazol, terconazol, tioconazol

Oral, tópica Inhibe enzimas lanosterol 14-α-desmetilasa dependientes de citocromo

P-450

Ketoconazol tiene un espectro relativamente amplio y se asocia a

problemas de toxicidad

Triazoles Fluconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles,

aunque con mayor especificidad de unión a

diana

Espectro limitado de actividad (levaduras); buena penetración en sistema

nervioso central; buena actividad in vivo; resistencia

primaria y secundaria observadas en Candida krusei y Candida glabrata,

respectivamente ltraconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles,

aunque con mayor especificidad de unión a

enzima diana

Amplio espectro de actividad; absorción inconstante; su toxicidad y

la resistencia secundaria son problemáticas

Voriconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles,

aunque con mayor especificidad de unión a enzima diana

Amplio espectro de

actividad, incluso levaduras y formas miceliales; activo frente a Candida krusei;

numerosas interacciones farmacológicas

Posaconazol Oral Idéntico a imidazoles, aunque con mayor especificidad de unión a

enzima diana

En fase de investigación clínica, amplio espectro, con actividad frente a

cigomicetos Ravuconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles,

aunque con mayor

especificidad de unión a enzima diana

En fase de investigación clínica; amplio espectro,

con actividad frente a levaduras y formas miceliales

Equinocandinas Caspofungina Anidulafungina

Micafungina

IV Inhibición de síntesis de glucanos de la pared celular

del hongo

Se ha aprobado la administración de

caspofungina en el

tratamiento de la candidiasis

invasiva y la aspergilosis invasiva; los restantes fármacos se encuentran en

fase de investigación clínica; actividad fungicida frente a Candida

Polienos Anfotericina B IV, tópica Se une a ergosterol y

provoca daño oxidativo

directo en la membrana

Fármaco conocido; amplio espectro; tóxico

Formulaciones lipídicas

(anfotericina B incluida en un complejo lipídico o dispersión coloidal, anfotericina B liposomal)

IV Idéntico a anfotericina B Amplio espectro; menor

toxicidad; caro

Nistatina Suspensión oral, tópica

Idéntico a anfotericina B Formulación liposomal (IV) en fase de investigación

Inhibidor de la síntesis de quitina Nikomicina Z IV Inhibición de síntesis de

quitina de la pared celular del hongo

Fármaco en fase de

investigación clínica; es posible que sea útil en combinación con otros

antifungicos Derivados de sordarina y azasordarina

Inhibición del factor de elongación 3

Inhibición de síntesis de proteínas

Fármaco en fase de investigación; amplio

espectro de actividad, incluso frente a Pneumocystis jiroveci

(carinii) Otros Amorolfina Butenafina HC Ciclopiroxolamina

Griseofulvina Haloprogina Tolnaftato

Undecilenato

Tópica Tópica Tópica

Oral Tópica Tópica

Tópica

Variados

Como indicaciones clínicas primarias de anfotericina B cabe citar la candidiasis, la criptococosis, la aspergilosis, la cigomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis, la histoplasmosis, la paracoccidioidomicosis, la penicilosis por Penicillium marneffei y la esporotricosis. Las formulaciones lipídicas de anfotericina B ofrecen un perfil superior de eficacia/toxicidad y se recomiendan fundamentalmente como tratamiento de micosis documentadas sin respuesta a anfotericina B convencional o en sujetos con insuficiencia renal. Entre los principales efectos secundarios de anfotericina B se encuentran la nefrotoxicidad y los efectos relacionados con

Figura 1: Lugares de acción de los antifungicos.

la infusión del fármaco, como fiebre, escalofríos, mialgias, hipotensión y broncoespasmos. La ventaja más importante de las formulaciones lipídicas radica en asociación a una significativa reducción de los efectos secundarios, en especial en lo que se refiere a la nefrotoxicidad. La eficacia de estas formulaciones no supera la de anfotericina B convencional y su coste es notablemente mayor.

CUADRO 1: Terminología Espectro antifúngico: rango de actividad de un compuesto antifúngico frente a los hongos. Un antifúngico de amplio espectro inhibe diversos hongos, como hongos levaduriformes y formas miceliales, mientras que un antifúngico de espectro estrecho posee actividad frente a un número limitado de hongos Actividad fungostática: nivel de actividad antifungica que inhibe la proliferación de un microorganismo. Se determina in vitro al estudiar una concentración estándar del microorganismo frente a una serie de diluciones del fármaco antifúngico. La menor concentración del fármaco que inhiba el crecimiento del hongo se denomina concentración mínima inhibitoria (CMI) Actividad fungicida: capacidad de un antifúngico de destruir un microorganismo in vitro o in vivo. La menor concentración del fármaco que destruye el 99,9% de la población estudiada se conoce como concentración fungicida inhibitoria (CFI) Combinaciones de antifúngicos: combinaciones de fármacos antifúngicos que pueden emplearse para: 1) potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis resistente; 2) ampliar el espectro de un tratamiento antifúngico empírico; 3) prevenir la aparición de microorganismos resistentes; y 4) lograr un efecto sinérgico de destrucción Sinergia antifungica: combinaciones de fármacos antifúngicos que poseen una mayor actividad antifungica cuando se emplean combinados en comparación con la actividad de cada uno de los compuestos Antagonismo antifúngico: combinación de fármacos antifúngicos en las que la actividad de un compuesto interfiere en la actividad del otro Bombas de expulsión: familias de transportadores de fármacos que expulsan de forma activa los antifúngicos hacia el exterior de la célula fúngica, con lo que reducen la cantidad de fármaco intracelular disponible para unirse a su diana

Figura 2: Estructuras químicas de compuestos representativos de los cinco grupos de antifúngicos.

Figura 3: Mecanismos de acción de anfotericina B.

TABLA 2. Espectro y actividad relativa de antifúngicos con actividad sistémica

Microorganismo AMB FC KTZ ITZ FCZ VCZ CAS

Género Candida

C. albicans ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++

C. glabrata +++ ++++ ++ ++ ++ +++ ++++

C. parapsilosis ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ +++

C. tropicalis +++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ ++++

C. krusei ++ + + ++ 0 ++++ ++++

Cryptococcus neoformans

++++ +++ + ++ +++ ++++ 0

Género Aspergiltus

++++ 0 0 ++++ 0 ++++ +++

Género Fusarium

+++ 0 0 + 0 +++ 0

Cigomicetos ++++ 0 0 0 0 0 +

Blastomyces dermatitidis

++++ 0 ++ ++++ + ++++ ++

Coccidioides immitis

++++ 0 ++ ++++ ++++ ++++ ++

Histoplasma capsulatum

++++ 0 ++ ++++ ++ ++++ ++

Penicillium marneffei

++++ 0 ++ ++++ ++ ++++

Sporothrix schenckii

++++ 0 ++ ++++ ++

Hongos miceliales dermatiáceos

++++ + ++ ++++ + ++++ 0

AMB, anfotericina B; CAS, caspofungina; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol; ITZ, itraconazol; KTZ, ketoconazol; VCZ, voriconazol; 0, inactivo o no recomendado; +, actividad ocasional; ++, actividad moderada con descripciones de resistencia; +++, actividad fiable con resistencia ocasional; ++++, muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.

AZOLES Los antifúngicos azoles se dividen en dos grupos estructurales: los imidazoles (dos moléculas de nitrógeno en el anillo azol) y los triazoles (tres moléculas de nitrógeno en el anillo azol) (véase figura 2). Dentro del grupo de los imidazoles, únicamente ketoconazol posee actividad sistemica. Todos los triazoles presentan actividad sistemica; en este grupo se incluyen fluconazol, itraconazol y voriconazol (véase tabla 1). Posaconazol y ravuconazol pertenecen también a esta categoría y se encuentran en fase de evaluación clínica (tabla 1). Tanto los imidazoles como los triazoles actúan inhibiendo la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa dependiente del citocromo fúngico P-450 (figura 4). Esta enzima participa en la conversión de lanosterol en ergosterol y su inhibición altera la síntesis de la membrana celular del hongo. Dependiendo del microorganismo y el azol administrado, la inhibición de la síntesis de ergosterol comporta la inhibición de la proliferación de la célula fúngica (fungostático) o bien la muerte celular (fungicida). En general, los azoles presentan actividad fungicida frente a hongos levaduriformes, como las levaduras del género Candida y C. neoformans; sin embargo, itraconazol, voriconazol, posaconazol

y ravuconazol parecen actuar de manera fungicida frente a hongos pertenecientes al género Aspergillus. Ketoconazol es una molécula lipofílica por vía oral del grupo de los imidazoles. Su espectro de actividad engloba los patógenos dimórficos endémicos, el género Candida, C. neoformans y especies del género Malassezia, si bien posee generalmente una actividad inferior que los antifúngicos pertenecientes a la clase de los imidazoles (véase tabla 2). Este fármaco tiene una actividad variable frente a P. boydii y una actividad escasa o nula frente a los cigomicetos, el género Aspergillus, S. prolificans y ciertas especies del género Fusarium. La absorción de ketoconazol por vía oral es inconstante y requiere un pH gástrico ácido. Su lipoficidad garantiza su penetración y concentración en los tejidos adiposos y los exudados purulentos; no obstante, su elevado grado de asociación a proteínas (>99%) dificulta su penetración en el sistema nervioso central. Ketoconazol puede provocar diversos efectos secundarios graves, como gastrotoxicidad, hepatotoxicidad, náuseas, vómitos y exantema. Las dosis elevadas comportan la aparición de efectos secundarios endocrinos como consecuencia de la reducción de las concentraciones de testosterona y cortisol. Las indicaciones clínicas de ketoconazol son limitadas debido a la existencia de otros fármacos de mayor potencia y menor toxicidad. En el mejor de los casos, constituye un fármaco de segunda línea en el tratamiento de las formas no meníngeas ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis en sujetos inmunocompetentes. Igualmente, puede emplearse como tratamiento de la candidiasis mucocutánea y la esporotricosis linfocutánea. Fluconazol es un triazol de primera generación caracterizado por una excelente biodisponibilidad y una baja toxicidad. Se emplea de forma frecuente y posee actividad frente a la mayoría de las especies del género Candida, C. neoformans, los dermatofitos, el género Trichosporon, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, y Paracoccidioides brasiliensis (véase tabla 2). Dentro del género Candida, se ha observado una reducción de la sensibilidad en C. krusei y C. glabrata. La primera especie presenta una resistencia intrínseca a fluconazol, mientras que las infecciones por la segunda se pueden tratar de forma satisfactoria utilizando dosis elevadas de este compuesto (p. ej., 800 mg/día). Puede aparecer resistencia cuando se emplea como tratamiento de la histoplasmosis; el fármaco dispone de una actividad limitada frente a Blastomyces dermatitidis. Fluconazol carece de actividad frente a los patógenos de los géneros Aspergillus y Fusaríum, y a los cigomicetos. Fluconazol es una molécula soluble en agua cuya administración se efectúa por vía oral o intravenosa. Su grado de asociación a proteínas es bajo y se distribuye a todos los órganos y

FIGURA 4. Ruta metabólica de síntesis de ergosterol que indícalos pasos de inhibición por antifúngicos pertenecientes a las alilaminas, los

azoles o los polienos.

tejidos, entre ellos el sistema nervioso central. Son infrecuentes los efectos secundarios graves, como la dermatitis exfoliativa o la insuficiencia hepática. Fluconazol desempeña una destacada función en el tratamiento de la candidiasis, la criptococosis y la coccidioidomicosis como consecuencia de su baja toxicidad, facilidad de administración y actividad fungostática frente a la mayoría de los hongos levaduriformes. Se administra como tratamiento primario de la candidemia y la candidiasis mucocutánea, además de como profilaxis en ciertas poblaciones de alto riesgo. Se usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en sujetos aquejados de SIDA y constituye el fármaco de elección en el tratamiento de la meningitis por Coccidioides immitis. Por otra parte, es un fármaco de segunda línea frente a la histoplasmosis, la blastomicosis y la esporotricosis. Itraconazol es un triazol lipofílico que puede administrarse por vía oral en cápsula o solución o bien por vía intravenosa. Posee un amplio espectro de actividad antifúngica que cubre el género Candida, C. neoformans, género Aspergillus, los dermatofitos, los hongos miceliales dermatiáceos, P boydii, Sporothrix schenckii y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). Dispone de actividad frente a algunas, aunque no todas, cepas resistentes a fluconazol de C. glabrata y C. krusei. Se han descrito algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol, aunque son infrecuentes. Los cigomicetos, Fusaríum y S. prolificans son resistentes a este fármaco. Al igual que sucede en el caso de ketoconazol, la absorción oral de itraconazol es inconstante y precisa de un pH gástrico ácido. La absorción se potencia cuando la solución oral se administra en ayunas. Itraconazol se caracteriza por un alto grado de unión a proteínas; presenta actividad fungostática frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus. No se ha evaluado adecuadamente la eficacia de este antifúngico en el tratamiento de la candidiasis hematógena, aunque resulta de utilidad en el tratamiento de las formas cutánea 3' mucosa de la candidiasis. Se ha administrado de manera frecuente en el tratamiento de las infecciones dermatofíticas y es el fármaco de elección frente a la esporotricosis linfocutánea y las variantes sin afectación meníngea ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la blastomicosis y la paracoccidioidomicosis. Puede ser útil frente a la coccidioidomicosis no meníngea, como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica, y frente a algunas formas de feohifomicosis (véase tabla 2). Se considera un fármaco de segunda línea frente a la aspergilosis invasiva, aunque carece de utilidad como tratamiento de infecciones causadas por hongos pertenecientes al género Fusaríum, los cigomicetos o S. prolificans. A diferencia de lo observado en el caso de fluconazol, las interacciones farmacológicas son frecuentes en el caso de itraconazol. La hepatotoxicidad grave es un efecto secundario infrecuente, al igual que otras reacciones adversas, como la intolerancia gastrointestinal, hipopotasemia, edema, exantema y elevación de las transaminasas. Voriconazol es un nuevo triazol de amplio espectro con actividad frente a algunas especies del género Candida, C. neoformans, género Trichosporon, género Aspergillus, género Fusaríum, los hongos dermatiáceos y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). En lo que se refiere al género Candida, voriconazol dispone de actividad frente a C. krusei y la mayoría, aunque no todas, de las cepas de Candida albicans y C. glabrata con una menor sensibilidad a fluconazol. A pesar de que carece de actividad frente a los cigomicetos, es activo frente a los hongos resistentes a anfotericina B, como Aspergillus terreas, y P. boydii. Voriconazol se comercializa en formulaciones tanto orales como intravenosas. Su penetración en el sistema nervioso central y otros tejidos es excelente. Muestra actividad fungostática frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus.

La indicación primaria de este fármaco es el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la candidiasis masiva. También sena aprobado su administración frente a infecciones causadas por P. boydii y especies del género Fusarium en pacientes con intolerancia a antifúngicos o aquejados de infecciones resistentes a estos. Se ha demostrado su eficacia como tratamiento de diversas formas de candidiasis y ha obtenido resultados satisfactorios como tratamiento de diversas infecciones causadas por patógenos emergentes o resistentes, como los abscesos cerebrales provocados por diversos aspergilos y P. boydii. Aunque alrededor de un 30% de los pacientes sufre alteraciones visuales transitorias, voriconazol disfruta generalmente de una buena tolerancia. Otros efectos secundarios son diversas anomalías de las enzimas hepáticas, reacciones cutáneas, y alucinaciones o confusión. Son frecuentes las interacciones con otros fármacos metabolizados por el sistema enzimático hepático P-450. EQUINOCANDINAS Las equinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de lipopéptidos semisintéücos (véase figura 2) que inhiben la síntesis 1,3 β-glucanos, unos importantes componentes de la pared celular del hongo (véase tabla 1 y figura 1). Dado que las células de mamífero no contienen 1,3 β-glucanos, esta clase de fármacos se asocia a una toxicidad selectiva para los hongos, en los que los glucanos desempeñan una destacada función en el mantenimiento de la integridad osmótica de la célula. Además, los glucanos son importantes en los procesos de división y proliferación celular. La inhibición de la enzima encargada de la síntesis de estas moléculas tiene una acción fungicida frente a Candida y fungostática frente a Aspergillus. En la actualidad existen tres equinocandinas en distintas fase de desarrollo (véase tabla 1): se ha autorizado la administración de caspofungina en pacientes afectados por candidiasis y aspergilosis, mientras que anidulafungina y micafungina se encuentran en fase de investigación clínica. El espectro de actividad de las equinocandinas se limita a aquellos hongos en los que los 1,3 β-glucanos constituyen el principal componente de la pared celular. Como tales, son activos frente a los géneros Candida y Aspergillus, y muestran una actividad variable frente a los hongos dermatiáceos y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). Carecen de actividad frente a C. neoformans, el género Tiichosporon, el género Fusarium, otros hongos miceliales hialinos y los cigomicetos.

Mecanismo de acción de la equinocandinas

Las equinocandinas presentan una actividad excelente frente a las cepas del género Candida resistentes a fluconazol. La resistencia primaria a este grupo de compuestos parece ser infrecuente en las cepas clínicas pertenecientes a los géneros Candida y Aspergillus. Las equinocandinas se administran por vía intravenosa y se asocian en un grado elevado a proteínas (>95%). Se distribuyen a los principales órganos, aunque alcanzan unas concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo. Todas las equinocandinas disfrutan de una tolerancia buena y provocan escasas interacciones farmacológicas. De las tres equinocandinas enumeradas, tan sólo se ha aprobado la utilización terapéutica de caspofungina en el ser humano. Se ha autorizado su administración como tratamiento de la candidiasis invasiva, incluyendo la candidemia, y de pacientes con aspergilosis invasiva resistente a otros antifúngicos autorizados o de sujetos con intolerancia a estos. ANTIMETABOLITOS Flucitosina (5-fluorocitosina, 5FC) es el único antifúngico comercializado que actúa como un antimetabolito. Se trata de un análogo fluorado de la pirimidina que ejerce una actividad antifüngica al interferir en la síntesis de ADN, ARN y proteínas en la célula fúngica (véase figura 1). El fármaco penetra en la célula fúngica a través de una citosina permeasa y se desamina para transformarse en 5-fluorouracilo (5-FU) en el citoplasma. La molécula de 5-FU se convierte en ácido 5-fluoro-uridílico, que compite con el uracilo en la síntesis del ARN y da lugar a errores de codificación en el ARN e inhibición de la síntesis de ADN y proteínas. El espectro antifúngico de flucitosina se restringe a especies de Candida, C. neoformans, Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dermatiáceos (véase tabla 2). Aunque la resistencia primaria frente a flucitosina es infrecuente en las cepas del género Candida, durante la monoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia tanto en las especies de este género como en C. neoformans. Este fármaco carece de actividad frente al género Aspergillus, los cigomicetos u otros hongos miceliales hialinos. Flucitosina es soluble en agua y presenta una excelente biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Puede alcanzar unas elevadas concentraciones en suero, líquido cefalorraquídeo y otros fluidos corporales. Se observan toxicidades importantes, como mielosupresión, hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones séricas superan 100 µg/ml. Para evitar la toxicidad es importante monitorizar las concentraciones séricas de flucitosina. Flucitosina no se administra en monoterapia debido a la tendencia a la aparición de resistencia secundaria. Se ha demostrado que la combinación de flucitosina con anfotericina B o fluconazol es eficaz en el tratamiento de la criptococosis y la candidiasis. ALILAMINAS El grupo de antifúngicos formado por las alilaminas engloba a terbinañna, la cual posee actividad sistémica, y naftifina, un compuesto tópico (véase tabla 1). Estos fármacos inhiben la enzima escualeno epoxidasa, lo que origina una disminución de la concentración de ergosterol y un aumento de la de escualeno en la membrana celular del hongo (véanse figuras 1 y 4). Terbinafina es un fármaco antifúngico lipofílico que cuenta con un amplio espectro de actividad que cubre los dermatofitos, las levaduras del género Candida, Malassezia fúrfur, C. neoformans, especies de los géneros Trichosporon y Aspergillus, S. schenckii, y Penicillium marneffei (véase tabla 2). Se comercializa en dos formulaciones, oral y tópica, y alcanza unas altas concentraciones en los tejidos adiposos, la piel, el cabello y las uñas. Terbinafina es un tratamiento eficaz de casi todas las formas de dermatomicosis, como la onicomicosis, y se asocia a un pequeño número de efectos secundarios. Ha demostrado su eficacia clínica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la cromoblastomícosis; por otra

parte, ha obtenido unos resultados prometedores como tratamiento de infecciones causadas por especies de Candida resistentes a fluconazol cuando se combina con este fármaco. GRISEOFULVINA Griseofulvina es un compuesto oral que se emplea en el tratamiento de infecciones producidas por los dermatofitos. Se cree que inhibe la proliferación del hongo mediante su interacción con los microtúbulos de la célula fúngica, lo que conlleva la inhibición de la mitosis (véanse tabla 1 y figura 1). Se considera que constituye un fármaco de segunda línea en el tratamiento de las dermatofitosis. Ciertos fármacos nuevos, como itraconazol y terbinafina, presentan una acción más rápida y disponen de una eficacia superior. Asimismo, griseofulvina se asocia a diversos efectos secundarios leves, como náuseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y reacciones neurológicas. Antifúngicos tópicos En la actualidad existe un amplio abanico de preparaciones antifúngicas tópicas para el tratamiento de las micosis cutáneas y mucosas (véase tabla 1). Se han comercializado preparaciones tópicas de casi todas las clases de antifúngicos, como los polienos (p. eji, anfotericina B, nistatina, pimaracina), alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina), y numerosos imidazoles y fármacos pertenecientes a otros grupos (véase tabla 1). Se dispone de cremas, lociones, pomadas, polvos y pulverizadores para el tratamiento de las micosis cutáneas y la onicomicosis, mientras que las infecciones mucosas se tratan más adecuadamente por medio de suspensiones, comprimidos, pastillas o supositorios. La elección de un tratamiento tópico o sistémico frente a una micosis cutánea o mucosa suele depender del estado del paciente y del tipo y extensión de la infección. La mayoría de las infecciones dermatofíticas cutáneas y la candidiasis oral o vaginal responde al tratamiento tópico, mientras que la naturaleza resistente de otras entidades, como la onicomicosis o la tina del cuero cabelludo, suele precisar de un tratamiento sistémico a largo plazo. Antifúngicos en fase de investigación clínica Varios antifúngicos se encuentran actualmente en fase de evaluación clínica. Entre estos fármacos en “fase de investigación” se incluyen algunos con modos de acción conocidos junto a nuevas clases de antifúngicos, como una formulación liposomal de nistatina, nuevos Mazóles (p. ej., posaconazol y ravuconazol), equinocandinas (p. ej., anidulafungina y micafungina), un inhibidor de la síntesis de quitina (p. ej., nikomicina Z) y derivados de sordarina y azasordarina (véase tabla 1). Los mecanismos de acción y el espectro de actividad de la nistatina liposomal, los nuevos Mazóles y las equinocandinas son prácticamente idénticos a los de los fármacos comercializados pertenecientes a esos grupos (véanse tablas 1 y 2). En cierta medida, los nuevos fármacos de cada clase ofrecen unos perfiles farmacocinético y farmacodinámico posiblemente más favorables, una reducción de la toxicidad o las interacciones farmacológicas, o bien una posible mejora de la actividad frente a algunos patógenos resistentes a los compuestos comercializados hasta ahora. Por el contrario, los fármacos completamente nuevos, como las sordarinas y las azasordarinas, interaccionan con una nueva diana, el factor de elongación 2, el cual reviste una enorme importancia para la síntesis de proteínas. La inhibición de la síntesis de quitina en la pared celular del hongo por la nikomicina Z supone un novedoso abordaje que podría resultar útil en combinación con otros inhibidores de la pared celular o la síntesis de la membrana celular. El desarrollo de fármacos con nuevos mecanismos de acción es una apuesta necesaria, al tiempo que prometedora, para la evolución de los tratamientos antifúngicos.

Combinaciones de fármacos antifúngicos en el tratamiento de las micosis La elevada mortalidad asociada a las micosis oportunistas ha impulsado el desarrollo de nuevos antifúngicos, entre los que se encuentran algunos con novedosos mecanismos de acción (véase tabla 1). Junto a la utilización agresiva de nuevos fármacos antifúngicos, como voriconazol y caspofungina en monoterapia, la administración de combinaciones basadas en azoles, equinocandinas y polienos frente a las micosis de tratamiento más complejo, como las infecciones por hongos miceliales oportunistas, está siendo objeto de un intenso debate. El fundamento teórico del tratamiento combinado es la posibilidad de obtener un desenlace clínico superior mediante la administración de combinaciones de antifungicos en comparación con la monoterapia. El interés en utilizar politerapia antifúngica es especialmente destacado en aquellas infecciones, como la aspergilosis invasiva, cuya mortalidad asociada es excesiva. Al plantear un posible tratamiento combinado, el médico ha de perseguir la sinergia y evitar el antagonismo de los fármacos empleados. La sinergia se alcanza cuando el desenlace obtenido con la combinación de fármacos es significativamente mejor que el correspondiente a cualquiera de ellos por separado. De forma inversa, el antagonismo se da cuando la combinación es menos activa o eficaz que cualquiera de los antifúngicos por separado. En el ámbito del tratamiento antifúngico existen algunos mecanismos a tener en cuenta en el diseño de una estrategia combinada eficaz: 1. Inhibición de distintas fases de la misma ruta metabólica. Se trata de un abordaje clásico para lograr la sinergia de los fármacos antimicrobianos. Un ejemplo es la combinación de terbinafina y un azol, en la que ambos compuestos actúan sobre la ruta de los esteróles a distintos niveles (véase figura 4) y provocan la inhibición de la síntesis de ergosterol y la alteración de la membrana celular del hongo. 2. Aumento de la penetración de un compuesto en la célula como consecuencia de la acción permeabilizadora del otro en la pared o la membrana celular. La combinación de anfoterícina B (alteración de la membrana celular) y flucitosina (inhibición intracelular de la síntesis de ácidos nucleicos) representa un ejemplo conocido de esta interacción. 3. Inhibición del transporte de un fármaco al exterior de la célula gracias a la acción del otro compuesto. Muchos hongos utilizan bombas de expulsión dependientes de energía con el fin de expulsar de forma activa los antifungicos. La inhibición de dichas bombas por compuestos como reserpina se ha asociado a un aumento de la actividad de los azoles frente al género Candida. 4. Inhibición simultánea de distintas dianas de la célula fúngica. La inhibición de la síntesis de la pared celular por un fármaco como caspofungina acoplada a la alteración de función de la membrana celular por anfoterícina B es representativa de este tipo de combinación. Aunque el tratamiento antifúngico combinado resulta atractivo, se asocia a algunas posibles desventajas. El antagonismo de distintos antifungicos cuando forman parte de un tratamiento combinado también constituye una posibilidad clara que puede producirse a través de diversos mecanismos: 1) la acción del primer compuesto comporta una disminución de la diana del segundo; la acción de los azoles reduce enormemente la concentración de ergosterol en la membrana celular, el cual es la diana principal de anfoterícina B; 2) la acción de un fármaco modifica la diana del otro compuesto; la inhibición de la síntesis de ergosterol por los azoles conlleva la acumulación de esteróles metilados, a los que anfoterícina B se une con una afinidad menor, y 3) el sitio de la diana de un fármaco puede verse inhibido por el otro compuesto. Las moléculas lipofílicas, como itraconazol, pueden adsorberse a la pared celular del hongo e inhibir la unión de anfoterícina B a los esteróles de membrana. A pesar de estas posibles ventajas y limitaciones, son pocos los datos que respaldan la obtención de sinergia mediante la administración clínica de diversas combinaciones. De igual modo, aunque

el antagonismo puede demostrarse en el laboratorio, no se ha observado un antagonismo significativo en la clínica al emplear combinaciones de antifungicos. Al considerar todos los datos analíticos y clínicos de estas combinaciones tan sólo se puede identificar un número limitado de casos en los que el tratamiento combinado haya obtenido resultados beneficiosos frente a las micosis invasivas (tabla 3). Los datos más fiables proceden del tratamiento de la criptococosis, en el que la combinación de anfotericina B y flucitosina ha demostrado ser beneficioso frente a la meningitis criptocócica. Los datos relativos a la combinación de flucitosina con fluconazol o anfotericina B con triazoles son menos convincentes, aunque estas combinaciones también parecen ser beneficiosas en el tratamiento de la criptococosis. En general, la candidiasis se trata correctamente con un único fármaco antifúngico, como anfotericina B, caspofungina o fluconazol; sin embargo, el tratamiento combinado puede ser útil en ciertos casos. La combinación de anfotericina B y fluconazol es ventajosa en el tratamiento de la candidemia. Igualmente, la combinación de terbinafina junto a un azol ha obtenido unos resultados prometedores como tratamiento de la candidiasis bucofaríngea resistente. La flucitosina combinada con anfotericina B o algún triazol tiene efectos positivos en la supervivencia y la carga rústica de la infección en los modelos animales de la candidiasis. En la actualidad, el tratamiento combinado de esta entidad ha de reservarse a ciertas variantes, como la meningitis, la endocarditis, la infección hepatoesplénica y la candidiasis recurrente o resistente a la monoterapia. TABLA 3 Resumen de posibles combinaciones útiles de antifungicos en el tratamiento de micosis frecuentes

Infección Combinación de antifungicos Comentarios

Candidiasis AMB + FCZ AMB + FC

Buenos resultados clínicos en sujetos aquejados de candidiasis Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con peritonitis

Criptococosis AMB + FC AMB + FCZ FC + FCZ

Buenos resultados clínicos en pacientes con meningitis criptocócica Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptocócica Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptocócica

Aspergilosis AMB + FC AMB + azoles AMB + equinocandinas Triazoles + equinocandinas

Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humano Ningún efecto beneficioso en modelos animales Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humano Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humano

AMB, anfoterícina B; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol.

Aunque el tratamiento combinado resulta extremadamente atractivo en el marco de la aspergilosis invasiva, en este momento no existen datos que respalden su utilización. No se ha publicado aún ningún ensayo clínico de evaluación del tratamiento combinado frente a este trastorno. Los estudios in vitro y en modelos animales han arrojado unos resultados variables.

Las combinaciones de equinocandinas con azoles o anfotericina B han obtenido desenlaces favorables. De igual modo, la asociación de anfotericina B a rifampicina parece ser sinérgica. Los trabajos centrados en flucitosina o rifampicina junto a anfotericina B o azoles se han asociado a resultados inconsistentes. A pesar de la necesidad urgente de mejores alternativas terapéuticas frente a la aspergilosis invasiva, son escasos los indicios sobre la mejora del desenlace asociada al tratamiento combinado. Este tratamiento debe administrarse de forma cautelosa hasta la publicación de datos clínicos adicionales. Mecanismos de resistencia a Los fármacos antifúngicos A la vista del señalado papel que ocupa el género Candida en la etiología de las micosis invasivas, no resulta sorprendente que la mayoría de los datos relativos a los mecanismos de resistencia a los antifúngicos proceda de estudios sobre C. albícans y otras especies de este género. La comprensión de los mecanismos de resistencia en el género Aspergillus y C. neoformans es más deficiente y apenas se dispone de información sobre estos mecanismos en otros patógenos fúngicos oportunistas. A diferencia de los mecanismos de resistencia a los fármacos antibacterianos, no se ha presentado ningún indicio que señale la adquisición de resistencia mediante la destrucción o modificación de los fármacos antifúngicos. De la misma manera, los genes de resistencia antifúngica no se trasmiten de una célula a otra de modo semejante a lo que sucede en un gran número de genes de resistencia bacteriana. Se sabe, no obstante, que las bombas de expulsión de múltiples fármacos, las alteraciones de la diana y la restricción del acceso a la diana del fármaco son algunos mecanismos importantes de resistencia a los compuestos antifúngicos, de forma análoga a lo observado en la resistencia a los antibacterianos (tabla 4). En contraposición a las rápidas aparición y diseminación de multirresistencia de alto nivel registradas en las bacterias patógenas, la resistencia a fármacos antifúngicos suele desarrollarse de forma progresiva e implica la aparición de especies con resistencia intrínseca o bien una alteración gradual de las estructuras o funciones celulares, que se traduce en la adquisición de resistencia frente a un fármaco al que la célula fúngica se ha expuesto previamente. TABLA 4. Mecanismos implicados en la aparición de resistencia a antifúngicos en hongos patógenos

Hongo Anfotericina B Flucitosina Itraconazol Fluconazol Caspofungina

Aspergillus fumigatus

• Alteración enzima diana (14adesmetilasa) • Disminución de acumulación de azoles

Candida albicans Disminución de ergosterol Sustitución de esteróles de unión a polienos Enmascaramiento de ergosterol

Pérdida de actividad permeasa Desaparición de actividad citosina desaminasa Pérdida de actividad uracil-fosforribosil transferasa

Sobrexpresión o mutación de 14 α-desmetilasa Sobrexpresión de bombas de expulsión, genes CDR y MDR

Mutación del gen FKS1

Candida glabrata Alteración o disminución de contenido en ergosterol

Desaparición de actividad permeasa

Sobrexpresión de bombas de expulsión (genes CgCDR)

Candida krusei Alteración o Expulsión activa Mutación del gen

disminución de contenido en ergosterol

Reducción afinidad por enzima diana (14 α-desmetilasa)

FKS1

Candida lusitaniae

Alteración o disminución de contenido en ergosterol Producción de esteróles modificados

Cryptococcus neoformans

Defectos en la síntesis de esteroles. Reducción del ergosterol Producción de esteroles modificados

POLIENOS La resistencia a los polienos, y especialmente a anfotericina B, continúa siendo infrecuente a pesar de su utilización generalizada durante más de tres décadas. Se ha comunicado la disminución de la sensibilidad a anfotericina B en cepas de C. lusitanie, C. glabrata, C, krusei, y C. guilliermondii. Aunque puede observarse una resistencia primaria, la mayor parte de la resistencia a anfotericina B en las especies de Candida se debe a la exposición previa a esta molécula. De forma global, el género Aspergillus es sensible a anfotericina B; sin embargo, la especie A. terreus destaca por su aparente capacidad de resistencia in vitro e in vivo. Se ha descrito la aparición de resistencia secundaria a anfotericina B en C. neoformans, si bien se trata de un hallazgo infrecuente. Los mecanismos de resistencia a anfotericina B parecen deberse a modificaciones cuali y cuantitativas de la célula fúngica. Los mutantes resistentes a anfotericina B del género Candida y la especie C. neoformans poseen un menor contenido en ergosterol, han sustituido los esteróles de unión a polienos (p. ej., ergosterol) por otros con menor afinidad por estas moléculas (p. ej., fecosterol) o han enmascarado el ergosterolpresente en sus membranas celulares, de modo que impiden la unión de los polienos a través de diversos factores estéricos o termodinámicos. Se ignora cuál es el mecanismo molecular de resistencia a anfotericina B; no obstante, el análisis de los esteroles de distintas cepas pertenecientes al género Candida o a C. neoformans indican que presentan defectos en los genes ERG2 o ERG3 que codifican las enzimas esterol C-8 isomerasa y la esterol C-5 desaturasa, respectivamente. AZOLES La utilización generalizada de los azoles, en especial de fluconazol, como tratamiento y profilaxis de las micosis ha originado la aparición de casos de resistencia a este grupo de antifúngicos. Por suerte, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en la mayor parte de las especies de Candida que producen infecciones fúngicas. De las cinco especies de Candida aisladas con una frecuencia mayor de la sangre de pacientes infectados (a saber, C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C, tropicalis y C. krusei), únicamente C. krusei posee resistencia intrínseca a fluconazol. En lo que se refiere a las restantes especies, aproximadamente un 10% de las cepas de C. glabrata presenta resistencia primaria a fluconazol, y menos de un 2% de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis son resistentes a este fármaco. Los nuevos triazoles (voriconazol,

posaconazol y ravuconazol) son más potentes que fluconazol frente al género Candida y disponen de actividad frente a C. krusei y algunas cepas de Candida resistentes a fluconazol; sin embargo, se ha descrito una intensa correlación positiva entre la actividad de fluconazol y la de otros triazoles, lo que apunta a la existencia de un cierto grado de reactividad cruzada de los componentes de este grupo de antifungicos. Igualmente, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en las cepas clínicas de C. neoformans. Se ha referido la resistencia secundaria en cepas procedentes de sujetos con SIDA y meningitis critpocócica recidivante. Tan sólo un reducido número de cepas del género Aspergillus es resistente a itraconazol. A diferencia del género Candida, la reactividad cruzada de itraconazol y los nuevos triazoles no es completa en estas cepas: se ha descrito la existencia de reactividad cruzada de itraconazol y posaconazol, pero no voriconazol. La resistencia a los azoles en el género Candida podría deberse a los siguientes mecanismos: una modificación de la cantidad o la estructura de las enzimas diana, reducción del acceso del fármaco a su diana; o alguna combinación de ambos mecanismos. Por tanto, las mutaciones puntuales del gen (ERG11) que codifica la enzima diana, lanosterol 14 a-desmetilasa, genera una diana modificada con una menor afinidad por los azoles. La sobrexpresión de ERG11 produce grandes cantidades de la enzima diana, por lo que su inactivación requiere la presencia de abundantes moléculas del fármaco en el interior de la célula. La regulación por aumento de los genes que codifican bombas de expulsión de múltiples fármacos se traduce en la expulsión activa de los azoles al exterior de la célula fúngica. La regulación por aumento de los genes que codifican una bomba de expulsión perteneciente a la superfamilia major facilitator (MDR) confiere resistencia a fluconazol, mientras que la regulación por aumento de los genes que codifican transportadores con cassette de unión a ATP (CDR) originan resistencia a varios azoles. Estos mecanismos pueden actuar de forma independiente, secuencial o simultánea, y crear cepas de Candida con niveles cada vez mayores de resistencia a azoles. No se han caracterizado detalladamente los mecanismos de resistencia a este grupo de antimicrobianos en el género Aspergillus como consecuencia del reducido número de cepas con resistencia comprobada. Al parecer, el aumento de actividad de las bombas de flujo y diversas alteraciones de la enzima diana 14-α-desmetilasa configuran los mecanismos de resistencia a itraconazol en las especies de este género. De manera semejante, la resistencia secundaria a fluconazol en cepas de C. neoformans se ha asociado a la sobrexpresión de bombas de expulsión MDR y la modificación de la enzima diana. Asimismo, se ha demostrado que C. neoformans posee una bomba de expulsión de tipo CDR. EQUINOCANDINAS Caspofungina, anidulafungina y micafungina disponen de una potente actividad fungicida frente al género Candida, incluso frente a las cepas resistentes a los azoles. Las cepas clínicas de este género con una sensibilidad disminuida a las equinocandinas son muy infrecuentes. La creación en el laboratorio de cepas mutantes de C. albícans con resistencia a caspofungina ha demostrado que la frecuencia de aparición de estos mutantes es muy baja (1 de 108 células) y parece indicar un bajo potencial de aparición de resistencia en el marco clínico. De momento no se ha aislado ninguna cepa clínica perteneciente al género Aspergillus con reducción de la sensibilidad a este grupo de antifúngicos y tampoco se ha logrado crear cepas resistentes en ningún trabajo de investigación. El mecanismo de resistencia a caspofungina que se ha caracterizado en mutantes de C. albicans generados en el laboratorio se basa en la alteración del complejo enzimático encargado de la síntesis de glucanos, el cual presenta una sensibilidad notablemente menor a la inhibición por este fármaco. Estas cepas contienen mutaciones puntuales en el gen FKS1 que codifica una proteína

integral de membrana (FKS1), la cual constituye la subunidad catalítica del citado complejo enzimático. La mutación en FKS1 produce cepas resistentes a todas las equinocandinas, aunque continúan siendo sensibles a los polienos y los azoles. No se ha detectado ninguna mutación semejante en el género Aspergillus, aunque el gen FKS1 también desempeña una importante función en las especies pertenecientes a este género. FLUCITOSINA La resistencia primaria a flucitosina es infrecuente en las cepas clínicas pertenecientes al género Candida o a C. neoformans. Sin embargo, se ha referido la aparición de resistencia secundaria en especies de Candida y en C, neoformans durante la monoterapia con este fármaco. La resistencia a flucitosina puede aparecer como consecuencia de una disminución de la captación del compuesto (pérdida de actividad permeasa) o la desaparición de una actividad enzimática necesaria para convertir flucitosina en 5-FU (citosina desaminasa) y ácido 5-fluorouridílico (FUMP pirofosforilasa). La uracilo fosforribosil transferasa, otra enzima de la ruta de recuperación piridmidinas, también lleva a cabo una destacada función en la formación de 5-fluorouracilmonofosfato (FUMP) y la pérdida de su actividad basta para conferir resistencia a flucitosina. ALILAMINAS Aunque son posibles los fracasos clínicos durante el tratamiento de las micosis con terbinafina y naftifina, no se ha logrado demostrar que estén relacionados con la resistencia a estos fármacos. Se ha observado que la bomba de expulsión de múltiples fármacos CDR1 emplea terbinafina como sustrato, por lo que podría existir un mecanismo de resistencia a las alilaminas basado en ella. FACTORES CLÍNICOS QUE INFLUYEN EN LA APARICIÓN DE RESISTENCIA El tratamiento antifúngico puede fracasar a nivel clínico incluso cuando el fármaco empleado disponga de actividad frente al hongo causante de la infección. La compleja interacción del organismo anfitrión, el fármaco y el patógeno fúngico se ve influida por diversos factores, como el estado inmunitario del anfitrión, la localización y la gravedad de la infección, la presencia de un cuerpo extraño (p. ej., catéter, injerto vascular), la actividad del fármaco en el foco de la infección, la dosis y la duración del tratamiento, y el cumplimiento terapéutico. Es preciso recordar que la presencia de neutrófilos, la administración de fármacos inmunomoduladores, las infecciones concomitantes (p. ej., por VIH), las intervenciones quirúrgicas, y la edad y el estado nutricional del sujeto pueden revestir una importancia mayor en el desenlace de la infección que la capacidad del antifúngico de inhibir o destruir el microorganismo responsable del proceso. PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ANTIFUNGICOS Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos pretenden determinar la actividad relativa de uno o más fármacos frente al patógeno con el propósito de seleccionar la alternativa terapéutica más adecuada como tratamiento de la infección. Por tanto, las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos se llevan a cabo por las mismas razones por las que se realizan pruebas con fármacos antibacterianos. Las pruebas de sensibilidad a antifúngicos permiten: 1) obtener una estimación fiable de la actividad relativa de dos o más antifúngicos frente al microorganismo estudiado; 2) determinar la correlación existente con la actividad antifúngica in vivo y predecir el desenlace más probable del tratamiento; 3) vigilar la aparición de resistencia en una población normalmente sensible de microorganismos, y 4) predecir el potencial terapéutico de los nuevos fármacos en fase de investigación. Los métodos estandarizados de realización de pruebas de sensibilidad a antifúngicos son reproducibles, precisos y posibles para un laboratorio clínico. En la actualidad, estas pruebas se utilizan de forma cada vez más frecuente como complemento rutinario al tratamiento de las micosis. Se han elaborado diversas directrices con el fin de regular la utilización de estas pruebas

como complemento de otros estudios analíticos. La aplicación selectiva de las pruebas de sensibilidad a antifúngicos asociada a la identificación del hongo a nivel de especie es especialmente útil en las infecciones de tratamiento complejo. Sin embargo, es preciso recordar que la sensibilidad in vitro del microorganismo causante de la infección al antimicrobiano representa únicamente uno de varios factores implicados en la probabilidad de éxito del tratamiento frente a la infección.