compendio hematología pato ufro

[UNIDAD: HEMATOLOGÍA] Universidad de La Frontera

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UNIDAD: HEMATOLOGÍA Apuntes Medicina Interna 2010

Universidad

de La

Frontera


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Contenido ANEMIA ................................................................................................................ ¡Error! Marcador no definido.

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS ................................................................................................................ 19

LEUCEMIAS AGUDAS ......................................................................................................................................... 53

SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVO ................................................................................................................... 70

SÍNDROME MIELODISPLÁSICO (SMD) ............................................................................................................... 82

ALTERACIONES PLAQUETARIAS ........................................................................................................................ 92

TROMBOCITOPATIAS ...................................................................................................................................... 101

SÍNDROMES HEMORRAGIPAROS .................................................................................................................... 105

TROMBOFILIAS ................................................................................................................................................ 111

TERAPIA TRANSFUSIONAL............................................................................................................................... 114

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES .................................................................................................................. 125

PRINCIPIOS DE ONCOLOGÍA MÉDICA ............................................................................................................. 137

NEUTROPENIA FEBRIL ..................................................................................................................................... 143

SÍNDROME PARANEOPLÁSICO. ................................................................................................................... 152

COMPRESIÓN MEDULAR ................................................................................................................................. 156


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ANEMIA

Clase realizada por: Dra. Mónica Moncada M. Ayudante alumna: Sandra Quilodrán C.

Glóbulo Rojo: Los eritrocitos proceden de la célula madre o primitiva pluripotencial (célula indiferenciada). El progenitor eritroide más primitivo es la unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la médula ósea. En el feto se produce en el hígado, bazo y la médula ósea a partir del cuarto mes. Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Además necesitan sintetizar el grupo hem, donde está incorporado el hierro (cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina). En los eritrocitos normales del adulto

Hemoglobina A (alfa2-beta2) 97%

Hemoglobina A2 (alfa2-delta2) casi 3%

Hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2) menos del 1% La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el eritrocito Vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta lactato, produciéndose dos moles de ATP por cada mol de glucosa. 80-90% de glucosa se metabolizan en esta vía.

Vía de la hexosa monofosfato. Se mantiene el glutatión reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la membrana celular de la oxidación. El 10% de la glucosa se metaboliza en esta vía.

El GR tiene requerimientos metabólicos modestos dirigidos a:

Funcionamiento de la Na+/K+ ATPasa

Mantenimiento y reparación de la membrana

Flexibilidad de la membrana

Mantenimiento de los átomos del hierro en forma reducida para evitar la formación de metahemoglobina.

Tienen una vida media aproximada de unos 120 días. Es posible que su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculación del bazo.


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Funciones del bazo:

Eliminar los eritrocitos defectuosos

Secuestro de parte de los eritrocitos normales y de las plaquetas

Posibilidad de una hematopoyesis extramedular

Eliminación de microorganismos

Regulación de la circulación portal Tras la eliminación del eritrocito, la hemoglobina es fagocitada por los macrófagos (principalmente del hígado, bazo y médula ósea) que la catabolizan. Los aminoácidos son liberados por digestión proteolítica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsómico, y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado a la ferritina (proteína de depósito que se encuentra principalmente en el hígado y en la médula ósea), y desde allí puede ser transportado a la médula por la transferrina según las necesidades del organismo.

Definición La anemia puede definirse como la disminución de los glóbulos rojos de la sangre o de su contenido de hemoglobina, la que resulta insuficiente para el normal transporte de oxigeno a los tejidos. Este parámetro no es un valor fijo sino que depende de varios factores tales como:

Edad

Sexo

Ciertas circunstancias especiales tales como el embarazo

Criterios diagnósticos: Según la OMS se acepta que existe anemia cuando la concentración de hemoglobina en sangre es inferior a los siguientes valores:

6 meses a 6 años 11 gr/dL

6 años a 14 años 12 gr/dL

Varones adultos 13 gr/dL

Mujeres adultas 12 gr/dL

Embarazadas 11 gr/dL

Clasificación:

La anemia puede ser debida a diferentes causas y éstas se relacionan muy bien con las variaciones de forma y tamaño de los GR. Este tamaño es diferente según la causa productora de la anemia.

Según VCM

El tamaño de los GR viene determinado por un parámetro analítico llamado volumen corpuscular medio (VCM) y que permite clasificar las anemias en: macrocíticas, microcíticas o normocíticas. Para calcular el VCM, expresado in fentolitros (fl) se aplica la siguiente fórmula:


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Según CHCM

Para calcular la CHCM (Concentración de hemoglobina corpuscular media), expresada como gramos de hemoglobina por 100 ml, se utiliza la siguiente fórmula:

> 37 hipercrómica 31-37 normocrómica < 31 hipocrómica

CHCM = Hematocrito(%)

Hemoglobina(g/100ml)x100

VCM

< 80 fl > 100 fl 80 - 100 fl

Anemia microcítica Anemia normocítica Anemia macrocítica

Anemia ferropénica

Hemoglobinopatías

Anemia secundaria a enfermedades crónicas

Anemia sideroblástica

Anemia hemolítica

Aplasia medular

Invasion medular

Anemia secundaria a enferemedades crónicas

Sangrado agudo

Hematologícas

A. megaloblásticas (>110)

A. aplasicas

A. hemolíticos

Sd. Mielodisplásicos (100-110)

No hematológicas

Abuso alcohol

Hepatopatía crónica

Hipotiroidismo

Hipoxia

VCM = Hematocrito(%)x10

Nºeritrocitos(millones/mm3sangre)


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Anemia

Regenerativa

Hemorragicas Hemolíticas

Intravasculares (PTI)

Intra

corpusculares

Membrano

patías

Esferocitosis

Eliptosis

Enzimopatías

Hemoglobino

patías

Talasemias

Estructurales

Extracorpulares

No inmunitarias

Inmunitarias

Isoanticuerpos

Auto

anticuerpos

Inmuno

medicamentos

Alo

anticuerpos

Arregenerativa

Aplásica Carencial

Déficit Vitamina B12

Ferropénica

Déficit de ácido fólico

Sideroblásticas2° a enf. crónicas

Médula intacta, responde a

anemia

crónicas agudas ←

Según etiopatogenia


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Anemia

Relativa

Embarazo

Deficiencias nutricionales

Espleno

megalia

Absoluta

↓ Producción del GR

Alt. proliferación y diferenciación

de stem cell

Anemia aplásica

Anemia insuficiencia

renal

Alt. proliferación y maduración cél.

Indiferenciadas

Síntesis DNA

Déficit B12

Déficit ácido fólico

Síntesis Hb

Déficit Fe+

Déficit de globina

↑destrucción GR

Anormalidades intrínsecas

Alt. mb GR

Fallas EZ G6P deshidrogenasa

– piruvato

Alt. Globina

Alt. HEM: porfirias

Anormalidades extrínsecas

Mecánicas, CID

Anticuerpos

Agentes físico químicos

Bacterias

Pérdidas del GR

Según fisiopatología


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Anemia Ferropénica

Es la causa más frecuente de anemia.

20% mujeres

3% hombres

50% embarazadas A todas las embarazadas se les refuerza con hierro y ácido fólico en el primer trimestre para que los recién nacidos no tengan malformaciones neurales.

Grupos más vulnerables

Niños: Nacen con una reserva de hierro pero al tercer mes se les agota. Todos los niños se suplementan con hierro, vitamina B y C

Adolescentes: período de crecimiento, dietas actuales poco generosas en hierro

Mujeres en edad fértil: principalmente por períodos menstruales, por lo que se generar un desbalance entre pérdida e ingresos de fierro

Hierro

Contenido total del hierro en el organismo:

50 a 55 mg/Kg en hombres

35 a 40 mg/Kg en mujeres El hierro forma parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos.

Compartimientos Contenido de Fe % Fe corporal

Hemoglobina 2500 67

Depósitos (ferritina-hemosiderina) 1000 27

Mioglobina 130 3.5

Pool lábil 80 2.2

Tejidos 8 0.2

Fe de transporte 3 0.08

Pérdida diaria de hierro 1 mg. Descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruación, el embarazo y la lactancia, la pérdida de hierro se incrementa. El hierro se obtiene de la dieta. Por cada 10-12 mg de hierro ingerido solo se absorbe 1 mg en duodeno (más eficiente), yeyuno proximal y yeyuno medio. Factores de los que depende la absorción de hierro:

1. Contenido de hierro en la mucosa intestinal 2. Saturación de transferrina 3. Depósitos de hierro 4. Secreciones gástricas estabilizan el hierro iónico 5. Dieta:


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Retardan absorción fitatos, cereales Aceleran absorción sustancias reductoras: ácido ascórbico, citrato lactato, fructosa (Por eso se les dice a los pacientes que tomen el hierro alejado de las comidas, ojala con jugo de naranja)

6. Hipoxemia en los fumadores se produce una hipoxemia relativa, el organismo manda información que falta oxígeno por lo cual los fumadores son poliglobulicos. Cada vez que un paciente tiene hipoxemia por otras causas fisiológicas o patológicas se produce un aumento de la eritropoyesis, se produce aumento de la absorción de hierro y aumenta la producción de glóbulos rojos.

7. Niveles de Hepcidina principal hormona reguladora del fierro Requerimientos diarios de hierro:

Edad y sexo Mg

Niños 6-11 meses 1.5

Niños 2 años 1.5

Mujer 14-30 años 1.8

Mujer < 60 años 1.0

Mujer embarazada 3.0

Hombre 14-16 años 1.8

Hombre adulto 1.0

Si un hombre presenta anemia, especialmente si es un hombre mayor, hay que buscar neoplasia, ulcera, gastritis o esofagitis. Metabolismo

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través de la transferrina en forma férrica (la absorción se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina está capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación con los almacenes de hierro del organismo. A través de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina. La ingesta de hierro debe ser constante, las reservas se depletan a los 3 meses; los depósitos de vitamina B12 lo hacen en 2 a 3 años. Causas de déficit de hierro

Ingesta insuficiente de hierro. Alimentos lácteos no vienen suplementados con fierro (considerar en lactantes)

Disminución de absorción de hierro: cirugía gastrointestinal (por resección de intestino), síndromes de mala absorción (diarreas crónicas, inflamación intestinal, etc.)

Aumento de la pérdida de hierro (hemorragia o pérdidas crónicas).


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Aumento de las necesidades de hierro: Embarazo la utilización del fierro por el feto, la pérdida en el parto y la lactancia es de alrededor de 900 mg de fierro, equivalente a 2 litros de sangre.

Hemólisis intravascular con hemoglobinuria

Cuadro Clínico

Astenia, debilidad, disnea, palpitaciones

Taquicardia, soplo sistólico eyectivo, insuficiencia cardiaca y angina: Especialmente en pacientes mayores con HTA, diabetes, pueden hacer una insuficiencia cardiaca. Los cardiopatas coronarios pueden tener angina

Palidez de piel y mucosas

Alopecia,

Elementos que son más propios de la anemia por déficit de hierro: o Pagofagia (ingesta de hielo) o Pica (ingesta de tierra, arcilla) o Estomatitis angular o Glositis o Atrofia crónica de la mucosa nasal o Coiloniquia o Disfagia síndrome de Plummer-Vinson, también llamado de Patterson-Brown-Kelly,

secundario a la presencia de membranas hipofaríngeas y esofágicas) o Neuralgias y parestesias o ocasionalmente hipertensión intracraneal benigna.

Lipotimias, amenorrea

Disminución de la lívido, impotencia etc.

Diagnóstico

Hemograma Anemia micrócitica (↓ VCM) hipocrómica (↓ CHCM) Glóbulos blancos y plaquetas normales, aunque puede haber descenso del

número de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis)

Ferremia < 40 ug/dl Ferritina < 10 ug/dl (↓) Es la primera

alteración analítica que aparece TIBC (transportador) > 360 ug/dl (↑) Porcentaje trasferrina < 15% (↓)

Valores normales: Ferritina plasmática: 100 +/- 60 Hierro plasmático (ferremia): 115 +/- 50 La transferrína es el transportador de hierro. El hierro se une y hay un porcentaje entre 20 y 50% de saturación de este transportador.


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Además, presenta disminución de la sideremia (depósitos de hierro en medula osea). No es habitual hacer este estudio cuando la anemia es ferropenica. Diagnostico etiológico es importante.

Tratamiento

1. Siempre se debe buscar la causa de la anemia, los glóbulos blancos y plaquetas. 2. Dieta rica en hierro 3. Hierro oral para tratar la anemia y llenar reservas de hierro. Dosis: Niños menores de 15kg 5 -6 mg/ kg/ día Adultos: 2-3 mg/kg/día * Fumarato ferroso 330 mg (equivalente a 109 mg de Hierro activo) la mayoría del hierro

actualmente viene en esta presentación. Trae 109 meq de hierro activo o elemental (generalmente es un tercio de la concentración del fármaco). En los adultos dar un comprimido diario.

* Sulfato ferroso tiene una dosis de hierro baja, generalmente tiene 40 mEq de hierro. Debe darse mínimo 3 a 4 veces al día.

Se espera que en un mes suba un punto la hemoglobina. La administración debe mantenerse hasta la normalización de los depósitos de hierro, que ocurre

de 3 a 6 meses después de corregir la anemia. El tratamiento puede producir molestias gástricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos,

aproximadamente a los 10 días de tratamiento. 4. Hierro parenteral en casos de mala absorción intestinal Su uso produce hipotensión, rush,

irritación local, flebitis. Tiene bastantes efectos adversos por lo que debe usarse en pacientes hospitalizados. En casos de mala absorción intestinal o pacientes críticos en que se necesita subir rápidamente el hierro. Lo maneja el hematólogo.


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Anemia Megaloblástica

Es una anemia por alteración en la síntesis de ADN Deficiencia de vitamina B12 y Acido fólico: Se presentan alteraciones en todas las líneas sanguíneas y en las células de rápido recambio: glóbulos rojos, blancos, plaquetas, células de la mucosa bucal vaginal, intestinal. Presenta células con núcleo grande y citoplasma abundante Tanto el ácido fólico como la vitamina B12, participan en una reacción necesaria para la síntesis de ADN, que consiste en la formación de timidilato a partir de uridilato.

Características

Anemia hipercrómica, macrocítica.

Habitualmente VCM > 115 (mielodisplasia VCM 100-110).

A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce un retardo en la división celular, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica

Habitualmente presenta alteración de todas las líneas sanguíneas, debido a que se produce una alteración en el ADN Pancitopenia

Cuando hay pancitopenia generalmente hay compromiso neurológico

En medula ósea hay un aumento de la población hematopoyética o eritropoyesis ineficaz

Neutrofilos hipersegmentados aparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento

Reticulocitos no aumentados

Es una anemia lenta (depósitos de vitamina B12 duran aproximadamente 2 a 3 años). Comienza con una anemia leve, con pocos síntomas y habitualmente estos pacientes llegan con una anemia severa.

Causas:

Generalmente es causada por deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12. La reserva de acido fólico dura pocos meses, en cambio la reserva de vitamina B12 dura mas menos 2 a 3 años. [VCM >115] Alimentos ricos en folatos:

Jugo de naranja

Maní

Brócoli

Espárragos

Lentejas, porotos, garbanzos

Germen de trigo

Hígado

Arroz

Cebada

Brotes

Vegetales de hojas verdes

Alimentos ricos en vitamina B12 y folatos:

Huevos

Carnes

Mariscos

Leche

Cereales enriquecidos


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Otras causas son: [No tienen VCM tan alto, máximo 100-110]

Alcoholismo Alteración de la mucosa gástrica, mala alimentación, mala absorción

Trastornos hereditarios

Medicamentos que afectan el ADN c fármacos de quimioterapia: Metotrexato (produce alteración del ADN y depleción de ácido fólico

Leucemia

Síndrome mielodisplásico

Mielofibrosis

Anemia perniciosa

Anemia Perniciosa: Causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio y es consecuencia de una deficiencia de vitamina B12 debido a su vez a la disminución o ausencia de factor intrínseco por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células parietales productoras de éste. Con frecuencia se asocia a otras enfermedades de origen autoinmune tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, vitíligo, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, aganmaglobulinemia o LES.

Vitamina B12

La vitamina B12 aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda años en producirse. Mediante la acción de los jugos gástricos, se produce una liberación de la vitamina B12 de las proteínas del alimento. A continuación, la vitamina B12 se une al factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el íleon terminal, donde, a partir de receptores específicos, se produce la


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absorción de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 está unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal proteína de transporte de la vitamina absorbida “de novo”, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hígado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrófilos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media.

Causas:

Aporte inadecuado Dieta vegetariana estricta: la vitamina B12 esta principalmente en carnes, mariscos, etc.

Absorción defectuosa: o Ausencia de FI: gastritis atrófica, gastrectomía o Defecto en absorción intestinal: síndromes de mala absorción, medicamentos, enfermedad

pancreática.

Destrucción bacteriana: exceso de bacterias destruye la vitamina B12 síndrome de asa ciega diverticulosis

Consumo competitivo: infectación de botriocéfalo

Déficit en el transporte: déficit congénito de transcobalamina (transportador de la vitamina B12).

Cuadro Clínico

Igual que cualquier anemia, pero en estos pacientes hay más compromiso neurológico (por alteración en la mielinizacion vitamina B12 participa en la formación de s-adenosilimetionina, imprescindible para la formación de mielina):

o Polineuropatía o Degeneración subaguda medular alteración de los cordones posteriores y laterales de la

medula espinal alteración de sensibilidad vibratoria y propioceptiva o Pérdida de los reflejos o Alteración de la marcha o En fases avanzadas, demencia

Alteraciones digestivas: glositis atrófica de Hunter, malabsorción por alteración de la mucosa intestinal

Diagnóstico

Hemograma Anemia macrocítica, hipercrómica. Puede encontrarse con déficit severos pancitopenia, neutrofilos hipersegmentados y disminución de los reticulocitos

Aumento LDH (Pancitopenia, VCM de 114, LDH aumentada ¡ojo! que también puede ser una leucemia.

Vitamina B12 < 100 pg/dl

Acido Fólico disminuido (rango normal 2,7-17 ng/ml)

Mielograma con megaloblastosis medular

Test de Schilling: absorción de Vit B12; oral v/s B12 radioactiva, B12 con FI, ATB. Por 2 semanas, exámenes pancreáticos.

Anticuerpo anti-FI y células parietales.


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Tratamiento

Vitamina B12

1 ampolla intramuscular diaria (1mg) de vitamina B12 por 7 días. Habitualmente en el séptimo a décimo día, los reticulocitos suben y empieza a subir el hematocrito rápidamente. Una vez que se cumple la semana de tratamiento intramuscular comenzamos a dar una ampolla intramuscular a la semana y una vez que se recupera la anemia una ampolla intramuscular por mantención de por vida (cuando son anemias perniciosa por déficit de factor intrínseco). Acido Fólico

5mg/día hasta recuperar la anemia Si el paciente tiene compromiso neurológico se pueden mejorar gran parte de estos síntomas. Habitualmente el paciente que empieza a proliferar muy rápido necesita ácido fólico, pero nunca lo damos


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antes de la semana porque sino se produce una alteración de la membrana neuronal. Por lo que siempre debe darse después de la semana para no perpetuar el daño neurológico. Dieta rica en acido fólico y vitamina B12


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Anemia Hemolítica Autoinmune

Es una disminución en el número de glóbulos rojos debido a un incremento de su destrucción por parte del sistema inmunitario. Características

Hay que detectarlas rápidamente porque los hematocritos bajan muy rápido (hasta 12 puntos en un día). El paciente como va a hacer una anemia tan severa puede hacer un shock hipovolémico y daño de otros órganos.

Idiopáticas: Este tipo de anemia representa el 50% de todas las anemias hemolíticas inmunitarias. Otros tipos de anemias hemolíticas inmunitarias cuyas causas pueden ser el resultado de una enfermedad subyacente (Leucemias, LES, etc.) o de medicamentos. La leucemia linfática crónica es la que más se asocia a anemia hemolítica autoinmune. Hay que descartar:

LES y otras enfermedades con compromiso del mesénquima

Medicamentos

Infecciones: VIH, hepatitis B y C

Hemograma normal: para descartar leucemia, linfomas

Examen físico sin esplenomegalia

Síntomas

Síntomas anemia

Coluria

Ictericia leve con hiperbilirrubinemia de predominio indirecto

Esplenomegalia leve

Diagnóstico

Hemograma: Anemia normocítica y normocrómica de rápida evolución

Recuento de reticulocitos elevado (normal 0.5-1.5) Todas las otras anemias (ferropriva, por déficit de acido fólico y vitamina B12) tienen recuento de reticulocitos bajos porque les falta los elementos para formar los glóbulos rojos.

Indice reticulocitario mayor a 3 se considera que es regenerativa.

Hiperbilirrubinemia: habitualmente es leve y de predominio indirecto.

Recuento de reticulocitos (%) x

Determinación de Hcto

Hcto normal Índice reticulocitario =

Reticulocitos (%) = Nº de GR

Nº de reticulocitos x100


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LDH elevada: existen cinco fracciones de LDH y una de ellas es la que está dentro de los glóbulos rojos. Cada vez que se rompen los glóbulos rojos aumenta.

Haptoglobina diminuida: proteína que elimina los desechos de la hemoglobina cuando los glóbulos rojos se destruyen. Como hay mucha hemoglobina la haptoglobina se llena y al medir la haptoglobina libre ésta esta disminuida.

Test de Coombs directo: para ver si hay anticuerpos contra los glóbulos rojos. En el Test de Coombs Directo los anticuerpos se adhieren al glóbulos rojo y el Test de Coombs Indirecto los anticuerpos están en el plasma.

Hemoglobinuria

Muchas veces tiene dolor en hipocondrio izquierdo porque hacen crisis de hemolisis y eso genera dolor en la zona del bazo

Habitualmente estos pacientes hacen lipotimia porque el hematocrito baja muchos muy rápido

Si la paciente tiene un LES, un linfoma, un LLC, puede aparecer en cualquier momento sin causa aparente.

Tratamiento

Corticoides:

Las bajas de plaquetas se tratan con 1 mg/kg Las anemias hemolíticas autoinmunes con 2 mg/kg. Este tratamiento es prologado, generalmente por 3 meses. Una vez que se normaliza la anemia se empieza a bajar progresivamente, pero nunca antes de un mes o mes y medio. Esplenectomía:

Aquellos casos que no responden a los corticoides. Los anticuerpos se unen a los glóbulos rojos, pasan por el bazo y los destruye. En este caso sacamos el órgano que destruye los glóbulos rojos pero no terminamos con la producción de anticuerpos. Inmunosupresores

En las anemias hemolíticas autoinmunes muy severas, damos los tres primeros días metilprednisolona en dosis altas (1 gr/día por tres días) para poder tener un efecto inmunosupresor rápido y así controlar más rápido.

Azatioprina

Ciclofosfamida

Rituximab Ácido fólico


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SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

Clase realizada por: Dra. Vittini Ayudante alumna: Sandra Quilodrán C.

Linfoma no Hodgkin

Los linfomas son una proliferación y acumulación de linfocitos bloqueados en algún momento de su evolución.

Epidemiologia:

Corresponden al 3 - 5% de las causas de muertes por tumores malignos

En Chile, la mortalidad corresponde al 1,5% al año

Son más frecuentes en hombres que en mujeres: noveno lugar de causal de mortalidad por cáncer en hombres chilenos, décimo lugar en mujeres.

Etiología:

Herencia

Sin embargo, hoy se sabe que existe la activación de oncogenes. Los oncogenes son como genes dormidos, que no están sobre expresados, pero que si están presentes en el DNA. Por una serie de mecanismos tóxicos (ya sea por agentes externos o por agentes propios del paciente) se va a gatillar la sobreexpresión de estos genes, los que van a codificar determinadas moléculas dentro de la economía de la célula tumoral, estas moléculas van a gatillar una serie de señales intracelulares que van a hacer que la célula no vaya a apoptosis y que, por tanto, se mantenga en una reproducción anormal.

Diferencia con Linfoma Hodgkin

Linfomas no Hodgkin pueden estar en cualquier parte del sistema (a diferencia de los linfomas de Hodgkin). El linfoma de Hodgkin necesita de otros elementos para manifestarse: siempre está en los ganglios, casi nunca va presentarse en un órgano extralinfático. En cambio, los linfomas no Hodgkin sí, pueden partir en órganos extralinfaticos. LNH suele acompañarse de fenómenos autoinmunes. La gran mayoría de los LNH se diseminan por vía hematógena, mientras que los LH lo hacen por vía linfática.

Linfoma no Hodgkin Linfoma Hodgkin Leucemia Linfática Crónica


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Según la herencia hay algunos cuadros linfoproliferativos que son más frecuentes: se sabe por ejemplo que la enfermedad de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, en gemelos homocigotos puede aparecer ligado a la herencia; pero no son caracteres hereditarios muy significativos en el común de la población. Trastornos inmunológicos

En el fondo, lo único que hacen es desestabilizar a la información para frenar las diferentes vías de manifestación de enfermedades tumorales. La aparición de linfomas es más frecuente en pacientes que han sido sometidos a algún estrés inmunológico, por ejemplo inmunosupresores e inmunocomprometidos. Esto puede llevar también a la activación de oncogenes.

Exposición a tóxicos: radiaciones

Esto claramente se sabe desde las bombas de Nagasaki e Hiroshima. Después de eso aparecieron los primeros estudios para tratar las leucemias y canceres. Las radiaciones alteran el DNA, producen quiebres en la doble hélice y produce manifestación de oncogenes.

Virus

Son una de las causas más relevantes hoy en día y de las que más estamos aprendiendo. Así, el virus Ebstein-Barr, el virus de la mononucleosis que queda latente en los linfocitos B, en las personas que han presentado la enfermedad y que en situación de déficit puede haber una proliferación clonal. 50% de los pacientes con inmunodeficiencia adquirida, además, tienen anticuerpos contra el virus de Ebstein-Barr. Oncogenes tipo C-MYC, BCL-1, ciclina D1 y BCL-2 están presentes y asociados a los linfomas. Se manifiestan con traslocaciones y alteraciones genómicas que van a llevar a la aparición de linfomas. Estos virus pueden provocar las alteraciones, o sea, que aparezca esta sobre expresión. Hoy en día para todos los pacientes con leucemia o linfoma debiera hacerse la determinación de HTVL-1, de virus de Ebstein-Bar, de HIV y de virus de la hepatitis B y C. También hay un fenómeno personal del huésped (antígenos del sistema HLA) y que va a ser parte de si se manifiesta o no la enfermedad.

Anomalías cromosómicas

Como la traslocación cíclica (8-14) más frecuente que la (q24 – q32) en el linfoma de Burkitt, que es un linfoma agresivo, muy similar a la leucemia tipo L3 que es una de las agresivas. Se ve también esta traslocación en los linfomas foliculares que son linfomas de bajo grado. Mecanismo: el segmento traslocado encuentra al oncogén, determina su expresión y se produce la proliferación celular anómala.

Traslocaciones reciprocas: o 90% en L de Burkitt (8-14) (q24 – q32). o 85% en L foliculares.

Azar


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Principales alteraciones citogenéticas de los linfomas no Hodgkin:

Traslocación Tipo de linfoma Frecuencia Oncogén Función

t(8;14) (q24;q23.3)

Burkitt 100% C-MYC Factor de transcripción

t(8;22) (q24;q32.3)

Burkitt 100% C-MYC Factor de trascripción

t(2;8) (p11-p12;q24)

Burkitt/Inmunoblástico 20% C-MYC Factor de transcripción

t(14;18) (q32;p21)

Folicular Difuso células grandes

90% 30%

B-CL-2 Anti apoptosis

t(11;14)(q13;q32) Linfoma del manto 50% BCL-1 (ciclina D1) Regulador del ciclo celular t(2;5)(p23;q35) Anaplástico

K1

t(3;14) Difuso células grandes BCL-6 Factor de transcripción

Clasificación

Rappaport (1956)

Lukes y Collins (1977)

Kiel (1978)

NCI (1982)

Working formulation

Real

Clasificación de Rappaport:

Working formulation

La clasificación de la Working formulation es la que más trató de parecerse a la de Rappaport porque todos los nodulares linfociticos, bien diferenciados los agrupó como de bajo grado. Todos los linfociticos difusos o

Alteración de la arquitectura ganglionar

Difusa

Nodular

Comparación con núcleos de células histiocíticas o endoteliales normales

Más pequeño

Linfocítico

Regularidad del núcleo

Bien diferenciado

Pobremente diferenciado

Mixto Más grandes

Histiocítico Indiferenciado

Mientras más difusa significa que la enfermedad es más agresiva porque invade al ganglio en su totalidad. Si es nodular es menos agresiva porque no es capaz de infiltrar todo el ganglio.


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nodulares mixtos, o sea, de células grandes y pequeñas los agrupó como de grado intermedio. Y todos los difusos de células grandes con núcleos aberrantes, con nucléolo los definió como de alto grado.

En los de alto grado están los linfomas de Burkitt, el linfoma anaplásico y los linfomas linfoblásticos (es muy similar a la leucemia linfoblástica aguda) Mientras más blástica (más parecido a un blasto, como de la leucemia aguda) es la célula implicada en la enfermedad esta es más grave. El blasto siempre es distinto a la célula normal porque es más grande, más aberrante, con menos citoplasma (es una célula que se está dividiendo rápidamente), tiene mucho núcleo, mucha cromatina, mucho nucléolo, mucha alteración que tiene que ver con el índice mitótico que la célula tiene.

Panel de expertos

El panel de expertos define como A, B, C, D, E, F, G, H, I.

Los ABC son los linfomas de bajo grado

Los DEF son de grado intermedio

Los GHI son de alto grado

El linfoma maligno linfocítico de células pequeñas es el más similar a un linfocito normal y es nodular o folicular, después está el de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas y grandes. Las clasificaciones no son tan estrictas, por ejemplo el último de grado intermedio se pasa a veces en su comportamiento dependiendo si está en etapa avanzada o no a un comportamiento más agresivo. Real

Panel expertos Real

Bajo grado de malignidad A. Linfoma maligno linfocítico de

células pequeñas

B. Linfoma maligno Folicular de células pequeñas hendidas predominantes

C. Linfoma maligno Folicular mixto de células pequeñas hendidas y grandes

Neoplasias B I. Precursores B Leucemia/linfoma linfoblástico B III. Periféricas B

1. Células B LLC/LPL/Lesplénico 2. Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma 3. Linfoma células del manto 4. Linfoma centro folicular, folicular

Grados citológicos provisorios: I (pequeño), II (mixto), III (grande) Subtipo provisorio: difuso, predominantemente células pequeñas

5. Linfoma zona marginal células B (o maltoma, se ve en tubo digestivo) Extranodal (MALT ± células B monocitoide) Categoría provisoria: Nodal (± células B monocitoide)

6. Entidad provisional: linfoma esplénico zona marginal 7. Leucemia células velludas 8. Plasmacitoma/mieloma 9. Linfoma difuso células grandes B 10. Linfoma Burkitt 11. Entidad provisoria: linfoma alto grado células B, tipo Burkitt


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Panel expertos Real

Agresividad intermedia D. Linfoma maligno folicular de

células grandes predominantes

E. Linfoma maligno difuso de células pequeñas hendidas

F. Linfoma maligno difuso mixto de

células pequeñas y grandes G. Linfoma maligno difuso de células

grandes o lisas

Neoplasias T y NK I. Precursores T Leucemia /linfoma linfoblástico T II. Neoplasias periféricas T y Natural Killer

1. LLC-T/LPL 2. Leucemia linfocitos grandes granulares 3. Mycosis fungoides/Sindrome Sézary 4. Linfomas periféricos T, no especificados

Categorías provisionales: medio, mixto, grande, linfoepiteloide Subtipos provisionales:

Linfoma hepatoesplénico células y T Linfoma paniculitis subcutánea células T

5. Leucemia/linfoma T del adulto 6. Linfoma angioinmunoblástico células T 7. Linfoma nasal angiocéntrico células T/NK 8. Linfoma intestinal células T (± enteropatía) 9. Linfoma anaplástico células grandes (T/Nulo)

Provisorio: linfoma células grandes anaplástico tipo Hodgkin

Panel expertos Real

Alta agresividad H. Linfoma maligno de células grandes

inmunoblástico

I. Linfoma maligno de células pequeñas no hendida (Burkitt)

J. Linfoma maligno linfoblástico

* Células convolutas * Células no convolutas

Misceláneos Compuesto Micosis fungoide Histiocítico verdadero Otros


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Clasificación de la OMS

Neoplasias B maduras Neoplasia precursora T Neoplasias precursoras T y NK

Leucemia linfática crónica o linfoma linfocítico y linfoplasmocitario.

Linfoma marginal zona B: – Extranodal (MALT – Nodal

Linfoma folicular

Linfoma del manto

Linfoma difuso células grandes

Linfoma mediastino células grandes B

Linfoma de Burkitt

Granulomatosis linfomatoide

Linfoma linfoblástico

Linfoma extranodal T/NK tipo nasal

Leucemia T del adulto asociada a HTLV-1

Micosis fungoide/Sézary

Desórdenes linfoproliferativos 1° cutáneo T, CD30 + 1° cutáneo anaplástico células grandes papulomatosis linfomatoide.

Linfoma angioinmunoblástico.

Linfoma periférico T.

Linfoma anaplástico células grandes T.

Linfoma T no especificado (pp con compromiso cutáneo).

Misceláneos.

Clasificación de Lukes y Collins

Linfoma de células U (indefinidas)

Linfoma de células T Linfocítico pequeño.

Linfocítico convoluto

Células de Sézary-mycosis fungoides.

Sarcoma inmunoblástico.

Linfoma de Lennert.

Linfoma de células B Linfocítico pequeño.

Linfocítico plasmocitoídeo.

De células centrofoliculares (Folicular o difuso, con o sin esclerosis). – Pequeñas hendidas – Grandes hendidas – Pequeñas no hendidas (transformadas). – Grandes no hendidas (transformadas).

Sarcoma inmunoblástico.

Tricoleucemia.

Linfoma histiocítico


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Equivalencias entre clasificaciones:

Panel expertos Rappaport Kiel

Bajo grado malignidad

A. Linfoma Maligno Linfocítico de células pequeñas

Linfocítico difuso bien diferenciado Inmunocitoma

B. Linfoma Maligno Folicular de células pequeñas hendidas predominantes.

Linfocítico Nodular poco diferenciado.

Centroblástico centrocítico de células pequeñas.

C. Linfoma Maligno Folicular mixto de células pequeñas hendidas y grandes.

Nodular mixto linfocítico histiocítico Centroblástico-centrocítico de células pequeñas.

Agresividad intermedia

D. Linfoma maligno folicular de células grandes predominantes.

Nodular histiocítico. Centroblástico-centrocítico de células grandes.

E. Linfoma maligno difuso de células pequeñas hendidas.

Linfocítico difuso poco diferenciado. Centrocítico de células pequeñas.

F. Linfoma maligno difuso mixto de células pequeñas y grandes

Difuso mixto linfocítico histiocítico

Centroblástico-centrocítico.

G. Linfoma maligno difuso de células grandes hendidas o lisas.

Difuso histiocítico Centrocítico-centroblástico de células grandes.

Alta agresividad

II. Linfoma maligno de células grandes inmunoblástico

Difuso histiocítico.

Inmunoblástico.

I. Linfoma maligno linfoblástico: - Células convolutadas - Células no convolutadas

Difuso linfoblástico.

Linfoblástico de células convolutadas.

I. Linfoma maligno de células pequeñas no hendidas (Burkitt)

Difuso indiferenciado. Linfoblástico tipo Burkitt

Síntomas y signos:

Masa tumoral, de crecimiento progresivo, localización periférica o central

Adenopatías indoloras: cervical, axilar o inguinal

Síntomas sistémicos

Dependen del recambio celular exagerado. Si no tiene síntomas se denomina con la letra A. Los linfomas que tienen síntomas B poseen un índice mitótico más alto y son catalogados como de mayor grado de agresividad.

Síntomas B: - Baja de peso (más del 10% peso corporal en los 6 meses previos al ingreso) - Fiebre inexplicable sobre 38ºC - Sudoración nocturna


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Diagnóstico

1. Hay diferentes formas de presentación de los linfomas.

Linfomas de bajo grado:

Poco agresivos

Poco proliferativos y más acumulativos; hay linfocitos iguales a los normales que se empiezan a acumular en el tiempo y van invadiendo de manera progresivo los ganglios, el hígado, el bazo y la médula ósea (son los sitios en que, en la época embrionaria había médula ósea hematopoyética o brotes linfocitarios).

Linfomas de grado intermedio o agresivo

Pueden debutar con una masa mediastínica por ejemplo. El paciente puede tener síndrome de vena cava superior, puede debutar con disnea, con signos de compresión de grandes vasos, con baja de peso, con fiebre y puede que no haya ninguna adenopatía periférica. Se puede hacer el diagnóstico con facilidad (después hay que obtener una muestra de la masa).

Linfomas agresivos

Pueden debutar como una leucemia: se ve una gran linfocitosis en la sangre periférica, esta linfocitosis es a expensas de células inmaduras como una leucemia aguda.

2. Manifestaciones hematológicas:

Citopenias

Si el linfoma compromete la médula ósea y no permite la diferenciación celular, se puede manifestar con anemia, granulopenia y trombocitopenia; por lo que el paciente cursará con hemorragias, equimosis, epistaxis, síndrome anémico o infecciones. Citosis

Si esta leucemizado Hemograma con 50-60 mil blancos, de los cuales el 70% van a ser linfocitos de linfoma linfoblástico

Fenómenos autoinmunes

Otra diferencia entre la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin es que los linfomas no Hodgkin pueden también tener fenómenos inmunológicos. Si, por ejemplo, es de linfocitos B va a tener sobreexpresión de inmunoglobulinas, por lo que pueden aparecer con peack monoclonal en la electroforesis. O si cursa con anemia puede ser una anemia hemolítica secundaria (el linfoma produce anticuerpos contra los glóbulos rojos). También pueden producirse púrpuras trombocitopénicos inmunológicos (anticuerpos contra las plaquetas)


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3. Manifestaciones de síndrome tumoral

Linfoadenopatía en mediastino síndrome de vena cava superior Adenopatías retroperitoneales o lumboaórticas el paciente puede debutar con edema, un mixedema elefantiásico en una extremidad, porque hay grandes masas ganglionares que están ocupando la cavidad abdominal o la pelvis baja.

4. Síndromes compresivos

Linfomas de las amígdalas son muy caóticos porque son de crecimiento rápido y los pacientes se obstruyen muy rápido; entonces, consultan al otorrino y se les hacen la biopsia y aparece un linfoma.

5. Manifestaciones digestivas

6. Manifestaciones del SNC

Con compromiso de las meninges (infiltración del liquido cefalorraquídeo) Linfoma del SNC primario Acumulación de células tumorales en el SNC que da una imagen nodular y manifestaciones como cefalea, mareo, convulsiones, pérdida de conciencia).

7. Hepatoesplenomegalia

Pueden estar en etapas avanzadas.

8. Compromiso óseo

Se ve en linfomas óseos primarios

Exámenes:

Hemograma: desde citosis hasta citopenias.

Sedimentación (VHS): enfermedades en que está más alta: autoinmunes, TBC, infecciones o en los linfomas (en todas las neoplasias esta alta, pero en los linfomas se describe sobre 100)

Biopsia ganglionar: indicada cuando el recuente de leucocitos es menor de 10 x 103/L o la morfología de los linfocitos es característica.

Inmunogenotipo

PCR: para determinar traslocaciones (más avanzados, acá no se hacen para los linfomas)

Estudio citogenético en médula ósea, cariograma: (tampoco se hace acá) detecta alteraciones cromosómicas.

Electroforesis de proteínas con la cuantificación de inmunoglobulinas: siempre pedirlo, por los fenómenos autoinmunes que pueden aparecer

Test de Coombs directo e indirecto: para ver si hay anemia hemolítica autoinmune asociada.

LDH y la beta 2 microglobulina: marcan la agresividad de la enfermedad. La beta 2 es una proteína reactante de la fase aguda, pero en los linfomas se eleva y es un marcador pronóstico. Tanto la LDH como la beta 2 marcan un índice mitótico. Existe una fracción de la LDH que se asocia más a los linfomas pero que no se da en todos los laboratorios.

Uricemia

Ferrocinética

Estudio funcional hepático

Estudio de función renal

Estudio radiológico: lo más importante, dentro de la etapificación son las imágenes. o Radiografía de tórax (PA y lateral)


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o Scanner de cuello, tórax, abdomen y pelvis (de regla) para saber si hay ganglios cervicales, compromiso mediastínico, retroperitoneal, si el bazo está afectado, el hígado, etc.

o Radiografía de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda).

Biopsias del tejido comprometido, de los órganos comprometidos (en LNH es más importante la histología en cuanto al pronóstico, a diferencia de LH en que es más importante la etapificación que la histología).

o Hepática, solo sí hay alteraciones de imágenes o enzimáticas. o Toda lesión cutánea sospechosa.

RNM: Determina mejor las densidades de los tejidos, delimita mejor las capas de los tejidos, para compromiso de partes blandas.

Cintigrafía con Galio: sirve después del tratamiento

PET Scan: Glucosa se marca con radioisótopo especial que se une a las células que tienen un alto recambio y por ende un alto consumo de glucosa, entonces se marcan aquellas células tumorales. El PET sirve exclusivamente para controlar después de haber dado quimioterapia y si desaparecen todas las masas ganglionares, para ver si queda enfermedad residual

Exámenes opcionales: o Cintigrafía ósea y radiografías óseas, en sospecha de linfoma óseo primario (obligatorias en

presencia de dolor óseo o elevación de las fosfatasas alcalinas). o Tomografía axial computarizada de cráneo (obligatorio en presencia de signología neurológica o

LCR alterado). o Endoscopía digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer). Si

hay síntomas digestivos, para diferenciarlo de un Ca, ya que dan los mismos síntomas, pero la lesión en el linfoma es plana, no ulcerada, invadiendo la superficie.

Citogenética o Traslocaciones o Reordenamientos genéticos o PCR útil en ERM (enfermedad residual mínima), se ve en un contexto especial post trasplante,

para ver si quedan o no translocaciones en los linfocitos.

Citometría de flujo: si hay compromiso de medula ósea para ver tipo de población (se hace más para leucemias agudas). Distribución de poblaciones celulares marcadas con colorantes.

Etapificación clínica:

Estadio I Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar único (1) ó compromiso localizado de una región extra ganglionar (IE).

Estadio II Compromiso de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un órgano o sitio extra linfático asociado y sus ganglios linfáticos regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II E).

Estadio III Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser acompañado por compromiso localizado de un órgano o sitio extra linfático asociado (III E) o por compromiso esplénico (III S) o ambos (III ES).

Estadio IV Compromiso difuso (multifocal) de uno o más órganos o tejidos extra linfáticos con o sin ganglios linfáticos asociados a compromiso aislado de un órgano extra linfático con compromiso ganglionar distante (no regional). Deben indicarse los sitios extra ganglionares comprometidos: pulmonar, óseo, hepático, cerebro, médula ósea, pleural, piel, ojos, otros.


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Tratamiento

Relación estadificación clínica con tipo histológico

1. Linfomas de baja malignidad

a. Formas localizadas

Se considera en este grupo a los enfermos que se mantienen en las etapas I y II. Riesgo favorable: Riesgo desfavorable:

Sólo etapas I y II; con:

masa tumoral < 4 cm de diámetro

ausencia de compromiso retroperitoneal, mesentérico o pelviano extensos

deshidrogenasa láctica (LDH) y 2 microglobulina normales.

Basta que no cumpla uno solo de los requisitos señalados para el grupo de riesgo favorable

Serán sometidos a radioterapia linfática total (incluido abdomen) con 30 Gy administrados en dosis de 1,5 a 1,8 Gy diarios, de lunes a viernes.

Van a ser sometidos a quimioterapia intensiva, que es una quimioterapia triasociada: sistema CHOP Se someterán a 6 ciclos CHOP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR), considerando los grupos ganglionares residuales o aquellos que tenían inicialmente un diámetro de 4 cm o más. Es necesario planificar la radioterapia antes de iniciar el tratamiento. Esquema CHOP:

Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV día 1.

Doxorubicina 50 mg/m2 IV día 1.

Vincristina 1.4 mg/m2 IV (máximo 2 mg) día 1.

Prednisona 100 mg días 1 al 5 Los ciclos se repetirán cada 21 días, con el siguiente ajuste de dosis.

El resto de los linfomas de bajo grado se trata con quimioterapia oral: Clorambucil y Meticorten.

Principios Básicos:

Los linfomas de baja malignidad son curables con radioterapia cuando se encuentran en etapas localizadas.

Las etapas avanzadas de los linfomas de baja malignidad se consideran incurables pero de manejo adecuado con tratamientos medianamente agresivos.

Los linfomas de mediana agresividad tienen como tratamiento básico la quimioterapia.

En los linfomas de mediana agresividad la radioterapia es importante en las formas localizadas con gran masa tumoral.

Alrededor del 60% de los LNH de baja agresividad están en estadio 4 al momento del diagnostico, ya que son poco agresivos, pero muy acumulativos (tienen un bajo índice mitótico) pudiendo invadir muchos órganos. Son incurables, a pesar de cualquier tratamiento.


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CHOP 21: cada 21 días porque se supone que en ese tiempo va a estar recuperada la médula ósea para así

poder comenzar con el 2º ciclo. Los neutrófilos deben ser >1500, las plaquetas >100.000, si no se cumple

esto no se puede dar el esquema y se debe aplazar una semana.

Si el LNH se presenta con fenómenos autoinmunes, se debe agregar al agente alquilante oral, pulsos de

prednisona permanente, hasta que desaparezca el fenómeno inmunológico, ya sea la anemia o la

trombocitopenia.

Las Citopenias pueden ser por fenómenos autoinmunes en los linfomas o por ocupaciones de la médula

ósea. Esto hay que definirlo antes de comenzar el tratamiento.

b. Formas avanzadas

Se incluyen los pacientes en etapas III y IV. (El 60% ya comprometido médula ósea) Menores de 70 años Mayores de 70 años

Se tratarán con seis ciclos de CHOP seguidos de seis ciclos de COP (total 12 ciclos). COP (es un poco menos agresiva que CHOP al no tener antraciclina (adriamicina) que da la mayor inmunosupresión)

Ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV día 1

Vincristina 1.4 mg/m2 IV (máximo 2 mg) día 1

Prednisona 100 mg/día, días 1 al 5. Los ciclos se repetirán cada 21 días. Para el ajuste de dosis, aplicar tabla de CHOP Todo esto se ve en relación al status del paciente.

Se tratarán con clorambucil 10 mg/m2/día por 5 días, cada 28 días, y por un lapso de 2 años. Los ciclos se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1000 x mm

3 y el de plaquetas

a 100.000 x mm3.

Puede existir la opción de abstención de tratamiento. Esta alternativa se recomienda solo si se cumplen todas las condiciones siguientes:

Edad superior a 70 años.

Ausencia de síntomas B.

Ausencia de grandes masas tumorales (> 6 cm), fenómenos comprensivos o localizaciones peligrosas.

Ausencia de insuficiencia medular.

Ausencia de fenómenos autoinmunes.

Seguridad de control y seguimiento. Esto es igual para las leucemias de bajo grado etapa 4 y la leucemia linfática crónica

2. Linfomas de malignidad intermedia:

Linfomas de grado intermedio y alto grado de agresividad son potencialmente curables con quimioterapia en etapas localizadas, porque tienen un alto índice proliferativo. El esquema de tratamiento con quimioterapia se sincroniza de tal forma que ataca a las células en sus distintas fases haciendo posible la curación.


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Comprende las letras D, E, F, G y H de la clasificación.

Son más complejos en cuanto a su tratamiento, porque existe lo que se llama índice de pronóstico internacional (International Pronostic Index, IPI) de acuerdo a esos factores pronósticos uno saca una puntuación que va a decir cómo debe tratarse.

Con este grupo, los factores de riesgo se definirán de acuerdo al índice internacional, con el objeto de poder evaluar mejor los resultados, así como compararlos con la literatura médica.

Sistema del índice internacional: PUNTUACION PUNTUACION Edad 60 años = 0 > 60 años = 1

LDH Valor normal = 0 Valor normal = 1 “Performance Status” 0 – 1 = 0 2 – 4 = 1 Ann Arbor I y II = 0 III y IV = 1 Compromiso Extradonal < 1 = 0 > 1 = 1 De acuerdo a esto tenemos grupos de riesgo, y con esto tenemos una relación con la sobrevida en un plazo de 5 años o una sobrevida libre de enfermedad (SLE) Grupos de riesgo según puntuación: Riesgo Puntuación RC (%) SLE (%) (5 años) Sobrevida (%) (5 años) Bajo 0 – 1 87 70 73 Bajo intermedio 2 67 50 51 Alto intermedio 3 55 49 43 Alto 4 – 5 44 40 26 Linfomas de grado intermedio CHOP

En el cáncer, la célula neoplásica tiene la capacidad de captar señales para poder perpetuarse con vida y no

llegar a la destrucción y a la apoptosis. En los Linfomas No Hodgkin apareció, con el estudio de los

marcadores de membrana, el CD20, que es un marcador de membrana, un Ag de membrana que expresan

los linfocitos de los linfomas no Hodgkin, en su mayoría los de células grandes, casi todos los B en distintos

porcentajes. Los T no lo expresan.

El CD20 es el determinante antigénico que tiene la membrana a través del cual uno puede frenar la división

celular, bloqueándolo, porque éste Ag manda señales a la célula para evitar la apoptosis, y si se bloquea

esto, se produce la muerte celular.

El gran descubrimiento que dio origen a todos los Ac monoclonales, fue el descubrimiento del Rituximab

(Mabthera®), que es un Ac monoclonal Anti CD20, presente para todos los linfomas de bajo grado. Por lo

tanto todos los linfomas de bajo grado debieran tratarse con quimioterapia asociada a Rituximab y todos los

linfomas de alto grado agresivo CD20 (+) debieran recibir CHOP, Rituximab o la quimioterapia indicada en

ese momento, como son los más frecuente los de grado intermedio el esquema es el CHOP.


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Todos los linfomas de bajo grado CD20+ debieran tratarse con Rituximab, pero por protocolo ministerial no

está (por su alto costo). El ministerio lo da para los de bajo grado de células B grandes (los más agresivos de

los intermedios).

El Rituximab en mantención además prolonga la remisión completa y además se puede utilizar como radio

inmunoterapia.

3. Linfomas de alta malignidad

Esquemas similares a los de la leucemia linfoblástica aguda que serán vistos a continuación.

Estos son tan agresivos, y se leucemizan con facilidad

Estudio sobre la acción del Rituximab (Suecia)

Resumen de una revisión muy actualizada sobre la acción del Rituximab en el LNH y otros, pero los otros no

se revisarán ahora porque el otro es la Leucemia Linfática Crónica (que es similar al Linfoma de bajo grado,

CD20 positivo)

Ac Monoclonal (AM)

A mediados de los 80 se mostró la actividad antitumoral que tenían los AM en los LNH. Los AM son terapias target o sea son terapias dirigidas específicamente a un determinante antigénico de la célula, y provoca la muerte celular a través de efectos directos de citotoxicidad mediados por células o por otros mecanismo. Lo otro que puede hacer el AM es actuar como radioisótopo, como AM marcado que va a atacar directamente el sitio de acción. Los AM son muchos, cada año se estudian entre 200 - 300 permanentemente. Los AM son proteínas de 297 Aas, que no se expresan en ninguna otra célula, se expresa sólo en linfocitos B maduros. No existe otro ligando natural para el CD20. Los mecanismos de acción de cómo destruyen las células son:

El AM al entrar a la circulación puede ir directamente al determinante antigénico CD20 que tienen los linfocitos (que tiene una porción intracelular y otra que es la extracelular, que es la que capta al AM y se puede unir directamente a él) y a través del mecanismo de la cascada de las caspasas, que es una serie de señales de transducción intracelular, llegar a la apoptosis.

El AM se una a través de un ligando, y el ligando provoca señales intracelulares que también van a llegar a la apoptosis

Y el más frecuente, es el utilizado por el Rituximab, el mecanismo por citotoxicidad mediada por células, en el que hay un macrófago que se une al AM, y el AM se une al determinante y el macrófago hace que toda esta relación produzca citolisis. Lo mismo a través del complemento, por mecanismo de activación del complemento (con la fracción Fc del Ac) se producen poros en la membrana celular y la célula se destruye.

Rituximab: El Rituximab es un AM compuesto por 2 fracciones, y es un anticuerpo humanizado, compuesto por una porción murina y una humanizada. Debe mantener protegido de la luz solar. Se mantiene estable 12 horas a temperatura ambiente y 24 horas refrigerada, después se inactiva.


33

La dosis estándar es de 375mg/m2 por una vez cada 21 días o si se usa de mantención cada 2 o 3 veces. Modula la respuesta inmune puede producir reacciones de anafilaxis y éstas reacciones se deben evitar pre medicando al paciente con paracetamol 1 gramo, vía oral, 20 minutos antes, para evitar fiebre, y una ampolla de Clorpimetron. La velocidad de administración inicial del Rituximab debe ser de 35ml/hora y se debe ir aumentando cada 30 minutos si es que no aparecen efectos adversos. Si aparecen efectos adversos se debe cortar inmediatamente el goteo. Los efectos severos son la fiebre, escalofrío, rigidez, y los efectos más severos son la disnea, y el

angioedema. Además vómito, nauseas, urticaria, hipotensión y bronco espasmos (<10%).

Las reacciones adversas siempre aparecen en las primeras dosis, por eso la 2ª y la 3ª se administran más

rápido porque hay menos posibilidad que presente RAM

Realidad clínica de los AM en relación a los linfomas

Gran confiabilidad de los estudios que hablan de Rituximab en la práctica clínica.

El agente es bien tolerado y se ha establecido fehacientemente su respuesta clínica tanto en linfomas

agresivos B como en linfomas indolentes.

Resultados del tratamiento con Rituximab en inducción:

Se supone que el Rituximab uno debe asociarlo a cada uno de los ciclos CHOP, que son 6 ciclos, uno cada 21

días. Pero también hoy en día puede alcanzar buenos porcentajes de remisión completa si uno lo deja en

mantención solo con 1 dosis mensual ó 1 dosis cada 2 ó 1 dosis cada 3 meses por 1 ó 2 años, eso está en

estudio todavía.

Pero ya esta mas o menos establecido que el Rituximab debiera estar por 3 años de mantención cada 2 o 3

meses para los linfomas agresivos B.

La quimioterapia combinada en los LNH agresivos da una mediana sobrevida 6-9 meses.

Sin embargo al adicionar el Anticuerpo monoclonal al CHOP 21 o al 14, la quimioterapia mejoró la sobrevida

definitivamente en los linfomas difusos de células B grandes.

Linfomas indolentes:

Los linfomas Indolentes son sólo curables con radioterapia en las etapas localizadas, y en las etapas

avanzadas (no olvidar que se da en paciente mayores y que este tipo de linfoma es diagnostico diferencial

de la leucemia linfática crónica), son considerados incurables en las etapas III y IV con una sobrevida

mediana de 6-10 años, la mayoría de los pacientes muere luego de muchas remisiones completas, con el

clorambucil, los corticoides los mantiene en 2 años en tratamiento (el clorambucil se da mensualmente por

5 días y el corticoide igual), pero el paciente nunca se va a limpiar, siempre va a tener linfoma en su médula

ósea, a lo mejor van a desaparecer los ganglios, va a bajar la esplenomegalia, se va a sentir mejor, va a bajar

la carga de linfocitos, pero no se van a curar.

Los principios generales de tratamiento de los linfomas indolentes son:


34

“Watch and Wait”, que es mirar y esperar que ocurran una serie de cosas para que el paciente

comience tratamiento grandes adenomegalia, anemia, trombocitopenia (significa que hay más

ocupación de la médula por las células malignas)

Otra opción es utilizar grandes dosis de quimioterapia sistémica, con irradiación corporal total (TBI),

pero tampoco curó.

No se consiguió más respuestas que con el COP comúnmente usado o el clorambucil.

Tampoco hay evidencia que el inicio del tratamiento precoz mejore la sobrevida.

La llegada de nuevas terapias biológicas, trajo al Interferon, que es un mediador de la respuesta

inmunológica, con efecto linfocítico, fue una de las drogas que se incorporó a mediados de los ’80. El INF es

tóxico, porque tiene una serie de reacciones adversas que son como reacciones alérgicas, anafilácticas, por

estimular al sistema inmune.

El INF al igual que las Interleuquinas, son mediadores de la respuesta inflamatoria, que son capaces de

producir reacciones que son como de estados gripales, con mucha fiebre, con liberación de reactantes de la

fase aguda, lo que hace que muchas veces sean muy mal tolerados. Además el costo del INF es tan alto

como el costo del Rituximab.

Hace 15 años el tratamiento con INF a mantención, era el tratamiento de elección para los linfomas

indolentes, pero ese INF a mantención a dosis altas, que es lo que se debería dar, tiene un costo de 12

millones en 2 años, por lo que no era muy viable (El Mabthera ® cuesta aprox. 400.000 la dosis).

Criterios de respuesta a la quimioterapia

Remisión completa:

Desaparición de todas las masas ganglionares al momento del diagnóstico. Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias positivas al diagnóstico- En todos los linfomas debe hacerse una evaluación al tercer ciclo (a la mitad, 6 ciclos en total), si hay remisión total se agregan 3 ciclos mas de quimioterapia (CHOP) y se finaliza tratamiento.

Remisión parcial:

Remisión de la masa en un 50% de lo que teníamos inicialmente. Recibirán 3 ciclos adicionales de CHOP (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia loco regional en dosis total de 40 Gy. La remisión parcial debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia ganglionar, ya que podría tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso.

Fracaso:

Cuando las masas no se achican, después de 3 ciclos las masas no achican o agrandan, se debe cambiar a protocolo de rescate. En cualquier de los grupos de respuesta, si había una masa ganglionar inicial > 6 cm aunque haya desaparecido después de 3 ciclos iniciales, deberá completarse la quimioterapia con radioterapia loco regional en dosis total de 30 Gy.


35

Linfomas Hodgkin

Historia

1832: Thomas Hodgkin describió una enfermedad en los ganglios. Los enfermos tenían fiebre, baja de peso, y mucho compromiso general, con adenopatías de gran volumen. Hodgkin estudió las biopsias de los tejidos y de los 7 pacientes con enfermedad primitiva de los ganglios 4 fueron Hodgkin y 2 no (sífilis y sarcoma). Aquí fue la definición inicial de que el ganglio estaba ocupado por unos elementos citológicos anormales Células anormales (de Reed Sternberg) rodeadas por células normales. Por lo que no es una enfermedad monoclonal como el linfoma, en que todos los linfocitos que invaden el ganglio son de una misma clona, iguales, sino que acá hay un componente de multicelularidad. 1892: Sternberg describe la célula patognomónica y Reed perfiló características de multinuclearidad y gigantismo. 1967: Seif y Spriggs le atribuyen naturaleza maligna y origen clonal mediante estudios de citogenética

Epidemiología

Incidencia bimodal un pick en la adolescencia hasta los 25 años y el otro pick es sobre 55 años.

Relación epidemiológica con EBV.

Corresponde al 1 % de las neoplasias malignas y supone un 30% de todos los Linfomas.

Entre los ‘50 a ‘70 se logro la curación en un 75% de los casos con el uso de RT y QT combinada, estos fueron los trabajos que dieron origen a los tratamientos como el MOPP (para formas localizadas y diseminadas).

El MOPP fue estandarizado por muchos años. Pero ya no se usa porque presentaba en los pacientes

adolescentes mucha toxicidad en la parte reproductiva y la toxicidad aumentaba cuando se relacionaba

con radioterapia.

Anatomía patológica

Los LH están formados por:

Centro germinal Células de Reed Sternberg

Células reactivas microambiente que rodea las CRS, formado por linfocitos, eosinófilos, granulocitos, plasmocitos, histiocitos, etc.

Células de Reed Sternberg

Son las células características del LH, pero no patognomónica (porque también están presentes en otras patologías).

Son células de la estirpe B.

Se relacionan con una gran cantidad de Citoquinas: IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, TNF-L, TNF-B, GM-CSF.

La enfermedad de Hodgkin, a diferencia de los LNH, va dando su compromiso por vecindad, o sea va invadiendo por orden anatómico, ganglio a ganglio. Por lo tanto es una diseminación ordenada, sigue las vías de diseminación linfática.


36

Menos del 10% de los LH se disemina por vía hematógena a diferencia del LNH que un gran porcentaje se disemina por esta vía.

El éxito de la quimioterapia y radioterapia se debió al reconocimiento de las formas de diseminación. Ya que la radioterapia se planifica en base de ella. En los LNH uno irradia el cuello o la región inguinal, en cambio en el LH (como se conoce que se diseminan por vía linfática de forma ordenada) se determinaron tratamientos de radioterapia que iban abarcando todas las zonas ganglionares comprometidas, laterales o cercanas al ganglio inicial y es así como se dice que la RT es en manto, que abarca todos los ganglios de una zona (es decir a los grupos ganglionares probablemente comprometidos)

Fenotipo característico, por citometría de flujo, de las células de Reed Sternberg: CD15 (+) CD30 (+) CD45 (-)

El CD20 está en una sola de las clasificaciones histológicas, que es en aquellos que son ricos en linfocitos, hay una clasificación nueva, que habla del Linfoma Hodgkin rico en linfocitos y ese tiene CD20 débil y ese se piensa que puede tener una relación con el Linfoma No Hodgkin.

Clasificaciones Linfoma Hodgkin La clasificación de los LH, no es tan compleja como los LNH, aquí más importante son las etapas, no los

grados.

Clasificación de Rey

Según la relación de los diferentes tipos de células se reconocen 4 variantes histológicas:

Predominio Linfocítico

Esclerosis Nodular

Celularidad Mixta

Depleción Linfocitaria.

La clasificación habitual de esclerosis nodular, celularidad mixta, depresión linfocitaria y predominio

linfocitario, ahora el predominio linfocitario se divide en predominio linfocitario y rico en linfocitos. El

predominio linfocítico nodular, puede ser diagnostico diferencial de los LNH.

Clasificación OMS

La OMS diferencia una variedad del tipo de predominio linfocitario: el predominio linfocitario nodular, del

resto de variantes histológicas, que se denominan clásicas.

Predominio Linfocítico Nodular: Es el de mejor pronóstico, generalmente afecta a personas jóvenes. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios localizados. Presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y CD30. Linfoma de Hodgkin Clásico:

Rico en Linfocitos: Esto significa que entre más linfocitos hay, hay menos células de Reed Sternberg. Las Células de RS son el marcador tumoral.


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Esclerosis Nodular: La esclerosis nodular es la histología más frecuente. Es el segundo con mejor pronóstico. Es propio de mujeres y adolescentes. Con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito.

Celularidad Mixta: Se caracteriza por presentar proporciones similares de células reactivas y células neoplásicas. Es más frecuente en adultos mayores.

Depleción Linfocitaria: Es el de peor pronóstico, porque casi no hay linfocitos, lo que más hay son Células de RS. Se suele acompañar de síntomas B y diseminación.

Relación de la clasificación histológica de la enfermedad de Hodgkin con el estadio y pronóstico

Tipo Histológico

Frecuencia (%) Edad (años)

Extensión (%) Síntomas B (%)

Supervivencia a los 5 años (%) I – II III – IV

Predominio linfocítico Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfocítica

10 45 30 15

20-40 15-35 30-50 40-70

90 70 55 30

10 30 45 70

5 35 45 70

95 85 65 20

Diagnóstico Diferencial Es con el Linfoma rico en células B (que puede tener CD20 (+)) o con el de células T o con el Linfoma Anaplásico CD30 (+) (como el Burkit, el linfoblástico)

Las Células de Reed-Sternberg pueden verse en procesos distintos a la enfermedad de Hodgkin, en procesos benignos y malignos:

Benignos Malignos

Timoma

Mononucleosis infecciosa

Rubéola

Linfadenitis post vacuna

Linfadenitis hidantoinica

Ca de mama

Ca pulmonar

Melanoma maligno

Linfoma nodular, mixto

Linfoma nodular, linfoma difuso poco diferenciado

Linfoma mediterráneo

Micosis fungoide (LinfomaT)

Mieloma múltiple


38

Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Hodgkin y los Linfomas No Hodgkinianos

Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin

Edad 15 – 60 años Todas las edades

Síntomas B 50% 15%

Enfermedad localizada Común Rara

Enfermedad extranodal Rara Frecuente

Afección mediastínica Frecuente Ocasional

Afección paraórtica 1/3 2/3

Afección mesentérica Rara Frecuente

Bazo palpable 1/3 afectos Siempre afecto

Afección hepática sin afección esplénica Excepcional Frecuente

Afección de médula ósea Menos del 10% Frecuente

Expresión leucémica No Frecuente

Presencia de paraproteína Raro Frecuente

Tratamiento

Clasificación de Ann Arbor de la enfermedad de Hodgkin

ESTADIO

I Afección de sólo un área ganglionar (I) o de un solo órgano o localización extra linfática (I E).

II Afección de dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afección

localizada en un órgano o localización extra linfática en adicción a dos o más áreas ganglionares


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al mismo lado del diafragma (II E).

III Afección de áreas ganglionares o ambos lados del diafragma (III), la cual puede acompañarse de

afección del bazo (III S) o afección localizada de órganos o localizaciones extra linfáticas (III E) o

de ambas (III S E).

IV Afección difusa o diseminación de uno o más órganos o tejidos extra linfáticos con o sin

afección asociada de ganglios linfáticos.

Etapificación del LH para tratamiento

Para el tratamiento es necesario tener en cuenta las etapas en que clasificamos el Linfoma de Hodgkin, para

lo cual tenemos:

Etapa Precoz

Estadio I / II

Sin enfermedad voluminosa

Sin síntomas B: baja de peso, prurito,

sudoración.

Etapa Avanzada

Estadio III / IV

Estadio II con enfermedad

voluminosa

Síntomas B


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Etapa Precoz:

El tratamiento de elección es RT (radioterapia) sola o en Manto

Al comparar la RT en Manto sola con el uso de RT en Manto + QT, no se han encontrado diferencias significativas. De hecho la sobrevida es de un 90 y 95% respectivamente. Se producen recaídas: los que recaen se rescatan exitosamente con QT combinada en el 85 % de los casos. Esto explica porque no debe usarse antes la QT, puesto que se produce una mayor aplasia medular y la aparición de un gen de resistencia a multidrogas, generándose por tanto una resistencia a la QT. Realizar QT breve (en 2 a 4 ciclos) seguidos de RT. Es altamente efectivo en etapas precoces con SLE (supervivencia libre de evento) de un 94% con seguimiento de 4 a 5 años. El esquema usado es el ABVD, el cual tiene mejores resultados que el MOPP siendo este último de mayor toxicidad.

RT en Manto: Es muy utilizada debido a que el 80% de los pacientes consulta por ganglios axilares o cervicales y,

esta técnica permite irradiar los ganglios cervicales, laterales, posteriores, axilares y de la zona alta del mediastino.

Como la diseminación es por contigüidad, se abarcan zonas cercanas a los ganglios donde comenzó la enfermedad.

Quimioterapia de primera línea:

ABVD Adriamicina

Bleomicina

Vinblastina

Decarbacina

25 mg/m2 IV

10 U/m2 IV

6 mg/m2 IV

375 mg/m2 IV

D1 y D15

D1 y D15

D1 y D15

D1 y D15

MOPP/ABV Mostaza nitrogenada

Vincristina

Procarbacina

Prednisona

Adriamicina

Vinblastina

Bleomicina

6 mg/m2 IV

1,4 mg/m2 IV (max. 2 mg)

100 mg/m2 PO

40 mg/m2 PO

35 mg/m2 IV

6 mg/m2 IV

10 U/m2 IV

D1

D1

D1 – D7

D1 – D14

D8

D8

D8

MOPP/ABVD Se alterna uno y otro ciclo cada 38 días

Los ciclos se administran cada 28 días a excepción del MVPP que es cada 42 días


41

En Etapa Precoz pero con factores de mal pronóstico, requerirán de 6 ciclos de QT más RT complementaria sobre las áreas de gran volumen.

Etapa Avanzada:

Se realiza QT sistémica con 6 a 8 ciclos de ABVD más RT complementaria de grandes áreas inicialmente comprometidas. Cada 2 ciclos de QT se debe controlar el tamaño de las masas con Scanner pues si no hay respuesta se debe cambiar el esquema terapéutico. Sin embargo, las recaídas sobre áreas ya irradiadas son menores al 10 %. ABVD se usa cada 15 días y es necesario asociar a Factor estimulante de colonias especialmente en pacientes mayores debido a la mielosupresión que se produce. Sobrevida:

Factores de mal pronóstico en LH avanzado

Sexo Masculino Edad > 45 años Albúmina < 4 g/dL Hemoglobina < 10.5 g/dL Recuento de GB > 15.000 ul (puede estar dado por la

eosinofilia) Recuento de Linfocitos < 600 ul o < 8% del total de los leucocitos. Estadio IV

Valoración de las masas residuales:

Se utiliza para ver si quedan focos de enfermedad activa después del tratamiento.

Se realiza una biopsia la cual puede mostrar:

Fibrosis residual

¿Malignidad?

Remisión Completa a la QT es de 70 a 100 %.

A pesar de ello hay un 10 a 20 % de recaídas.

Generalmente suele quedar enfermedad tras el tratamiento.

Mayor “residuo” en Bulky y mediastino .

Adquiere gran Importancia el uso del Galio – 67 pre y post tratamiento y del PET, para valoración de masas residuales.

Finalmente ante dudas es mejor realizar una Biopsia.

Estadio Sobrevida a 10 años (%)

IA 95

IIA – IIIA1 85

IB – IIB 70

IIIA2 65

IIIB 55

IV 50

Todos los estadios 75


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Tratamiento de las Recaídas:

Utilizar esquemas ESHAP por 1 mes, cada 15 días en alternancia con MINE por 1 mes (igual que para Linfomas no Hodgkin). El trasplante de médula ósea (TAMO) está indicado en:

Pacientes jóvenes, menores de 35 años.

En quienes se ha logrado remisión completa con QT.

Casos de salvataje se hacen con enfermedad activa ya que el trasplante de médula es una QT en altas dosis, incluso tóxicas, para lo cual se requiere que sea médula ósea del propio paciente o de un donante compatible para así evitar la muerte del paciente. Primero se indica Melfalán para producir una aplasia severa de las células neoplásicas y luego se rescata con el trasplante de médula ósea.

El TAMO logra remisión completa en el 50 % en 2 años y Remisión Completa en 10 a 15 % de los primarios refractarios. El mejor índice pronóstico es demostrar quimio sensibilidad con 2 a 4 ciclos de ESHAP/MINE y luego recolección de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica para el TAMO. El TAMO es el tratamiento estándar en recaída de Linfoma de Hodgkin post QT La investigación sigue su curso para definir conductas sobre la base de la medicina basada en la evidencia.

ESHAP

Etopósido

Metilprednisolona

Cisplatino

Altas dosis de Citarabina (Ara C)

MINE:

Mesna

Ifosfamida

Novantrona (Mitoxantrona)

Etopósido (VP 16)


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Leucemia linfática crónica (LLC)

Generalidades:

Es la leucemia más frecuente (afortunadamente, puesto que es la menos agresiva)

Tiene una predisposición mayor en el hombre que en la mujer (2: 1).

Edad de remisión es sobre los 60 años.

Es una enfermedad linfoacumulativa (no proliferativa), es decir equivale a un linfoma no Hodgkin linfocítico difuso bien diferenciado de bajo grado (A o B de la Working Formulation).

Tiene tendencia familiar, a pesar de no haber un factor desencadenante claro en LLC como los hay en otros cuadros. Las alteraciones son de tipo genético con expresión de oncogenes, pero factores desencadenantes de tipo ambiental, radiaciones, QT (desencadenante de leucemia aguda) o RT no se han visto asociados.

El diagnóstico no siempre significa tratamiento. Al igual que los linfomas de bajo grado, no son curables debido a 2 situaciones:

Se presenta en pacientes mayores con presencia de comorbilidades por tanto el tratamiento con corticoides en estos casos puede ser mas deletéreo que beneficioso.

Es una enfermedad linfoacumulativa. En enfermedades que son poco proliferativa los tratamientos empleados no son exitosos, por tanto en leucemia aguda con el tratamiento se obtienen remisiones completas más rápido, lo mismo ocurre con el linfoma no Hodgkin de alto grado (dado su alto índice de proliferación), puesto que las drogas usadas actúan en las diversas etapas del ciclo celular y en

Hablamos de Linfoma cuando la enfermedad parte en los ganglios, pero cuando hablamos de Leucemia nos referimos a una enfermedad que parte en la médula ósea y que infiltra ganglios y tejidos hematopoyéticos.


44

las enfermedades linfoacumulativas la división celular es más lenta por tanto las drogas no tienen una buena llegada.

Fisiopatología:

La invasión corresponde a linfocitos maduros que son en un 95% de estirpe B. Sólo un 5 – 8% de LLC corresponde a estirpe T, las que sin duda son mucho más agresivas, afortunadamente son la minoría. Esta acumulación es porque hay una disminución en la apoptosis y una sobreexpresión de genes que son fundamentalmente el Bcl-2 y hoy en día el Zap 70. Tiene fenómenos autoinmunes asociados (al igual que los linfomas B). Se asocian en cualquier momento de su evolución a PTI y a AHAI. Es una producción clonal de linfocitos B, por tanto van a estar implicadas la producción de Ig, en este caso de Ig monoclonales que se pueden apreciar en una electroforesis. Por tanto vamos a tener pacientes:

Mielosuprimidos: pues tienen la médula ósea reemplazada por infiltración linfocitaria.

Inmunosuprimidos: está reemplazada la secreción de Ig normales por Ig monoclonales. Esto predispone al paciente al desarrollo de infecciones a repetición, complicación muy frecuente y causa incluso de mortalidad. Alteraciones genéticas: las más frecuentes son la deleción 13 (mejor pronóstico y sobrevida) y la trisomía 12. Se asocian a sobrevida es así como tenemos:

Anomalía Sobrevida

Deleción 17p 32 meses

Deleción 11q 79 meses

Trisomía 12 114 meses

Deleción 13q 133 meses Normal 111 meses

La sobrevida de la enfermedad desde etapas con linfocitosis hasta estadios finales puede ser de 8–10 años.

Cuadro clínico:

Síntomas:

25% curso asintomático por tanto no consultan. Son pesquisados en el hemograma con el hallazgo de linfocitosis absoluta.

Síntomas se agregan con el tiempo a medida que la enfermedad se hace infiltrativa y compromete médula ósea y otros órganos.

Anemia que produce fatigabilidad excesiva.

Mayor susceptibilidad a infecciones (neumonía, infecciones tracto urinario).

Respuestas hiperinmunes.

Anorexia

Fiebre

Disminución de peso


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Diaforesis

Manifestaciones hemorrágicas (petequias, equimosis) asociadas a PTI, son poco frecuentes.

Síndrome anémico.

Signos:

Adenopatías localizadas o generalizadas (80%). Son frecuentemente generalizadas “adenopatías en rosario”

Adenopatías mediastínicas intraabdominales son poco frecuentes debido a que es una enfermedad poco proliferativa.

Hipertrofia amigdalina.

Hepatoesplenomegalia en un 50% de los casos. La esplenomegalia es más frecuente y más aún si el diagnóstico es tardío el bazo puede llegar hasta la línea umbilical.

Infiltrados de linfocitos en piel como verdaderas máculas (diagnóstico diferencial con linfoma cutáneo T), eritema macular, pápulas blanquecinas con zonas pruriginosas alrededor no es frecuente.

Infiltrados linfocitarios en piel, subconjuntival, pulmones, pleura, tracto gastrointestinal, próstata, riñón y SNC.

Criterios Diagnósticos:

1) Linfocitosis absoluta en el hemograma (> 10000 u/L) de linfocitos maduros, mantenida por más de 3 meses.

2) Linfocitosis absoluta >5000 por más de 1 mes. 3) Al realizar un aspirado de médula ósea se aprecia sobre un 30% de linfocitos maduros. 4) Un estudio de citometría de flujo en sangre periférica o médula ósea se ve que los linfocitos son de

estirpe B.

Criterios NCI (National Cancer Institute):

Linfocitosis >5000 con menos de 55% de células atípicas (si hay más células atípicas estamos en presencia de un linfoma de grado intermedio).

Aspirado de médula ósea con más de 30% de linfocitos.

Diagnóstico diferencial de las causas de linfocitosis en adultos:

Benignas:

Virosis: hepatitis, mononucleosis (hay adenopatías y linfocitosis linfocitos de Downe), infección por citomegalovirus.

Bacterianas: brucelosis, tifoidea (más comunes las citopenias), infecciones crónicas.

Drogas (fenitoína y difenilhidantoína) y reacciones alérgicas.

Tirotoxicosis

Insuficiencia suprarrenal aguda.

Postesplenectomía.

Linfocitosis benigna monoclonal tipo B


46

Malignas:

De estirpe B

Leucosis linfática crónica B

Leucosis prolinfocítica tipo B

Tricoleucosis (hairy cell leukemia)

Es una leucemia de bajo grado de agresividad.

Puede tener un cuadro clínico similar a LLC con

disminución de las defensas, mielosupresión,

esplenomegalia, linfoadenopatías, linfocitosis.

Diagnóstico diferencial se hace al examinar el frotis

pues en este caso hay linfocitos de tamaño pequeño

a intermedio con prolongaciones citoplasmáticas.

El cuadro típico: esplenomegalia masiva y

pancitopenia por infiltración masiva de la médula,

hígado y bazo, que forma una especie de malla o red

lo que no permite la expresión leucémica.

Linfoma no Hodgkin (folicular centroblástico, centrocítico,

linfoplasmocítico)

De estirpe T:

Leucosis linfática crónica tipo T.

Leucosis prolinfocítica tipo T

Hay alteraciones morfológicas (al

frotis) las que permiten hacer el

diagnóstico diferencial.

Linfoma/leucemia adultos tipo T.

Linfoma cutáneo tipo T (síndrome

de Sézary)

Clasificación:

RAI los clasifica en Estadios en base a los siguientes parámetros:

Linfoadenopatías

Esplenomegalia

Anemia

Trombocitopenia Binet las clasifica en etapas (A, B, C), en base a:

Hemoglobina

Plaquetas

Áreas comprometidas en cuanto a ganglios.

Estadio Clasificación de Binet Hallazgos clínicos Estadios

0 Linfocitosis absoluta persistente

(sangre periférica 15.000-30.000 x

mm3; medula ósea > a 40%

Hb > 10 g/dL

Plaquetas > 100 x 109/L

< 3 áreas

comprometidas A

Bajo riesgos


47

I Linfocitosis absoluta + adenomegalia

(no esplenomegalia)

> áreas

comprometidas B

Riesgo

intermedio

II Linfocitosis absoluta + esplenomegalia

y/o hepatomegalia (presencia o no de

linfoadenopatías)

III Linfocitosis absoluta + anemia (Hb

<11g/dL); los ganglios, el bazo y el

hígado pueden o no estar agrandados

Hb < 10 g/dL

Plaquetas < 100 x 109/L

0 a 5 áreas

comprometidas

C

Riesgo alto IV Linfocitosis absoluta + trombocitopenia

(<100.000 x mm3).El crecimiento de

ganglios, bazo, hígado y la presencia de

anemia pueden o no estar

Etapa III y IV son las tratables pero a la vez las de mayor avance. Presentan anemia y trombocitopenia los cuales son factores de mal pronóstico. Estadio A de Binet no requiere terapia, se va a observación e incluso no se le informa al paciente. Estadio B: se trata dependiendo del contexto del paciente. Estadio C: se puede iniciar tratamiento agresivo. Son de mayor agresividad y menor sobrevida.

Sobrevida: (se calcula desde el tiempo del diagnóstico de la LLC)

Estadio Sobrevida en meses

0 81 – 180 I 67 – 130 II 44 – 108 III 9 – 58 IV 14 – 42

Complicaciones:

Las principales son las infecciones, pueden incluso ocasionar la muerte del paciente. Dentro de ellas tenemos neumonías, infecciones urinarias, virales severas con sobreinfección bacteriana.

Procesos hemolíticos autoinmunes

La más grave es el Síndrome de Richter: es un viraje histológico que experimenta la enfermedad neoplásica hacia una enfermedad más agresiva histológicamente. Cuando esto ocurre hay aparición de adenopatías de rápido crecimiento (en 1 – 2 meses). La conducta a seguir es realizar una biopsia ganglionar y cambio en la terapia.

Pronóstico:

Algunos le atribuyen valor pronóstico al tipo de infiltrado medular, es así como tenemos:

Tipo infiltrado Sobrevida (en meses)


48

Tratamiento

Agentes utilizados en el tratamiento de la LLC:

Los agentes más utilizados para el tratamiento de la LLC, es la QT oral, dentro de ella tenemos:

Agentes alquilantes: Clorambucil Ciclofosfamida

Alcaloides de la Vinca Vincristina

Adriamicina

Ara – C: Citarabina

Fludarabina

2 – deoxicoformicina

2 – clorodeoxiadenosina Cortico esteroides (principal arma terapéutica por su efecto linfocítico) Agentes biológicos (de alto costo):

INF alfa

IL

Ac monoclonales: son útiles porque el 90% de los linfocitos de la LLC son CD20+ Antraciclinas se usan poco, se reservan para el caso de un Síndrome de Richter en que es necesario tratar con el esquema CHOP.

Modalidades terapéuticas:

Hidratación: debido al alto número de células tumorales, por tanto se hace necesario proteger al paciente.

Alopurinol: para eliminar la hiperuricemia producida por la lisis celular.

Es ideal hospitalizar si se usará Fludarabina o QT combinada.

Agentes alquilantes orales:

Clorambucil

Ciclofosfamida

Análogos de las purinas:

Fludarabina

Pentostatina

QT combinada:

CVP sin Antraciclina

CHOP

Fludarabina – ciclofosfamida

Nodular 90

Intersticial 46

Difuso 28


49

Fludarabina – Mabthera

Fludarabina – clorambucil

Fludarabina – Ciclofosfamida – Mabthera

RT indicada en casos muy específicos, por ejemplo en casos de gran esplenomegalia donde la anemia y la trombocitopenia son dadas por secuestro. Se realiza la RT de ganglios y/o bazo. Generalmente no se usa puesto que suele aumentar la mortalidad.

Ac monoclonales

Anti CD20: Rituximab (Mabthera)

Anti CD52: Alentuzumab (Campath 1h)

Trasplante de médula ósea con elementos hematopoyéticos: está en estudio debido al hecho de presentarse en pacientes añosos con comorbilidades, por tanto esto ya causa un gran deterioro en el enfermo.

Consideraciones:

Advertir de las complicaciones del tratamiento al paciente antes de indicarlo.

Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clínico (Binet - RAI), que se ha determinado en el paciente y en algunas de las indicaciones precisas, más arriba mencionadas.

Grupo Clínico Binet A (RAI 0-I-II), Binet B (RAI I o III) asintomáticos:

No tratar

Controlar cada 3 meses La supervivencia en este grupo es excelente sin terapia. Las indicaciones habituales para iniciar la terapia son las siguientes:

Se tratan cuando aparecen las complicaciones lo cual indica mayor tasa de crecimiento y recambio celular.

Si sobreviene stress psicológico por ser portador de una leucosis

Si aparece una progresión de la enfermedad, evidencia de crecimiento ganglionar o esplénico. Es importante juzgar la tasa de progresión en un paciente individual por la elevada

heterogeneidad natural de la LLC. La enfermedad es a menudo indolente y no requiere terapia por largos o extensos períodos;

ocasionalmente la rápida progresión requiere un tratamiento más inmediato.

Presencia de síntomas sistémicos (baja de peso superior al 10%, diaforesis, fiebre inexplicable, anorexia).

Formaciones linfoides que produzcan obstrucción, malestar o desfiguración (obstrucción a nivel del tubo digestivo o bien, grandes masas ganglionares que produzcan deformación de la cara, etc. Es poco frecuente, aparecen cuando ha ocurrido un viraje histológico).

Esplenomegalia o hepatomegalia masiva.

Presencia de AHAÍ adquirida o trombocitopenia inmune (con anemia y trombocitopenia por infiltración).

Evidencia de insuficiencia medular progresiva con granulocitopenia (susceptibilidad aumentada a las infecciones, trombocitopenia o anemia, hay granulocitopenia con aumento de linfocitos, generalmente en 3 meses)).


50

Recuento linfocitario absoluto que se duplique en menos de 6 meses. Identificar con precauciones la progresión, porque a veces el aumento de linfocitos ocurre con función medular conservada, deteniéndose después de un tiempo y alcanzando una fase de plateau.

Transformación prolinfocítica o en Síndrome de Richter.

Pacientes clasificados inicialmente en alto riesgo.

Se incluyen pacientes hasta los 80 años para tratamiento.

Se debe evaluar cada caso en particular antes de iniciar tratamiento.

Grupo Clínico Binet B (RAI I o II) sintomáticos:

Administrar:

Clorambucil: 0,5 mg/kg por 3 días.

Prednisona: 80 mg/día, durante 5 días, mensualmente.

Continuar la terapia hasta que los síntomas sean controlados adecuadamente. No está establecido si es conveniente seguir. El tratamiento reduce el tamaño de las adenopatías, bazo e hígado; disminuye el recuento linfocitario, llegando a veces a rango normal. El mielograma puede mostrar disminución de los linfocitos, pero en la biopsia de médula ósea se mantiene el patrón histológico inicial. Tiempo aproximado de tratamiento: 1 año (Hoy en día se considera el tratamiento cada 21 días por 2 años)

Grupo Clínico Binet C (RAI III y IV):

Se excluyen pacientes con anemia nutricional, hemolítica, autoinmune y trombocitopenia. Administración de tratamiento discontinuo

Clorambucil: 16-30 mg/m2/PO, por 5 días, y

Prednisona: 80 mg PP, por 5 días. Frecuencia de administración: cada 14-21 días. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provocó su iniciación es controlado.

Si no hay resultado en la enfermedad agresiva, refractaria a los tratamientos señalados, o en las recaídas, ensayar:

Fludarabina 25-30 mg/m2 diariamente por 5 días, en infusión intravenosa en 30 minutos (produce mielosupresión importante por lo tanto administrar cuidadosamente para evitar las complicaciones infecciosas)

Repetir 5 o 6 veces cada 3 o 4 semanas. Si no hay respuesta aplicar 6 ciclos del esquema CHOP estándar. En la anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica de igual naturaleza, utilizar el esquema de administración continua.

Clorambucil: 0.1 mg/kg/día p.o., por 3-6 semanas según tolerancia: dosis de mantención: 2 mg/día.

Prednisona: 80 mg/kg p.o., por día.

En la AHAI: no administrar menos de 1 mes pues el paciente puede recaer.


51

Los pacientes en grupo C con esplenomegalia, mínima o adenopatías Radioterapia esplénica: 100 Gy por semana hasta un total de 1000 Gy (para intensificar la regresión de la enfermedad y evitar el hiperesplenismo asociado a la esplenomegalia).

Criterios de respuesta en LLC: Tipo de respuesta Criterios IWCLL Criterios NCI

Remisión completa Ausencia de evidencia de

enfermedad

Ausencia de linfoadenopatías, hepatomegalia,

esplenomegalia o síntomas constitucionales.

Recuento sanguíneo normal

Plaquetas > 100.000

Hb> 11g/dL, neutrófilos > 1.5

Biopsia medula ósea normal

Linfocitos < 30%

Remisión parcial Cambio desde estadio C a A o B;

o desde estadio B a A

Un 50% de reducción de linfocitos sanguíneos y 50% de

reducción en linfoadenopatías y/o 50% de reducción de

esplenomegalia y/o hepatomegalia.

Más valores anteriores en sangre periférica

Enfermedad estable No hay cambios en el estadio de

la enfermedad

No hay remisión completa, remisión parcial, ni enfermedad

progresiva

Enfermedad

progresiva

Cambio desde estadio A a B o C,

o de B a C

Al menos uno de los siguientes:

50% de aumento tamaño de adenopatías

Aparición de nuevas adenopatías

Mayor de 50% de aumento de esplenomegalia o

hepatomegalia

Aparición de ellas si no estaban

Transformación a síndrome de Richter

Aumento mayor al 50% en el numero de linfocitos

circulantes

Tratamiento de sostén:

Transfusiones de glóbulos rojos para controlar la anemia.

Vacuna neumocócica por inmunosupresión.

Administración de andrógenos para estimular la eritropoyesis.

Alopurinol 300 mg/día para prevenir nefropatía hiperuricémica.


52

Administración de gammaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la frecuencia de infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del límite inferior de los valores normales o con historia bacteriana importante.


53

LEUCEMIAS AGUDAS

Clase realizada por: Dr. Yañez Ayudante alumna: Sandra Quilodrán C.

Leucemia:

Proliferación maligna de células hematopoyéticas inmaduras, cuya acumulación progresiva en médula ósea y órganos hematopoyéticos se acompaña de una disminución en la producción de elementos normales, con posterior invasión a sangre periférica (leucemización) e infiltración de órganos y tejidos. Clasificación de las leucemias: Según grado de diferenciación celular:

Agudas Crónicas

Proliferación de células indeferenciadas (blastos)

Evolución rápidamente fatal Hiato leucémico (formas maduras e

inmaduras, con ausencia de elementos en estadios madurativos intermedios

Proliferación de células diferenciadas Evolución lenta y progresiva (meses y años) Ausencia de hiato leucémico (células en todos

los estadios madurativos)

Las leucemias agudas al igual que muchas otras neoplasias de la esfera hematooncológica constituyen un

grupo de enfermedades heterogéneas de mecanismo fisiopatológico complejo, muchos de ellos

desconocidos, que afecta la célula madre hematopoyética pluripotencial. Se caracterizan por una

proliferación incontrolada de la célula inmadura que denominaremos blastos. Los blastos son células

hematopoyéticas inmaduras no diferenciadas. También se dice que esto es una proliferación clonal. Se

refiere a que es una sola estirpe la que prolifera teniendo una preponderancia sobre el resto, sobre las otras

líneas de diferenciación.

Según estirpe celular predominante:

Linfoides Predominio de linfocitos B y T

Mieloides o no linfoides Origen en granulocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos Desde el punto de vista clínico, se habla de síndrome leucémico o simplemente de leucemias agudas, ya que no es frecuente ni evidente el diagnostico diferencial entre LMA y LLA.

Etiopatogenia

Desconocida

Factores asociados: o Radiaciones o Sustancias químicas (benceno) o Virus (HTLV-I, VEB, VIH). o Constitucionales (inmunodeficiencia, síndrome de Down, síndrome de Fanconi, etc.)


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Clínica

Síndrome de insuficiencia medular desplazamiento de la ematopoyesis normal: o Anemia normocítica arregenerativa: Síndrome anémico o Granulocitopenia: infecciones a repetición o Trombocitopenia: diátesis hemorrágica

Infiltración de órganos: o Dolor óseo por infiltración medular masiva LLA o Adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia LLA o Masa de presentación mediatínica LLA-T o Infiltración de SNC LMA o Infiltración testicular LMA m4 y M5 o Hipertrofia gingival, infiltración cutánea y ulceras anorrectales LMA M4 y M5 o Cloromas, muy típicos a nivel de órbita LMA

Diagnóstico: Demostración de células leucémicas en médula ósea, sangre periférica o tejidos extramedulares Hiatus leucémico: trastorno de la diferenciación y proliferación.

Se refiere a la diferencia que se produce entre dos grandes polos, el polo inmaduro de células que pueden ser mielocitos, promielocitos, blastos y el polo maduro que está representado básicamente por linfocitos. Entonces tenemos un polo pequeño que es el de los linfocitos y un gran polo que es de células inmaduras que se concentran, a eso se le demomina hiatus leucémico.

Células maduras

Células

inmaduras

Células inmaduras Células maduras

Forma de presentación:

- Palides

- Fatiga

- Dolor óseo y articuar

- Fiebre

- Petequias y otros signos de hemorrgia

- Hepatoersplenomegalia y adenopatías

- Compromiso del SNC


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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Proliferación clonal de células linfoides inmaduras, morfológicamente constituidos por linfoblastos

Epidemiologia

Es la neoplasia más frecuente en niños, corresponden al 80% de las leucemias agudas, peak de máxima incidencia entre los 3 y 5 años de edad.

Es frecuente en adolescentes y adultos jovenes (25 a 37 años), pero no exclusivos

20% de leucemias del adulto

Predominio sexo masculino 1.5:1

25 casos nuevos por año

Clasificación:

Morfológica (FAB): Clasificación franco americana británica, 1977

Característica morfológica L1 L2 L3 (tipo Burkitt)

Tamaño cellular Pequeño Grande Grande

Cromatina Delicada o agranulada Delicada Delicada

Núcleo Regular, puede ser hendido o indentado

Irregular, puede ser hendido o indentado

Regular, ovalada o redondeado

Nucleolo Irrelevantes o invisibles Únicos o múltiples, grandes y prominentes

Únicos o múltiples, grandes y prominentes

Citoplasma Escaso moderado moderado

Vacuolas Variables variables Prominentes

Inmunológica

Diagnóstico

Se basa en:

Detección de linfoblastos en médula mayor a un 30%.

Consideraciones morfológicas (FAB).

Citoquímica (PAS, fosfatasa ácida, peroxidasa, esterasa cloroacetato).

Inmunológicas (desinucleotidil transferasa terminal, antígeno CD19, CD22 citoplasmático, CALLA, IgM citoplasmática, en estirpe B; y marcadores como el CD7, CD5 y CD3 citoplasmáticos. En LLA de estirpe T recordar “linaje mixto”)

Se encuentran aberraciones cromosómicas en el 66%, pudiendo ser éstas estructurales (80%) o numéricas.

Cromosoma Ph (t 9;22 q 32;q 11) en el 20% de los adultos con LLA.

La t(4:11)(q21;q23) se acompaña de recuento alto de blancos, los blastos pueden expresar marcadores mieloides y linfoides (leucemia bifenotípica).

La t(8q24), el locus del myc-c, 14q32, 2p12 o 22q11 se asocian a Burkitt y son de pronóstico ominoso.


56

14q+ se relaciona a LLA de células B (50%).

La sobrevida podría ser mayor cuando se agrega un cariotipo hiperdiploide que cuando existe deleción sola, o con un clon seudodiploide.

Más del 70% de los adultos con cariotipo normal entra en remisión, en comparación con el 45% de aquellos con defectos cromosómicos.

Marcadores biológicos: Antígeno CD8 se vincula con factores de alto riesgo.

El aumento de los receptores de IL2 es un indicador desfavorable en LLA de células B.

La densidad de receptores de glucocorticoides varía con el inmunofenotipo.

Diagnóstico diferencial

Linfocitosis reactiva (más frecuente en jóvenes)

PTI (más frecuente en jóvenes)

Anemia aplastica

LLC

LMA

Factores de riesgo:

Determinantes Favorables Desfavorables

Hallazgos Clínicos

RGB <10 x109/L >50 x109/L

Edad 3-7 años <1; >10 años

Sexo Mujer Hombre

Raza Blanca Negro

Intervalo hasta la remission <14 días >28 días

Adenopatías, hepaoesplenomegalia Ausente Masivas

Masa mediastínica Ausente Presente

Leucemia del SNC Ausente Presente

Morfología FAB L1 L2, L3

Hb <7 grs/dl >10 gr/dl

Plaquetas >100 x109/L <30 x109/L

Igs séricas Normales Disminuidas

Inmunofenotipo Células pre-B primitivas Células B, T o mixtas

Marcadores citogenéticos Hiperdiploidea 6q-

Seudodiplopia T(9;22) T(8;14) T(4;11) T(14q-)


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Tratamiento Los tratamientos van cambiando año a año con los avances de la medicina. Es importante recordar una gran diferencia entre el tratamiento de las LLA y las LMA:

LLA LMA

Intensivo Prolongado Fases 1 y 2 + Mantención

Intensivo Corta duración No tiene fase de mantención

Protocolo I: Fase 1: Prednisona, Vincristina, Daunorrubicina y L-Asparaginasa. Fase 2: ciclofosfamida, citarabina, 6mercaptopurina, methotrexato IT y citarabina IT. Protocolo mantención: 6-mercaptopurina, methotrexato IT, citarabina IT y methotrexato EV más leucovorina. Protocolo II: Fase 1: prednisona, vincristina, doxorrubicina y L-asparaginasa. Fase 2: Ciclofosfamida, 6-thioguanina, citarabina, methotrexato IT, citarabina IT. Mantención: Methotrexato y 6-mercaptopurina. (18 meses)


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Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA)

Es una neoplasia hematológica caracterizada por una proliferación clonal autónoma de precursores mieloides.

Incidencia: 2.5/1.000.000/año

Más frecuente en adultos a partir de la 5 década, son aproximadamente el 80% de las leucemias agudas del adulto

Aumenta exponencialmente después de los 40 años.

Pronóstico distinto a las LLA.

Leucemogénesis asociada a alteraciones cromosómicas de las células germinales pluripotentes que se detectan en un 50-70% de los pacientes, predisposición familiar, exposición a radiaciones ionizantes, solventes, pesticidas y quimioterapia.

La célula de origen es un blasto con diferenciación mieloide o monocítica, pero en el 5-10% es eritroide o megacariocítica.

Diagnóstico diferencial:

Reacción leucemoide

Leucemias linfoblasticas agudas

LMC

Anemia aplastica: sinónimo de aplasia medular

Sindromes mielodisplasicos

Clasificación:

LMA con alteraciones citogeneticas características

LMA con diplasia multilineal

LMA secundaria a tratamientos previos. Los enfermos con, por ejemplo, enfermedad de Hodking que reciben tratamiento con agentes alquilantes como la ciclofosfamida o que reciben tratamiento combinado de radioterapia con quimioterapia tienen mayor probabilidad de hacer leucemia secundaria,. Lo mismo que los pacientes que son tratados por cáncer de testículos con etopoxido; tienen mayor probabilidad de hacer leucemia secundaria comparado con la población normal.

LMA sin características de los grupos anteriores.


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Clasificación mirfológica (FAB)

Subtipo

Características

morfológicas

C

uer

po

s d

e

Au

er

M

ielo

per

oxi

-d

asa

o s

u-d

án

neg

ro B

C

loro

acet

ato

es

tera

sa

Es

tera

sa

ines

pec

ífic

a

M0

LM aguda s/maduración

Mieloblastos s/gránulos

- - - -

M1

LM aguda c/maduración mínima

Mieloblastos c/gránulos escasos o ausentes

+ -

+ + -

-

M2

LM aguda c/maduración

Mieloblastos c/gránulos, promielocitos, algunos mielocitos

+ + + -

-

M3

L. promielobástica aguda

Promieloblastos c/gránulos prominentes

++

+ + -

M4

L. mielomonoblástica aguda

Mieloblastos y Promieloblastos >20%;

Promonoblastos y monoblastos >20%

+ -

+ + +

M5a

L. monoblástica aguda s/diferenciación

Monoblastos gran-des c/cromatina en encaje y citoplas-ma

- - - +


60

abundante M

5b L.

monoblástica aguda c/diferenciación

Monoblastos, pro-monocitos, mono-citos, monocitosis periférica

- - - +

M6

Eritroleucemia aguda

Precursores eritroi-des megaloblás-ticos >50%, mieloblastos >30%

+ + - + -

M7

Leucemia megacarioblástica aguda

Megacarioblastos, morfología “linfoide” (L1, L2, M1), brotes citoplasmáticos

- - + -

+ -

M4 es la más frecuente en el adulto

M3, leucemia promielocitica aguda, tiene un mecanismo de tratamieneto totalmente distinto, es un tratamiento molecular con el acido transretinoico. Combina este tratamiento molecular con quimioterapia. Es la única leucemia mieloblastica que se trata de esa manera y tiene el mejor pronóstico de todas las leucemias mieloblasticas cuando se logran superar las complicaciones. Las complicaciones están dadas por la enfermedad de base y el tratamiento. La principal complicación de esta enfermedad es la CID. Se llama promielocitica porque remeda a los promielocitos, tiene gran cantidad de gránulos en su citoplasma, que forman verdaderas ramas que se llaman bastones de Auer, se disponen en empalizada (desde el punto de vista morfológico es muy característica). Los bastones de Auer están constituidos por ARN y este ARN tiene sustancias procoagulantes que desencadena la CID. Luego el tratamiento con acido transretinoico también puede desencadenar una CID y una de sus principales complicaciones es el edema pulmonar, aun así, este índice de complicaciones es bastante menor y el pronóstico de estos enfermos es de lo mejores.

M4 y M5: son las que pueden comprometer más el SNC.

M6: la eritroleucemia, se caracteriza por una gran proliferación de blastos de origen eritroide, mayor a 50%.

M7: la importancia es que su diagnostico suele ser difícil y mucha veces requiere de microscopia electrónica. Tiene presencia de megacarioblastos, son células grandes, varias veces el tamaño de una célula habitual y varias veces más grande que un blasto habitual. Le puede dar el sello, no siempre están


61

presentes porque en muchos casos el estudio de medula ósea en este tipo de leucemia demuestra una hipoplasia medular marcada. Ahí se requieren de otras técnicas, en particular de ME para hacer un diagnóstico.

Factores pronósticos:

Factores Favorables Desfavorables

Clínicos Edad < 45 años < 2 años, > 60 años

Lecucemia De novo Miellodisplasia previa

Leucocitosis <25.000/mm3 >100.000/mm3

Compromiso SNC Ausente Presente

Citorreducción Rápida Tardía Morfológicos

Cuerpos de Auer Presentes Ausentes

Eosinófilos Presentes Ausentes

Elementos eritroides megaloblásticos

Ausentes Presentes

Tipo FAB M3, M4 M5, M6, M7

Marcadores de superficie/enzimáticos

Mieloides My4-, My7- My4+ (CD14), My7+ (CD13), My10+ (CD34)

HLA-DR Negativo Positivo

TdT Ausente Presente

Linfoides OKT11 (CD2), B4 (CD19) Bifenotipicos (> 2 marcadores linfoides)

Citogenéticos t(15;17), t(8;21), inv(16)/del(16q)

-7, del(7q); -5, del(5q); 11q23; 3q21 y 3q26

La citogenética en las leucemias agudas tiene un rol fundamental. El estudio, debe llevar necesariamente

marcadores citogenéticos: factor pronóstico, decisiones de tratamiento como la agresividad de este. Desde

la década del 70 se han ido agregando distintos marcadores que han ido dando la pauta de cuál es el riesgo

y el pronóstico de los enfermos con leucemia aguda. Hoy día la citogenética es el principal marcador

pronóstico.


62

Esta es una curva de una estudio reciente en que muestra claramente las curvas de sobrevida respeto de los enfermos que tienen una citogenética normal versus los que tienen una más compleja o diversas translocaciones que van marcando una respuesta

Sindromes clinico patologicos en LMA

LMA (M2) con t(8;21). El 5 a 10% de las LMA desarrollan este síndrome. Esplenomegalia, anemia y trombocitopenia. Determina transferencia del oncogen ets 2-c del 21q al 8q lo que determina asociación causal con el Sçindrome de Down

Promielocítica aguda (M3) con t(15;17). Se presenta en el 6% de las LMA. Recuento leucocitario bajo y trombocitopenia con coagulación intravascular.

LMMA (M4) con eosinófilos anormales e inversión del cromosoma 16. En el 5% de las LMA, edad media 45 años, organomegalia,lucocitosis y compromiso del sistema nervioso central (SNC)

LMoA (M5a y M5b). Compromiso del SNC, CID y leucocitosis, falla renal o proteinuria

Eritroleucemia (ELA, M6). En mayores de 50 años, más frecuente en varones, alteraciones en cromosomas 5 y 7 y aneuploidía en el 63%

Leucemia bifenotípica con t(4;11). Se presenta habitualmente esplenomegalia y leucocitosis, presentan marcadores de linfocitos B primitivos y monoblastos, la translocación afecta al oncogen ets 1-c. Rápida recaída y mal pronóstico.

Está en desarrollo una clasificación patológica realística (Am J Clin Pathol 2001 Apr;115(4):552-60) que

considera la morfología, el inmunofenotipo, la asociación a cambios mielodisplásticos y las

translocaciones citogenéticas específicas.

Diagnóstico molecular de la LMA: En desarrollo técnicas de reversotranscripción y de reacción de polimerasa en cadena que permitirían determinar el gen quimérico PML-RAR alpha que es determinante en la efectividad de los tratamientos con ATRA en los pacientes con LMA promielocítica.(Rev Cub Hemat Inmunol Hemot 2000;16(2):125-31).


63

Study Group Patients, n Age, Yrs

5-Yr Survival by Cytogenetic Profile, %

Favorable Intermediate Unfavorable MRC[1] 1612 < 55 65 41 14 MRC[2] 1065 44-91 34 13 2 CALGB[3] 1213 15-86 55 24 5 SWOG/ECOG[4] 609 < 56 55 38 11

Riesgo de la citogenética en leucemias: de esto dependerá el tratamiento.

Si tiene una citogenética favorable, el tratamiento será la quimioterapia.

Si tiene una citogenética intermedia normal o con a lo menos dos alteraciones citogenéticas de mal pronóstico quimioterapia o transplante de medula osea.

Si la citogenetica es desfavorable transplante de la medula osea.

Tratamiento standard

Inducción: Daunorrubicina (días 1 al 3) y citarabina (días 1 al 7).

Consolidación: Daunorrubicina (días 1 al 3) y Citarabina (días 1 al 7). Quimioterapia v/s TMO (transplante médula ósea) autólogo o alogénico en LMA en primera remisión

La tasa de RC para LMA es 65% y disminuye con el avance de la edad y las fallas citogenéticas.

Con la terapia post remisión la SLE (sobrevida libre de enfermedad) a 5 años, es de 10 a 15% con terapia de mantención a dosis bajas y de 25 a 35% en pacientes con cursos intensivos de QT con altas dosis de citarabina.

Tras la primera RC (remisión completa) los resultados con TMO autólogo no han sido mejores que el uso de citarabina a altas dosis.

La recaída es más frecuente en grupos con dosis altas de citarabina (61%) que en TMO autólogo (48%) y que en TMO alogénico (29%).

Mortalidad: o TMO alogénico 21% o TMO autólogo 14% o CCitarabina 3%

Sobrevida global: Mayor en pacientes con citarabina que con TMO autólogo (sin diferencias entre autólogo y alogénico).

o SLE a 7 años después del TMO autólogo es del 53% y del 40% en el grupo de citarabina (Lancet 1998;351:700-8).

o SLE a 4 años en TMO autólogo 48% y 30% con QT (N Engl J Med 1995;332:217-23).

Estos 2 estudios usaron otro método estadístico y un ciclo de QT intensiva postremisión antes de la randomización. El régimen pretransplante usó RCT más busulfán.

SLE a 4 años: o TMO autólogo 35% 14 meses o TMO alogénico 43% 32 meses o QT 35% 18 meses


64

El TMO autólogo temprano después de la inducción de una primera remisión con un régimen preparatorio que no incluye RCT no es beneficioso.

La QT con un curso único de altas dosis de citarabina se asocia con una mejor sobrevida después de una RC (N Engl J Med 1998;339:1649-56).

El TMO alogénico está asociado con un riesgo sustancial de muerte dentro de los dos primeros años después del procedimiento, al superar este plazo la probabilidad de cura es alta.

La probabilidad de sobrevida por 7 años después del TMO alogénico es de 89%.

El riesgo de recaída es sustancialmente menor que en pacientes con QT convencional (N Engl J Med 1999;341:14-21).

Las principales causas de muerte son la recaída y la GVHD.

Recuperación inmune post transplante:

En los TMO alogénico y en los de células progenitoras de sangre periférica la relación CD4/CD8 disminuye practicamente por igual, con elevado porcentaje de Cd8+ y de natural killer siendo la recuperación inmune muy similar, presentándose una inmunodeficiencia transitoria en el período post transplante en ambos (Marin-Bergna V Congr Catalán de transplante 2000).

Algunos subtipos de linfocitos medidos en el período temprano post transplante podrían ser capaces de predecir la GVHD.

Avances terapeuticos

Actualmente se investigan nuevos blancos en la terapia de LLA. CD3 - CD45 - MDR1/PGP - Angiogénesis - Cromatina hipermetilada - Histona deacetilasa - Bcl-2 - Fase S - 20S proteasoma - Tirosinaquinasa - Farnesiltransferasa.

a. Agentes que actúan sobre los antígenos de superficie celular. o Mylotarg (CMA 676)

El CD33 se expresa en el 90% de las LMA Es una combinación del anticuerpo anti-CD33 humanizado y el antibiótico antraciclina. Aprobada por la FDA (Blood.1999;94 (suppl 1): 696a.(abstr) Menor toxicidad no hematológica por lo cual podría combinarse con otros fármacos

activos. Mayor remisión completa cuando el período de la primera remisión es más corto

(Oncology 2000 Nov; 14 (11A): 125-31). 28% remisión completa. Podría usarse en regímenes previos a transplante medular.

o HUM 195 y anti-CD45. HUM 195 es un anticuerpo monoclonal de rata humanizado. Negativiza la PCR en cerca del 50% de los pacientes con leucemia promielocítica en

relación a los pacientes tratados con un curso de inducción de ATRA (Clin Cancer Res. 2000; 6: 372-80).

El antiCD45 ha sido conjugado con el I131, la ciclofosfamida y la iradiación corporal total como régimen preparativo en los transplantes de médula.


65

b. Fármacos que afectan la glicoproteína Mdr 1/P o Ciclosporina: Se ha aplicado en LMA refractarias y/o recaídas (Blood.1998;92(suppl 1):312a

(abstr). o Remisiones completas del orden de 40% (al unirse a altas dosis de Ara-C y daunorrubicina).

PSC 833: Es un análogo de la ciclosporina. o 10 veces más efectivo que la ciclosporina en la inhibición del MDR/PGP. o Puede retardar la eliminación hepática de fármacos como el etopósido y la daunorrubicina. o Presenta múltiples toxicidades por lo cual, comparado con ciclosporina muestra grandes

desventajas (Blood.1999;94 (Suppl 1): 383a (abst): baja adherencia y mala tolerancia o LY-335979: no afecta la excreción hepática de fármacos. o VX-710, VX-853: relevancia incierta.

c. Terapia anti - angiogénesis

o Podría ser más efectiva en pacientes en remisión completa que en aquellos con LMA activa. o Se han usado talidomida, angioestatina, endostatina y factor 4 plaquetario, anticuerpos contra

el factor de crecimiento de fibroblastos y el SU5416 (inhibidor de la proliferación celular endotelial).

d. Fármacos que remodelan la cromatina

o Agentes que disminuyen la metilación. En las células leucémicas se produce una hipermetilación en ciertas regiones del genoma (Blood.1999;93:4059-70)

Decitabina: Induce la demitalación. A bajas dosis podría producir hipometilación sin producir mielosupresión.

o Inhibidores de la histona deacetilasa La histona deacetilasa podría mediar la transcripción asociada con la hipermetilación de

las proteínas de fusión relacionadas a la patogénesis de la LMA (Blood.1999;94:417-28). Fenilbutirato Tricostatina A Trapoxina

e. Moduladores de la vía apoptótica

o Agentes que afectan el Bcl-2 Antisensor Bcl-2 combinado con quimioterapia tradicional están aún en estudio.

o Agentes que actúan en puntos determinados del ciclo celular UCN-01 en un inhibidor de la proteinacinasa C que actúa a nivel de las fases S y G2

inhibiendo la clonogenicidad. Se está estudiando su rendimiento asociado al Ara-C o Trióxido arsénico: Efectos antiapoptóticos e hiperacetiladores de histonas. Se está estudiando

en LMA no promielocítica. o Inhibidores de la proteasoma: La proteasoma corresponde a una proteasa multicatalítica ATP-

dependiente. PS 341. Inhibidor específico de la proteasoma 20 S, en fase I aún.

f. Inhibición de la tirosinkinasa

o STI 571. Es un inhibidor de la tirosinkinasa característico de la leucemia mieloide crónica bcr-abl positiva. En combinación con quimioterapia puede aplicarse en LMA c-kit positivo (c-kit es un receptor de membrana de la célula leucémica) (Blood.1999;94(Suppl 1):265a(Abstr)


66

g. Otros o Troxocitabina. Es el primer análogo L- nucleósido que mostró tener actividad anticancerígena.

Se está estudiando en asociación a Ara-C, idauribicina y topotecán. o Inhibidores de la farnesiltransferasa. El gen Ras puede activarse no sólo a través de la mutación

sino a través de otras alteraciones genéticas, esta inhibición podría ser terapéutica incluso en pacientes en los cuales el gen no está mutado.

Nuevas estrategias estadísticas para el estudio de nuevos fármacos (Invest New Drugs 1999;17:155-67).

Dado el gran número de fármacos en estudio comparado con el número de pacientes se hace necesario desarrollar análisis estadísticos que puedan validarse con un bajo número de enfermos e intentar fusionar las primeras fases de los estudios.

La combinación de inhibidores del ciclo celular junto a factores de crecimiento mieloide pueden ofrecer un tratamiento potencial para LMA resistentes (terapia de diferenciación). (Blood.1999;94:80a abstr)

Inmunoterapia en LMA

Avances recientes en inmunología

Utilidad de infusiones de linfocitos

Menor tasa de recaídas del transplante alogénico.

Se ha planteado el uso de células tumorales autólogas como antígeno que podrían generar respuesta sistémica e inmune tumor específica-memoria inmunológica- (Clin Inmunol.2000;95:544-46).

Podrían usarse como “vacuna terapéutica” erradicando pequeños tumores sistémicos pre-establecidos.

Mecanismos inmunológicos: o Activación de células T tumor específicas. o Irradiación de células tumorales que genera la secreción local de altas concentraciones de

factores estimuladores de colonias de granuloitos-macrófagos (GM-CSF). o Las vacunas antitumorales basadas en GM-CSF han demostrado actividad en próstata, riñón,

pulmón, colon, melanoma y leucemias agudas en animales. o Las células CD4+ intervendrían en la respuesta inmune antitumoral (J Exp Med.1998;188:2357-

68). o Los estudios de vacunas antitumorales productoras de factores antitumorales productoras de

GM-CSF se han desarrollado fundamentalmente en tumores sólidos. o En neoplasias hematológicas (LMA) se ha estudiado principalmente la terapia con vacunas

basadas en células tumorales autólogas ocupando un número mínimo de células, en contraste con tumores sólidos.

o Las células se obtienen desde médula o por leucoforesis previo al inicio de terapia de inducción (10.000 a 100.000 células blásticas leucémicas).

Se han desarrollado dos métodos de vacunas: o Producción paracrina de citoquinas. o Diferenciación in vitro dentro de células dendríticas normales lo que podría estimular respuesta

autóloga y antileucémica en las células T. o Estas vacunas requieren el uso de péptidos capaces de amplificar poblaciones de células T

leucemia específicas. o Desarrollo de vacunas antígeno-específicas: Incluyen el uso de proteínas (péptidos antigenicos),

virus y bacterias recombinantes (Listeria) y uso de células dendríticas.

Tratamiento de LMA con transplante de células troncales no mieloablativo.


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o La quimiorradioterapia máxima puede no ser suficiente en LMA. o Se estudia el desarrollo de un acondicionamiento no mieloablativo con fludarabina y globulina

anti-timocítica. o En recaída de LMA posterior a transplante alogénico se ha usado interleukina-2 recombinante

humana y células de sangre periférica alogénicas o En estas recaídas el transplante de células troncales no mieloablativo (NST) podría jugar un rol

importante (Blood 1996;87:2195-204). o Los regímenes no mieloablativos comprenden 3 categorías:

Régimen de intensidad reducida de NST previo al transplante alogénico de células troncales enfocado a una inmunosupresión pretransplante.

Inmunosupresión combinada pre y post-transplante dirigidas a las células inmunocompetentes del huésped y del donante.

Transplante de células troncales autólogo en altos volúmenes para la disminución del tamaño tumoral seguido de NST para erradicar la enfermedad residual mínima por terapia celular alogénica adoptiva.

o El primer protocolo utilizó globulina anti-linfocito T y altas dosis de ciclofosfamida; actualmente se han aplicado busulfán y fludarabina (agente inmunosupresor efectivo y bien tolerado).

o Estos regímenes presentan escasos efectos adversos (Blood.1998;92:289a) o La enfermedad injerto contra huésped (GVHD) presenta incidencia de 47%, mortalidad de 14%,

aunque un 57% de estos pacientes lo presenta en forma leve. o Sobrevida libre de enfermedad (SLE) 58% o Probabilidad global de recaída 23% o Mortalidad a 100 días 4% o El NST podría constituír un reemplazo para el transplante de médula (TMO) ablativo,

especialmente en pacientes ancianos y con comorbilidad que requieran quimiorradioterapia. o Los regímenes de acondicionamiento han incluído irradiación corporal total (ICT) el día 0, e

inmunosupresión post-injerto con ciclosporina a bajas dosis.

Terapia con quimioterapia a altas dosis

La incorporación de altas dosis de citarabina (3g/m2 c/12 h por 6 veces) con mitoxantrona (10 mg/m2 por 30 min infusión I. V. días 3, 4 y 5) TAD-HAM puede contribuír beneficiosamente a pacientes con pronóstico pobre, en comparación con citarabina a dosis standard más daunorrubicina y 6-thioguanina. Se postula una doble inducción, seguida de consolidación y mantención (Blood vol 93 1999:4116-24)

La remisión completa es similar pero la mortalidad por hipoplasia es menor en TAD-HAM (14% V/S 18%).

La SLE es 35% v/s 29%

La tasa de remisión con pobre pronóstico (LDH>700, 40% blastos y cariotipo) es de 65% v/s 49% asociándose a una SLE (media 7 meses v/s 3, y a 5 años: 17% v/s 12%) sumado a mejor sobrevida global (SG): 13 meses V/s 8 meses; a 5 años: 24% v/s 18%).

En mayores de 60 años la terapia de inducción con mitoxantrona 8 mg/m2 días 1, 2, 3 más citarabina 100 mg/m2 días 1 a 7, produce una remisión completa (RC) mayor que el régimen que contiene daunorrubicina (47% v/s 38%), pero no hay efectos significativos sobre la duración de la remisión y la sobrevida.

La terapia de mantención con citarabina puede prolongar la SLE (13% v/s 7% a 5 años), pero no mejora la SG (4.6% v/s 4.3%) (J Clin Oncol. Vol 16, marzo 1998: 872-81).


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Reacción leucemoide Leucocitosis reactiva (20.000 – 50.000 leucocitos/ul) con formas inmaduras en sangre periférica Médula ósea con hiperplasia granulocítica Pueden cursar con anemia y/o trombocitopenia. Fosfatasas alcalinas granulocíticas (FAG) elevadas. No visceromegalia. Exige diagnóstico diferencial con LA y síndromes linfoproliferativos crónicos Es una respuesta medular a varios procesos: La causa es variada, generalmente es una reacción de stress que no implica una patología maligna de base, puede darse con procesos infecciosos inflamatorios, incluso trastornos de volumen, en particular en los pacientes mayores. Los ancianos pueden hacer reacciones leucemoides cuando están depletados de volumen.

Reacción leucoeritroblástica:

es una reacción que se evidencia al igual que la reacción leucemoide. El diagnostico se hace con hemograma que tiene una hiperleucocitosis, con recuento mayor a 30.000 de glóbulos blancos. Esta reacción obedece a procesos infiltrativos de la medula ósea, cáncer metastasicos, mama, próstata, pulmón o infecciones como la TBC en el pasado. Se caracteriza por que pierden la gradiente de coagulación en el hemograma, con presencia de forma inmadura o poco habitual en sangre periférica como metamielocitos, mielocitos y presecia de eritroblasto también en sangre periférica. Recuerden que el mielocito, el metamielocito, el eritroblasto son células que uno las encuentra habitualmente en la medula ósea y no en sangre periférica, por eso se denomina reacción leucoeritroblastica.

El concepto de remisión completa es importante ya que en leucemia aguda no se habla de curación sino de remisión completa. Ya vimos que hoy dia la posibilidad de sobrevida en 5 años de la mieloblastica agudas esta alrededor del 40% en aquellos que tienen un pronóstico favorable y que la linfoblasticas agudas sobrevida sobre 5 años de 75-80%. Luego después de 5 años recién podemos intentar usar el término de curación, antes hablamos de remisión completa, que es cuando:

Blastos en M.O. <5%.

Ausencia de bastones de Auer.

RAN >1000xmm3

Recuento de Plaquetas>100.000xmm3.

Ausencia de blastos en S.P.

Ausencia de enfermedad extramedular infiltración de bazo, de linfonodos, tumoraciones en el cuero cabelludo, etc.


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Neutrofílica: o Infecciones bacterianas: TBC o Anemia hemolítica aguda o Metástasis medulares

Lifocitósica: o Infecciones virales: mononucleosis infecciosa

Eosinófila: o Reacciones inmunoalergics o Parasitosis o Manifestación paraneoplásica o Colagenopatías y otras enfermedades autoinmunes


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SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVO

Apunte basado en la clase de la Dra. Moncada Ayudante alumna: Valentina Mansilla

Definición: Neoplasias de la célula madre hematopoyética pluripotente

Habitualmente todos los síndromes mieloproliferativo se presentan en el adulto o adulto mayor, es raro en niños y en jóvenes.

Los síndromes mieloproliferativos son procesos proliferativos de tipo maligno de la médula hematopoyética, de causa en general desconocida. Se caracterizan por proliferación excesiva de células de una o más series de la médula, que aparece acentuadamente hipercelular, con células adiposas muy escasas o ausentes. Durante su evolución, un tipo de síndrome mieloproliferativo puede transformarse en otro. Se postula que la alteración inicial afecta a las células madres de la médula ósea CD34 (stem cell), que son las responsables de generar todas las líneas celulares. Pierden su capacidad de regularse, entonces no detecta que ya tiene en exceso ya sea glóbulos blancos o rojos y plaquetas, y produce más de lo normal. Las stem cell son células con marcardor CD34, por lo tanto cuando se hacen transplantes y se hace una cosecha de células periféricas, separan con esté marcador todas las células madres, para poder después colocárselas al receptor de la medula ósea.

Características del síndrome mieloproliferativos. 1. Sobreproducción de 1 o varios elementos sanguíneos, con predomino de un clon. 2. Hay una medula ósea hipercelular, que con el tiempo tiende a una fibrosis medular, produciéndose una

pancitopenia. 3. Tienen anomalías citogenéticas, ya sea una alteración del gen jack2 o una translocación cromosómica.

Translocación cromosomica entre el cromosoma 9 y 22: la leucemia mieloide crónica es la única que la presenta.

Alteración del gen jack2 cinasa (brazo corto del cromosoma 9): corresponde a la mutación V617F, que provoca la sustitución de fenilalanina por valina en la posición 617 del gen cinasa janus 2 (JAK2). Esta mutación esta presente en la policitemia (>90%), la trombocitosis esencial (40-55%) y mielofibrosis idiopática (53%).


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El gen jack2, en condiciones normales, codifica una tirosina kinasa que activa la proliferación y supervivencia de la célula hematopoyética, por lo tanto si se altera se aumenta la producción celular y la vida media de las células.

4. Diatesis hemorrágica, trombótica o ambas, cada vez que aumentan las plaquetas, éstas son

disfuncionales, por lo tanto van a tender a aglomerarse más y ante un sangramiento van a tender a no formar un coagulo de buena calidad, generando un mayor riesgo de trombos y hemorragias.

5. Hematopoyesis extramedular. Si bien las células de la sangre se producen principalmente en la medula

ósea, cuando hay fibrosis medular pueden producirse en el bazo y el hígado, por lo tanto es esperable encontrar hepatoesplenomegalia.

6. Todas las enfermedades que se encierran bajo el concepto de Sd mieloproliferativo pueden

transformarse en leucemia. Hay algunas que tienen una baja probabilidad y otras uno alta, dependiendo del estadio en que se encuentren.

7. Se superponen las características clínicas.

Clasificación de los síndromes mieloproliferativo:

Policitemia vera (PV) Trombocitemia esencial (TE) Mielofibrosis idiopatica crónica Leucemia mieloide crónica (LMC)

Policitemia vera

Definición: Es el incremento anormal de las células sanguíneas de las tres series de la médula (panmielosis); sin embargo, hay un predominio de la serie eritrocítica, que se manifiesta en la sangre periférica por una poliglobulia de 6-10 x106 de eritrocitos por mm3.

La exagerada producción de glóbulos rojos no está asociada con un aumento de la eritropoyetina, puesto que los niveles séricos de ella son inferiores a lo normal.

Afecta a personas de 50-60 años, con leve predominio de sexo masculino. No hay que mandar como policitemia al primer paciente que encontremos, siempre se debe descartar que no sea una poliglobulia común y corriente, de causa respiratoria que es la más frecuente. Para ello se debe: 1º Saturar al paciente. Los valores de

02 anormalmente bajos, son indicativos de una policitemia secundaria.

La poliglobulia puede ser fisiológica o secundaria a otras patologías. Se presenta en:

Los que viven en altura.

Los fumadores. Todos los fumadores tienen algún grado de poliglobulia.

Los secuelados de daño pulmonar (secuelas de TBC), es por ello que si se le hace sangría se descompensa de la parte respiratoria, porque están produciendo más eritrocitos para tratar de compensar su déficit pulmonar. Por lo tanto dentro del diagnostico de la policitemia vera hay que hacer un estudio básico del paciente, con una Rx de toráx.

Los tumores renales o quistes renales. Recordar que la eritropoyetina se produce en el riñón, si el riñón esta alterado con un tumor o quiste renal que comprime mandando la señal que falta oxigeno va aumentar la producción.


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2º Descartar patología respiratoria crónica, secuelado de TBC, fibrosis pulmonar, etc. Con Rx de tórax. 3º Descartar tumores o quistes renales por medio de ecografía. 4º Medir los niveles de eritropoyetina. En la policitemia vera son extremadamente bajos, a diferencia de las

policitemias secundarias que son normales o elevados. 5º Descartar la presencia de mutación en jack2 con hematocrito altos.

Características de la policitemia vera:

Esplenomegalia, se encuentra habitualmente pero no siempre.

Trombocitosis >400.000 es lo que sale en los libros, pero consideramos hasta 450.000 de plaquetas normales

Leucocitosis. Si bien en la primera fase el paciente aumenta solamente los hematocrito, en fases más avanzadas se desregulan todas las líneas.

Fosfatasa alcalina de los leucocitos >100 unidades. Antes cuando no había mayor inmuno histoquímica, se hacia una fosfatasa alcalina de los leucocitos, y ayudaba al diagnostico.

Se confirma el diagnóstico con una biopsia de la medula ósea, que presenta un aumento de los eritroblastos.

Cuando presenta una alteración de las tres series la posibilidad de trombosis y de mala circulación es mayor, porque hay aumento de la concentración de eritrocitos.

Laboratorio

Saturación arterial de oxigeno >92%, sin evidencia de policitemia secundaria. Ej. Cardiaca, pulmonar, etc.

Hemoglobina y hematócrito anormalmente altos. Hematocrito: >48% en mujeres y 52% en hombres. Pero habitualmente la policitemia vera debuta

con hematocrito sobre 60% (claramente no es una poliglobulia cualquiera).

Laucocitosis moderada: 10.000-25.000

FAL: aumento en 80% casos

Trombocitosis moderada: 400.000-800.000

Clínica

Paciente asintomático o sintomático

Inicio insidioso

Examen físico: Rubicundos, cianosis, Inyección conjuntival Hepatomegalia Esplenomegalia: puede o no haber. Pero si esta presente y se asocia a alteración de las tres series

o hematocrito muy alto el diagnóstico es claro. Hipertensión.

Anamnesis: Refieren prurito, sobretodo al ducharse y si el agua es caliente. Síntomas metabólicos: astenia, baja de peso, hiperuricemia, etc Síntomas neurológicos 60-80% de los casos: TIAs, infartos cerebrales, parestesias, trastornos

visuales, tinitus, cefalea y estados confusionales. Grado de neuropatía periférica: hormigueo en las manos y en los pies.

Manifestaciones de enfermedad isquémica digital, cianosis de dedos, TEP-infartos. Manifestaciones hemorrágiparas: de carácter variado y se deben a anomalías de la función

plaquetaria.


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Tratamiento Sin tratamiento, más de la mitad de los sujetos con policitemia vera que tienen síntomas mueren en menos de 2 años. Con tratamiento, viven un promedio de 15 a 20 años. El objetivo del tratamiento es retrasar la producción de glóbulos rojos y disminuir su cantidad. Dentro de las herramientas que existen para tratar la policitemia vera están: Flebotomías crónicas intermitentes:

Hay que hacerle flebotomías crónicas intermitentes. Habitualmente se parte con 2 sangrías al mes, 500cc de sangría, hasta tratar de llevarlo a un hematocrito al hombre <45% y a la mujer <40%.

Con la sangría se va produciendo una “anemia ferropriva” fisiológica, por déficit de hierro, cada vez que sacamos vamos sacando glóbulos rojos y hierro. Entre comillas porque es raro que lleguen a hacer anemia.

A estos pacientes no se les puede dar por ningún motivo hierro, ni suplemento vitamínico.

Cuando comienza a bajar el VCM significa que recién estamos depletando de hierro, una vez que empieza a bajar se pueden ir haciendo las sangrías mas distantes.

Como la flebotomía también incrementa el número de plaquetas y no reduce el tamaño de los órganos, estas personas necesitan quimioterapia para suprimir la producción de células sanguíneas. Habitualmente se prescribe el fármaco anticanceroso hidroxiurea.

Hidroxiurea:

Se usa en las policitemia vera que tiene aumentada las 3 series o presenta esplenomegalia importante (porque muchas veces para el paciente es dolorosa y molesta)

Es una droga antineoplásica. Actúa en ciclo celular, en la fase S, interfiriendo la síntesis de ADN. Por lo tanto interviene en la síntesis de todas las células, por lo que baja los eritrocitos, las plaquetas y los leucocitos. Por esto es que usamos mucho este medicamento en los sindromes mieloproliferativos porque sirve para cualquiera.

Interferón alfa:

Es un inmunomodulador que producimos en nuestro organismo en pequeñas cantidades. Retarda la división de la célula neoplásica y mejora nuestro sistema inmunológico.

Es de alto costo y tiene muchos efectos adversos (sensación de fiebre, dolores óseos, estado grupal), entonces habitualmente se usa muy poco.

Se utiliza sólo en aquellos casos que son refractarios.

Aspirina

Se utiliza cuando se asocia una trombocitosis importante a la policitemia vera, para disminuir el riesgo de trombosis. Pero se debe advertir al paciente de que si empieza a sangrar por la nariz, por la boca, etc. se suspenda de inmediato.

Complicaciones

Las causas de muerte más frecuentes en pacientes con policitemia vera son: complicaciones trombóticas, hemorragias, mieloesclerosis, leucemia mieloblástica.


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Trombocitosis esencial.

Definición: Proliferación de los precursores megacariociticos que generan una trombocitosis automantenida >600.000 plaquetas en la sangre periférica sin otra causa que lo justifique.

Cuando la causa es desconocida se denomina trombocitemia primaria o esencial, y secundaria cuando su causa es otra enfermedad, como una hemorragia (la medula aumenta la proliferación de eritrocitos pero también de las otras series, y las más sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas), la extirpación del bazo, las infecciones, la artritis reumatoide, ciertos cánceres o la sarcoidosis.

Características

En la medula ósea va a ver una hiperplasia de los megacariocitos, las células madre de las plaquetas. La trombocitosis esencial se caracteriza por aumento solo de las plaquetas, a diferencia de la policitemia vera que puede afectar todas las series. Si están aumentados los glóbulos rojos no es trombocitosis esencial, lo mas probable es que sea una policitemia vera que tiene alterada las dos series.

Habitualmente se presenta en pacientes mayores de 60 años.

Tienen mayor riesgo de hacer trombosis cerebrales y periféricas; e infartos, por eso que dentro de los exámenes básicos de un paciente con infarto esta el hemograma, si un paciente tiene 1.500.000 de plaqueta, el colesterol no tan alto y no es fumador, lo mas probable que el evento que este provocando el cuadro sea una trombocitosis.

En general la transformación a leucemia es <10%, incluso en algunos estudios a larga data se ve que son bajos <5%, depende del seguimiento del paciente. Se pueden transformar en leucemia pero son poco, por eso es importante que estos pacientes sean controlados en forma crónica.

Clínica

Los pacientes generalmente son asintomáticos con 1.000.000-2.000.000 plaquetas.

Las manifestaciones iniciales generalmente son un poco de neuropatía, algunos microtrombos.

Examen físico: Esplenomegalia 90% Hepatomegalia 70% Petequias-Equimosis (15-20%)

Laboratorio

Plaquetas > 600.000

MO: hiperplasia megacariocitica, con aumento de tamaño y núcleo.

Diagnóstico

Para hacer el diagnóstico:

Se deben descartar trastornos relacionados con la trombocitosis reactiva: Como una hemorragia (la medula aumenta la proliferación de eritrocitos pero también de las otras

series, y las más sensibles son las plaquetas por la vida media de 72 horas), Infecciones, Extirpación del bazo Artritis reumatoide, Ciertos cánceres o la sarcoidosis.


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Se debe tener presente que en la mielodisplasia y leucemia mieloide crónica, al inicio se produce una leucocitosis no muy intensa con aumento de las plaquetas también. Por lo tanto se debe descartar esta alteración.

Criterios Diagnóstico OMS para Trombocitopenia Esencial

Criterios Positivos

Recuento de plaquetas sostenido > 600x 109/l

Biopsia de medula ósea con proliferación principalmente del linaje megacariocítico con incrementado número de megacariocitos grandes y maduros

Anomalía clonal genética (no Ph, Philadelphia) Criterios de exclusión

No evidencia de policitemia vera (PV) Masa de eritrocitos normal o Hb <18,5 g/dl en hombres, 16,5g/dl en mujeres Hierro por tinción en medula ósea, ferritina sérica normal o volumen corpuscular medio (VCM)

normal Si lo anterior no está presente, o fallo en la prueba de hierro en incrementar la masa de glóbulos

rojos o niveles de hemoglobina en rango de PV

No evidencia de LMC No evidencia de cromosoma Philadelphia (Ph) y no gen de fusión BCR/ABL

No evidencia de mielofibrosis idiopática Ausencia de fibrosis colágena Fibrosis de reticulina mínima o ausente

No evidencia de síndrome mielodisplásico No del(5q), t(3;3)(q21;26),inv(3)(q21q26) No displasia granulocítica significativa; pocos o ninguno, micromegacariocitos

No evidencia que la trombocitosis es reactiva a: Inflamación subyacente o infección Neoplasia subyacente Esplenectomía previa

Tratamiento

En general la recomendación es no tratarlo, pero esto es hasta un cierto rango si uno tiene <750.000 plaquetas no hay que desesperarse por tratarlo. Cuando haya que tratar se puede utilizar: Hidroxiurea

La clásica Hidroxiurea con la cual vamos alterar la síntesis de ADN y vamos a disminuir la producción. Interferon alfa


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Anagrelide:

Inhibe la fosfodiesterasa dependiente de AMPc y de esa forma inhibe la formación de plaquetas, retrasando la maduración de los megacariocitos. Este seria uno de los tratamientos mas específicos para la trombocitosis esencial, pero tiene algunos inconvenientes:

Es cara, en Chile hay que encargarlo al exterior Se han hecho estudios con Hidroxiurea+aspirina v/s anagrelide+ aspirina, siendo la baja de

plaqueta similar Tampoco aumenta mucho el riesgo la Hidroxiurea de leucemia y de neoplasias secundarias,

aunque el anegrelide es más específico y se supone que no produce leucemias. Actualmente el anagrelide se usa solo si el paciente tiene los recursos (isapre que financia) y que

no tenga respuesta a la Hidroxiurea. Entonces son muy poco los casos. Habitualmente los pacientes responden muy bien a la

Hidroxiurea. Aspirina

En general siempre que hay aumento de las plaquetas, dejar aspirina 100 mg para evitar el riesgo de trombosis, pero siempre haciendo alusión que si sangra debe suspenderse.

Mielofibrosis

Tiene varios nombres: Metaplasia mieloide, Mielofibrosis primaria, Mielofibrosis con metaplasia, Mielofibrosis idiopatica etc Definición: La mielofibrosis es un trastorno en el cual el tejido fibroso puede reemplazar a las células precursoras que producen células sanguíneas normales en la médula ósea originando eritrocitos con formas anormales (daicrocitos), anemia y aumento del tamaño del bazo. Esta si se caracteriza por una esplenomegalia significativa, porque a medida que aumenta la fibrosis medular se produce eritropoyesis extramedular y el que más crece es el bazo, también en hígado pero el bazo crece más. Dentro de los diagnostico importante diferencial de esplenomegalia moderada o masiva esta la leucemia mieloide crónica y la mielofibrosis, otros más, linfomas esplénico, leucemia de células velludas, etc.

Características

La medula ósea inicialmente puede ser hipercelular, normocelular y cuando hay más fibrosis hipocelular.

Tiene la mutación de la jack2. Recordar que tanto policitemia Vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis pueden tener esta mutación, que hace proliferar.

Se caracteriza por presentar hematopoyesis extramedular, en hígado y bazo.

La sobrevida es de 3,5 a 5,5 años (menor que la policitemia Vera y la trombocitosis esencial), no solo por la transformación leucémica sino también porque el riesgo de presentar más infecciones, por la pancitopenia que se produce al final.

Al inicio se caracteriza por un aumento de las CD34 (stem cell). Pero al final del proceso, el tejido fibroso reemplaza una parte tan grande de la médula ósea, que reduce la producción de todas las células sanguíneas (pancitopenia). Por lo que comienza a aumentar la eritropoyesis tanto esplénica como hepática. Cuando esto ocurre, la anemia se agrava, el reducido número de leucocitos no es capaz de combatir las infecciones y las escasas plaquetas no consiguen evitar las hemorragias.


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Laboratorio

Si uno les hace un frotis describen células de glóbulos rojos en forma de lagrima

También se presenta con leucocitosis, pero en general menos de 30.000 leucocitos.

Tratamiento

Si el paciente no tiene ningún síntoma puede ser que no necesario tratarlo. Hidroxiurea

Se usa en pacientes que estén en fase celular y tengan muy altos los recuentos. También en los que tienen esplenomegalia.

Si el paciente esta en una fase de pancitopenia no se le puede dar Hidroxiurea, porque todo le va a bajar más.

Transfusiones

Se utiliza en pacientes que entran a la etapa de pancitopenia. También pueden necesitar eritropoyetina para mejorar la producción de los eritrocitos.

En la fase de pancitopenia también se puede usar: interferón, talidomida, lenalidomida, etc.

Interferón

Se usa cuando hay un bazo muy aumentado, se puede ver que hay una disminución del bazo de un 30-50%.

Talidomida y la lenalidomida

Tienen una respuesta favorable, que va entre 20-60% de los pacientes.

La talidomida se empezó a usar como inductor del sueño, pero también produce estitiquez y algunos les produce mucho cansancio y neuropatía periférica, estos efectos adversos con la lenalidomida son mucho menores.

La lenalidomida en un derivado de la talidomida pero con menos efectos adversos y con costo mucho más alto, por lo que hay que pedirla fuera de Chile.

El ideal de paciente para la talidomida y lenalidomida es el paciente con anemia. Cuando tienen anemia importante pueden tener entre un 20-60% de buena respuesta.

La talidomida es antiproliferativo y antiangiogénico igual que la lenalidomida, y tiene un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. Se usa en varias enfermedades y actúa aumentando la relación linfocitos T CD8/CD4 y disminuye los linfocitos T ayudadores y circulante. Además inhibe la producción de IL, TNF alfa y gamma, entonces este ambiente que es proliferativo para la medula lo disminuye y hace que disminuya la proliferación.

Se utiliza también en mieloma múltiple.

Kadribini y cabridina

El kadribini es una droga de quimioterapia, en aquellos pacientes que tienen trombocitosis también pueden tener buena respuesta. En aquellos pacientes que ya se ha hecho una esplenectomia por alguna causa y tiene una hepatomegalia importante tambien pudiera ser, siempre cuando sobrevivan.

La cabridina es un agente antineoplásico sintético. Interfiere la replicación celular.


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Esplenectomía

Era el tratamiento de entrada, pero la mortalidad de esta era de 10% en relación a la cirugía y la morbilidad post operatoria 30% (porque el bazo, en estos pacientes, tiene un síndrome de hipertensión portal, nos defiende contra los gérmenes encapsulados y es el lugar de eritropoyesis extramedular). Así que la esplenectomia no es el tratamiento de elección.

Radioterapia

No se realiza, a menos que la esplenomegalia sea muy dolorosa y muy sintomática, se dan en dosis baja, pero tampoco se da mucho.

Trasplante

Lo único que pudiera ser curativo es el trasplante alogénico de medula ósea, siempre cuando tenga un donante disponible y la mielofibrosis no sea tan severa.

Pero en estos pacientes tiene una alta mortalidad y morbilidad el transplante, porque la cirugía es más lenta y las complicaciones son altas. Pero a veces pasa que hay mielofibrosis en pacientes jóvenes y tienen un donante, ahí se plantea el trasplante.

Leucemia mieloide crónica.

Definición: La leucemia mieloide crónica (mielocítica, mielógena, granulocítica) es una enfermedad en la cual una célula que se encuentra en la médula ósea se transforma en cancerosa y produce un número elevado de granulocitos anormales.

Características

Afecta igual a ambos sexos, presentándose preferentemente entre 25-50, con un pick a los 40 años

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo caracterizado por una anomalía citogenética adquirida, el cromosoma Filadelfia (Ph), que constituye el marcador de la enfermedad. Más del 95% de los pacientes tienen el cromosoma Filadelfia.

Cromosoma filadelfia: Es un cromosoma anormal, originado por la

translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, dando lugar al gen híbrido BCR-ABL. Por lo tanto es una translocación molécular única.

Producto del gen híbrido que se forma surge la proteína p210bcrabl, responsable de la desregulación de la actividad tirosina quinasa normalmente mediada por ABL, considerada el mecanismo central de la patogenia de la LMC.

Es un targget molecular dirigido, porque los otros síndromes mieloproliferativos tienen una mutación de la jack2, pero múltiples más lesiones.


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Fases de la LMC La leucemia mieloide tiene tres fases, más otra que es cuando recae.

Fase crónica: se caracteriza por tener menos de 10% de blastos, en otras palabras, leucocitosis con desviación a izquierda, con células más inmaduras.

Fase acelerada: hay blastos entre un 10-19%.

Fase blástica: hay 20% de blastos. Antes se decía que para el diagnostico de leucemia mieloide aguda se necesitaban 30% en médula, ahora sólo 20%. En esta fase se esta transformando en una leucemia aguda, por lo tanto si hay más de 20% significa que la leucemia mieloide crónica ya se transformo en leucemia aguda.

Recaída: es un cuarto estadio, es cuando después de tratar la leucemia mieloide crónica recae, antes no se hablaba de esta fase porque se incluía en las otras tres, pero ahora hay tratamientos específico para este caso.

Los cromosomas alterados al bloquearse, con el tratamiento con Glivec, hace que desaparezca el cromosoma Filadelfia y que quede sólo cromosomas normales y se normalice toda la medula y la sangre periférica, pero en algún momento pude volver a aparecer el cromosoma Filadelfia y vuelve otra vez la leucemia.

Clínica

Inicio insidioso

Manifestaciones secundarias a cuadro hipermetabolico: Astenia, anorexia, baja de peso, fiebre, sudoraciones nocturnas.

Manifestaciones secundarias a esplenomegalia: Presenta epigastralgia y dolor en hipocondrio izquierdo.

Dolores óseos, hemorragias postquirúrgicas cuadros neurológicos, crisis gotosa (más raras el inicio).

Esplenomegalia palpable (80-90%) + 50% > 10 cm BRC.

Hepatomegalia: 50% casos

Tratamiento Depende de su fase como se va a tratar.

A. Fase Crónica:

Se usa glivec que es un Imatinib metilato, si bien están saliendo otros imatinib metilato, el glivec es el original, el que esta avalado y es el que se usa por el ministerio, porque la leucemia es GES. Pero tener en cuenta que el glivec es un medicamento de alto costo, aproximadamente 1.800.000.

Se usa 400mg de glivec una vez al mes. De manera crónica, aún no se sabe cuando suspender, algunos estudios han probado suspender cuando ya están estables por 2 años pero algunos recaen y otros no. Habitualmente lo que se hace es que cuando el paciente entra en remisión se mantiene en forma crónica el medicamento.

Glivec (imatinib)

Es un target dirigido, es un inhibidor de la tirosina kinasa.

Actúa por inhibición competitiva, bloqueando el sitio de unión del ATP en el dominio quinasa de la proteína p210-bcr-abl. Como resultado del tratamiento se produce el cese de la proliferación celular y la destrucción de las células Ph+ por inducción de la apoptosis.


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Alrededor del 80%, en fase crónica, tienen respuesta positiva con éste tratamiento. Pero cuando el paciente no tiene respuesta, existen nuevos inhibidores de la tirosina kinasa de 2ª generación, como el dasatimin y el linotimib, que también se unen a la tirosina kinasa. Pero hay algunas mutaciones en que ninguna de estas es útil y en esos casos se sugiere el transplante.

Para ver si a tenido respuesta el tratamiento, se espera que: al 3º mes tenga una respuesta hematológica positiva, es decir, que tenga el hemograma normal. Al 6º mes tenga una respuesta citogenética. A los 12 meses desaparezcan los cromosomas Filadelfia. Cuando no ha habido una buena remisión esto no se produce en esos plazos.

Cuando no hay buena respuesta del paciente: es decir al tercer mes no hay respuesta hematológica, se espera hasta el sexto mes, sino se sube al doble la dosis de glivec, si con esto no hay respuesta se realiza un estudio de una mutación especifica, si existe esa mutación significa que no van a servir lo inhibidores de la tirosina kinasa de segunda línea. Por lo tanto si tiene un donante para transplante hay que transplantarlo. Si el paciente ya fue transplantado, se puede hacer infusión de linfocitos T, se sacan del donante. En algunos pacientes después del transplante se ha usado interferon alfa y algunos han respondió y otros no.

En el fondo cuando no han respondido al primero van quedando distintas alternativas con más o menos respuestas.

Trasplante

El único tratamiento curativo sigue siendo el trasplante de medula ósea, porque con el glivec se puede tener respuesta completa pero pueden recaer o puede que un grupo no responda.

Pero el trasplante de medula ósea tiene una morbilidad y mortalidad mayor. La sobrevida de pacientes trasplantados menores de 60 años es de 50-70% en 2-3 años, es decir, se mueren 30-50% por consecuencia del transplante y hay una mortalidad que esta dentro de los primeros meses y una mortalidad más tardía.

Lo ideal es que el donante del trasplante sea un hermano compatible, ya que mientras mas compatibles menos reacciones al trasplante y menos complicaciones hay después.

A pesar de que es curativo, es poco disponible, es caro, más todo lo que significa toxicidad y mortalidad.

Interferon alfa e Hidroxiurea

Antes todos los que no se iban a trasplante usaban interferon con hidroxiurea para bajar los leucocitos y en general la remisión citogenética (desaparición del cromosoma filadelfia) era muy baja, < 20%.

Todavía no hay otra droga comparable al imatimib metilato.

A todo paciente mientras se le hace el estudio general se le administra Hidroxiurea. En resumen, en la fase crónica el tratamiento curativo es el trasplante pero con alta mortalidad y morbilidad. El tratamiento que más se hace el glivec (imatimib metilato) y el resto son tratamiento mas paliativos o cuando no hay respuesta a otro tratamiento.

Indicadores de respuesta positiva a

tratamiento:

Hemograma normal. y

Citogenéticamente, desaparece el cromosoma Filadelfia. Eso se puede hacer con PCR cuantitativa o por fish.


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B. Fase acelerada:

El tratamiento curativo sigue siendo el trasplante de medula ósea, pero los resultados son malos, la posibilidad de llegar a remisión cuando ya están en fase acelerada es mucho mas baja, entonces la posibilidad de curarlos es menor y la mortalidad es mayor.

En esta fase pueden haber respuestas hematológicas con imatimib.

El interferon alfa igual se puede usar en fase acelerada. Cuando ya esta en fase acelerada ya tiene 18% de blastos, ya esta casi leucemizado, a veces se trataban como si fueran una leucemia mieloide, ya que habitualmente se transforman en una leucemia mieloide y para eso se dan altas dosis de citarabina.

C. Fase blastica:

En esta fase ya hay leucemización. Habitualmente se da imatimib aumentando las dosis a doble dosis o se trata como leucemia, si es mieloide con altas dosis de citarabina. Las que se trasforman en leucemia alrededor del 80% se transforman en leucemia mieloide y alrededor de un 20% a linfoide, ahí se trata como leucemia linfática.

El transplante tiene un éxito menos del 10% de los pacientes que están en crisis blastica, se indica en casos muy excepcionales, en personas que tiene recursos y quieren arriesgarse por un 10%.

Se usa mucho la Hidroxiurea como terapia paliativa. A tener en cuenta: Cuando uno tiene una eosinofilia importante un subgrupito mínimo puede ser una leucemia eosinofilica, entonces cuando tenemos un paciente con una eosinofilia y se le ha descartado algo principalmente infeccioso, todos los parásitos, radiografía de tórax, eco abdominal, parasitologico seriado y no hay nada hay que derivarlo a un hematólogo, para que haga un estudio de la medula ósea.


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SÍNDROME MIELODISPLÁSICO (SMD)

Apunte basado en la clase de la Dra. C. Rodríguez Ayudante alumna: Valentina Mansilla

Definición: Proliferación anormal de células de la médula ósea, que se caracteriza:

Clínicamente, por grados variables de citopenia (a nivel periférico)

Histológicamente, por presentar defectos de maduración en una o más líneas celulares. Antes era catalogada como un estado preleucémico o una leucemia aguda oligoblástica, por su tendencia a transformarse en Leucemia Aguda.

Preleucemia (AR): Proliferación clonal de células pluripotenciales de MO, sin blastos en ella o en la sangre. Las

manifestaciones varían de anemia aislada con una médula casi normal, hasta la pancitopenia intensa con médula hipercelular.

Es un término más o menos antiguo que todavía se puede escuchar. Sobre todo en los libros clásicos de Medicina y en Internet.

Leucemia Oligoblástica (AREB): Proliferación clonal de células precursoras medulares y en ellas hay más de 3% de blastos.

Características

El año 1982, la Sociedad Franco-Americano-Británica (FAB) realizó un consenso para determinar las enfermedades que deberían entrar en este síndrome y las características principales que deberían tener para ser consideradas dentro de un síndrome en particular.

Son panmielopatías de naturaleza clonal, es decir, son enfermedades de la Stem cell.

Exhiben un cuadro periférico de anemia crónica refractaria, con frecuencia acompañada de trombocitopenia y/o neutropenia en el hemograma.

Se producen alteraciones de la Inmunidad: Susceptibilidad a infecciones, por la neutropenia que se produce. Enfermedad autoinmune Incidencia aumentada de neoplasias no solamente leucemia sino otros cánceres. 1/3 pacientes: Aumenta Ig. Sérica (Ig G, Ig A).

La médula ósea suele presentar una hipercelularidad de precursores mieloides, con rasgos morfológicos dishemopoyético, o sea, algo está fallando en la maduración de esta célula.

La médula ósea muestra signos de hemopoyesis ineficaz: va a haber mayor destrucción de esas células porque son células defectuosas. Por lo tanto, las células se van a destruir más rápido y van a haber citopenias periféricas.

Ausencia de patología concomitante.

20% evoluciona a una Leucemia Aguda, de ahí la importancia en diagnosticarla. La que con mayor frecuencia se manifiesta es la Leucemia mieloide aguda (LMA) también conocida como Leucemia aguda no linfoblástica (LANL) o “metamorfosis blástica”.


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Incidencia: 2 – 4 casos / 10.000 habitantes por año. Más frecuente en hombres que en mujeres. En el 90% se presenta en mayores de 40 años y en un 50% sobre los 60 años.

Patogenia

La mayor parte del SMD son de etiología primaria, o sea, desconocida, y hay un grupo menor que son de etiología secundaria que se atribuye al uso de quimioterapia y radioterapia.

Se piensa que podría haber un envejecimiento de la médula ósea, agentes químicos, radiaciones, virus o algo que hace que haya una alteración del sistema inmune y con ello lleve a una mutación o activación de un oncogen. Que hace que se pierda el equilibrio entre la proliferación de las células malignas y benignas.

La activación del oncogen produciría la proliferación de un clon defectuoso, que tiene la ventaja de proliferar más rápido pero de forma más indiferenciada. Esto produce con el tiempo un bloqueo en la diferenciación lo que se traduce en alteraciones como anemia o leucopenia.

Clasificación de los SMD Se utiliza la de la Sociedad Franco-Americano-Británica (FAB), pero también una más moderna que es más útil para el diagnóstico y pronóstico. Clasificación FAB Anemia refractaria (AR)

Anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARSA)

Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T)


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Tipo FAB Blastos % Sideroblastos anillados Monocitos Dispoyesis **

AR < 5 < 15% Normal +

ARSA < 5 > 15% Normal +

LMMC 1 – 20 Variable Aumentado ++

AREB 5 – 20 Variable Normal ++

AREB-T 21 – 30 Variable Variable ++ * Anemia refractaria: anemia que no cede a pesar de tratamiento con Fierro, Ác. Fólico y/o vit B12. ** Dispoyesis: alteraciones tanto en la granulopoyesis, la eritropoyesis o en la trombocitopoyesis

Simplificando:

En la AR y en la ARSA se diferencian más bien por la cantidad de sideroblastos.

La LMMC se diferencia porque hay monocitos en sangre periférica.

Entre la AREB y la AREB-T la diferencia es que la AREB-T está a un paso de ser una LMA.

Clasificación OMS

La última clasificación que hizo la OMS las agrupó según otros factores. Incluye la AR y la ARSA pero hace la salvedad entre citopenia refractaria con displasia multilineal, es decir que puede haber compromiso no sólo de la serie roja sino que también puede ser de 2 series, incluso de las 3 series.

También nombra la AREB pero hace diferenciación entre la tipo 1 y la tipo 2 que se diferencian principalmente por los blastos en la médula ósea.

Incluye al Síndrome 5q- ya que empieza a darle importancia a la citogenia.

Hay un grupo que no se pueden clasificar en los anteriores pero que sí pertenecen a las mielodisplasias , y se considera como SMD inclasificable.

% Blastos sangre periferica

% Blastos MO

Sideroblastos MO

Dispoyesis

AR < 1 < 5 < 15 Sólo eritroide

ARSA < 1 < 5 > 15 Sólo eritroide

Citopenia refractaria con displasia multilineal *

Indiferente ** Al menos 2 líneas

hematopoyéticas ***

AREB 1 – 20 5 - 20 Indiferente Indiferente

Tipo 1 1 – 20 5 - 10

Tipo 2 11 – 20 11 - 20

Sindrome 5q- < 5 < 5 Indiferente Indiferente

SMD inclasificable < 1 < 5 Indiferente Sólo 1 línea no

eritroide

* Bicitopenia o pancitopenia ** Si > o = 15% se denomina citopenia refractaria con displasia multilineal con sideroblastos en anillo *** se considera displasia de una línea si > o = 10% de células de esa línea presentan displasia

Manifestaciones Clínicas

Está dada por la citopenia y pueden tener:

Palidez (60%): dada por la anemia, es raro que tenga sólo trombocitopenia y no tenga anemia, en general todas estas enfermedades parten por la anemia y después se van agregando las otras citopenias.

Astenia (30%): obviamente por la anemia.


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Púrpura cutánea (25%)

Infecciones y hemorragias (15%)

Esplenomegalia (15%) Más frecuentes en LMMC

Hepatomegalia (10%)

Laboratorio general

Anemia macrocítica (85%), a veces se puede encontrar que aumentan los niveles de Hb fetal, también puede haber Hb H que junto a la HbF no se encuentran ya en el adulto y también las enzimas eritrocíticas ser anormales.

Neutropenia (50%), frecuente, cromatina gruesa e hiposegmentación nuclear refiriéndose a la serie de los granulocitos con alteraciones características de los leucocitos (anormalidad de Pelger-Hüet adquirida) y disminuyen de los gránulos citoplasmáticos. Esto todo se ve a los frotis de un mielograma.

Trombocitopenia o trombosis leve, depende la etapa que encontremos la enfermedad, al inicio puede tener muchas células como algo reactivo a esta proliferación de células defectuosas, pero la tendencia es que la proliferación sea más baja. Puede haber en sangre periférica plaquetas grandes con gránulos disminuidos o fusión de ellos y agregación plaquetaria alterada.

Monocitosis, principalmente en la LMMC.

Alteraciones enzimáticas Aumento LDH: marca como la célula va proliferando y va eliminándose. Es un factor de

pronóstico. Si la encontramos elevada es de mal pronóstico. Cuando se estabiliza la enfermedad está controlada. Es igual con la β2 microglobulina en el mieloma. Ambos son marcadores de actividad tumoral.

Ausencia de enzima glutation- transferasa- theta1 (participa en la desintoxicación de cancerígenos ambientales). No se determina en Temuco, sirve más para cuando hay mielodisplasias de tipo secundarias, es decir, aquella que aparece después del uso de quimioterapia o radioterapia.

En la médula ósea: primero vamos a encontrar hipercelularidad, pero con defectos de maduración en las 3 series celulares.

Megacariocitos con núcleos unilobulados o bilobulados, micromegacariocitos (más chicos de lo habitual) y > número de mieloblastos.

Hay menos reticulocitos porque se ha detenido la maduración en etapas más tempranas del ciclo, se encuentran más eritroblastos ortocromáticos, policromáticos.

Cultivos de Médula Ósea en los lugares que se puede hacer. Hay cultivos de colonias de células que están más elevadas:

Los granulocitos- monocitos (GM – CFU) están aumentados en la AR, ARS, LMMC, y están más bajos en la AREB, AREB- t

En general, a los pacientes en nuestro hospital podemos pedir:

Hemograma con recuento de reticulocitos, plaquetas y VHS. Incluir siempre el frotis.

Mielograma y biopsia. Con tinción de hierro medular para ver y contar los sideroblastos anillados.


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Estudio Citoquímica: es de gran ayuda. Antiguamente muchos diagnósticos en hematología dependían de la experiencia del hematólogo y de la citología. La citoquímica marca los gránulos tinciones con mieloperoxidasas (MPO), Sudan negro, PAS, estearasa y esto indica si es mieloide o linfática

Perfil bioquímico: LDH, ácido úrico, creatinina, función hepática.

Estudios básicos de hemostasia.

Radiografía tórax

Electroforesis de proteínas y cuantificación de Igs.

Test de Coombs

Si existen condiciones: estudio de marcadores celulares (aquí no tenemos) pero sí podemos hacer estudios citogenéticos (cariograma, inmunofenotipo, citometría de flujo, inmunohistoquímica)

Laboratorio según tipo de enfermedad

1. Anemia Refractaria (AR)

Puede durar muchos años y morirse con la anemia pero no por ella. Esta consiste en: Anemia con Hb < 11 gr/dl, con recuentos bajos. Trombocitopenia (< 125 x 109/L) que es poquita con 125000 a lo más, y granulocitopenia (RAN < 2.5 x 109/L) tampoco es una neutropenia severa si es que la tiene. Los blastos no superan el 1% en sangre periférica y el 5% en MO. Sideroblastos anillados < 15% MO: hipercelular, predominando la diseritropoyesis sobre la dispoyesis de los otros

compartimentos celulares. 2. Anemia Refractaria con Sideroblastos Anillados (ARSA)

Periferia: población dismórfica de los eritrocitos. Es igual a la anterior.

MO: sideroblastos anillados > 15%, predomina compromiso de la serie roja.

3. Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC)

Dispoyesis de los 3 linajes, monocitosis es > 1,0 x 109/L.

> 5% blastos en MO hasta un 20%

Se sacó de la clasificación de la OMS, porque consideraba un 30% de blastos, y con un valor > 20% de blastos se tiene que tratar como una leucemia propiamente tal.

4. Anemia Refractaria con Exceso de Blastos (AREB)

Dispoyesis de las 3 series, destacando la hipogranulación de los granulocitos.

Sangre periférica: los blasotos no son superior a 5% y en MO: 5-20% blastos

5. Anemia Refractaria con Exceso de Blastos en Transformación (AREB-T)

Alteraciones morfológicas: AREB

MO: blastos: 21-30%


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Alteraciones morfológicas observadas en los SMD

Sangre periférica Médula Ósea

Diseritropoyesis Macrocitosis moderada Normocromía Poiquilocitosis Punteado basófilo Células rojas nucleadas Aumento de eritroblastos

Cambios megaloblásticos Multicelularidad Fragmentación nuclear Alteracines citoplasmáticas Sideroblastos en anillo

Disgranulopoyesis Animalias Neutropenia Pseudo Pelger-Huet Hipo o hipergranulación Distribución irregular de

la cromatina nuclear

Hiperplasia Hipogranulación Granulaciones mixtas Aumento de la basifilia citoplasmática Anomalías nucleares Presencia de blastos con o sin alteraciones

nucleares

Dismegacariopoyesis Trombocitopenia Plaquetas alargadas Hipogranualción Hipergranualción

Megacariocitos Megacariocitos con pequeños núcleos múltiples

redondeados Núcleos bilobulados Hipogranulación Reducción del número de megacariocitos

Citogenética

Tiene un rol muy importante, porque las alteraciones cromosómicas son frecuentes en las mielodisplasias sobre todo en las secundarias que ocupan el 80% y las primaria con un 40-50%.

Las Alteraciones Citogenéticas pueden ser de distintos tipos: Alteraciones cromosómicas (cambios estructurales y numéricos) = hemopatías malignas

En la mielodispasia hay muchas alteraciones, las que tienen características especiales son: Alteración 5q- Monosomia 7 Duplicación brazo largo 1

Hay otras alteraciones que también son comunes en todas la mielodisplasias: Un cromosoma extra 8 Pérdida del brazo largo del cromosoma 5, 7, 9, 20 o 21 Monosomía del cromosoma 7, 9


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Alteraciones citogenéticas más frecuentes en los SMD.

Estudio Citogénico Subdivide los SMD en subgrupo:

Mejor pronóstico basado en la citogenética y estos son: Cariotipo normal: tiene mucho mejor pronóstico que el que tiene alteraciones cromosómicas, y Delección aislada de 5q , es decir, Síndrome 5 q-

Pronóstico intermedio: Cariotipo con anormalidad única y estable (ejemplo cromosoma 8)

Mal pronóstico: Delección de 7 q y la monosomía 7. Cuando existe más de una alteración cromosómicas complejas (más de 3 cromosomas o los que

presentan evolución cariotípica).

Estudio Inmunofenotípico A todos estos pacientes se debería hacer un estudio de su inmunofenotipo porque si se encuentra una alta población de CD 34 + es probable que ese paciente evolucione a Leucemia Aguda. SI bien no se va ha empezar a tratar con quimioterapia, sirve para que el paciente se prepare, busque un donador de células para un trasplante, si es que alguna vez se le presenta la leucemia. Dentro del inmunofenotipo también existen otras alteraciones dentro de los CD, por ejemplo: Disminución de CD11b, aumento CD31, HLA- DR, CD13, CD33, etc., estos son marcadores celulares que nos van a decir si va o no va a un riesgo de transformación a una Leucemia Aguda. Por eso antes a los SMD se les llamaba estados preleucémicos, esto no es una definición equivocada sino que todo lo contrario, uno debiera entenderlo así. No es sólo una anemia sino que tiene el riesgo de transformarse a leucemia. No se trata de asustar a los pacientes pero sí procurar el seguimiento.


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Laboratorio:

Si uno pide un laboratorio se puede encontrar con alteraciones en la electroforesis se proteínas, en la cuantificación de la inmunoglobulina:

Hipergamaglobulinemia policlonal Hipogamaglobulinemia monoclonal Gamapatía monoclonal Presencia de antiglobulina directa (+) Inmadurez de células B Disminución de linfocitos T (CD4) Función alterada células T Reducción del número de células natural Killer e inmadurez funcional Alteración del funcionamiento de monocitos

Evolución

En este síndrome uno puede encontrarse con diferentes evoluciones:

Que se transforme en una Leucemia Aguda y entre esas la más probable es la mieloide aguda.

Nos podemos encontrar con otro tipo de leucemias que pueden ser bilineales que es aquella que tiene dos tipos de blastos con diferentes marcadores en el estudio de inmunofenotipo, es decir, unos mieloides y otros con marcadores linfáticos (se puede dar, porque cada leucemia tiene sus marcadores característicos), esto no es muy bueno. En la práctica se tratan como Leucemia mieloide aguda (como la más mala).

La Leucemia bifenotípica: es aquella en que un tipo de blasto expresa al mismo tiempo marcadores linfoides y mieloides. Un blasto marca para los dos.

Pronóstico y mortalidad

Las que tienen mejor pronóstico son la AR y la ARSA junto con la LMMC.

Cuando comienzan a aparecer los blastos es probable que en un corto tiempo comience la leucemia.

Riesgo de desarrollar una Leucemia Aguda en los distintos tipos es variable: La AREB-T tiene una mayor probabilidad de hacer una LMA. Hace unos años para la LMA se

consideraba que el % de blastos tenía que ser > 30% ahora se cambió a 20%. Por lo tanto ahora se comienza el tratamiento mucho antes, lo que le da más oportunidades al paciente.

No es lo mismo tener una LMA de novo que si tiene previamente una mielodisplasia porque la leucemia primaria (de novo) es más sensible a las quimioterapias, es menos resistente a drogas y por lo tanto tiene más posibilidades de tratar. La leucemia secundaria a una mielodisplasia o a otra patología tiene peor pronóstico porque es más resistente. Estos pacientes a su vez tienen a su vez otras alteraciones a nivel de otros oncogenes que tienen que ver con la resistencia a drogas y por lo tanto explicaría la resistencia a los tratamientos convencionales.

La sobrevida de los pacientes es variable. Este es un promedio. AR: 65 meses ARSA: 70 meses LMMC: 10 meses

AREB: 10 meses AREB-T: 5 meses


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Pero tener presente que hay gente que pude vivir hasta los 100 años con su AR y morirse de cualquier otra cosa. Como también puede transformarse a una AREB o AREB-T y rápidamente hacer una leucemia

Cuando el paciente ha evolucionado a una Leucemia Aguda el pronóstico a mortalidad aumenta de manera importante, y aumenta 3 veces más en pacientes con alteraciones cromosómicas.

El pronóstico es más malo cuando la enfermedad es más agresiva y eso está dado por la cantidad de blastos en médula ósea y a la cantidad de alteraciones en el cariotipo.

Mientras más alteraciones tiene en la citogenética más malo es el pronóstico.

Es importante saber siempre saber el factor pronóstico para cuando los pacientes pregunten. Se han hecho tablas en que se dan puntajes de acuerdo a los blastos que hay en Médula ósea, al cariotipo y al grado de citopenias periféricas que el paciente tiene. De acuerdo al puntaje se clasifican en grupos de riesgo bajo, medio, alto y esto da la posibilidad de estimar si va a hacer una leucemia, de qué tipo y cuanto va a ser la sobrevida.

Tratamiento

Pacientes de curso estable, asintomático:

Se les hace un seguimiento: Observación y abstención de tratamiento Control médico con un hemograma y nada más. En esto se puede pasar muchos años o siempre, pero nos permite ver si está progresando o está

estable.

Generalmente estos pacientes tienen AR, ARSA y la LMMC.

No presentan una citopenia progresiva y se encuentran en los grupos de buen pronóstico.

Para recordar:

En el adulto la leucemia más frecuente es la mieloide y mientras más joven es la linfática.

La leucemia linfática tiene mejor pronóstico que la mieloide.


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LMMC en periodo agudo:

Si el paciente llega con una LMMC, en sus periodos agudos se puede tratar con hidroxiurea que es un tratamiento oral. Cabe recordar que este cuadro es de muy buen pronóstico así que no nos preocupemos tanto de este. Lo que nos preocupa es cuando se transforma en una Leucemia Aguda.

Pacientes de curso progresivo, mayores de 50 años:

Se considera que tiene un pronóstico intermedio.

Se debe realizar quimioterapia, y lo que más se aconseja es el uso de Citarabina y factores de crecimiento para estimular las serias granulocíticas o combinadas.

Pacientes de curso progresivo, < 50 años o > 50 años con SMD evolucionando hacia la transformación leucémica:

Es un grupo de mal pronóstico.

La quimioterapia es la convencional, la que se usa para la leucemia mieloide aguda: citarabina + antraciclina.

Pero no olvidar que no es lo mismo tratar una LMA que viene de novo que una con previa displasia.

Además hay que dar: Tratamiento de soporte. Transplante de progenitores hematopoyéticos. Es una opción que es viable si esa persona tiene la

posibilidad, si tiene a alguien que sea compatible y el dinero necesario, pues es un tratamiento que sigue siendo caro.

Quimioterapia. Factores de crecimiento hematopoyético. Eucogen que es un factor estimulante de colonias. Terapia inmunosupresora. Inductores de diferenciación: no lo tenemos a nuestro alcance todavía Agentes desmielinizantes. Inhibidores de apoptosis. Inhibidores de la angiogénesis. Talidomida.

Acá se llega a todo lo que es terapia de apoyo: transfusional, tratamiento antibiótico, quimioterapia.

Si se da la oportunidad se deriva al paciente a trasplante.


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ALTERACIONES PLAQUETARIAS

Clase realizada por: Dr. Yañez Ayudante alumna: Sandra Quilodrán C.

Trombocitopenia Disminución del número de plaquetas por debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas por mm3. Disminuciones inferiores a 50.000 plaquetas por mm3 facilitan el sangrado postraumático, y por debajo de 20.000 plaquetas se facilita la aparición del denominado sangrado espontáneo.

Cuadro comparativo Sangramiento por:

Trombocitopenia Coagulopatía

- Produce petequias, equimosis, sufusiones y

enantemas (sufusiones en las mucosas)

- Petequias desaparecen con vitrio presión

- Paciente presentará hematomas


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Etiopatogenia

Púrpura trombopénico inducida por drogas.

Puede ser producida por inhibición directa de la formación plaquetaria (etanol, tiacidas, estrógenos, quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del número de megacariocitos Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos. Fármacos causantes: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantoína, sales de oro. Las tiacidas son la causa más frecuente de trombopenia por fármacos.

Trombocitopenia

Central

(Hipoproducción)

↓ de megacariacitos

Trombopoyesis ineficaz

Periferica

(↓ supervivencia)

↑ destrucción

Fármacos

PTI

Púrpura postransfucional

Púrpura inmunológica secundaria

infección VIH

Hiperconsumo plaquetario

Púrpura trombopénica trombótica

CID

Hemangioma cavernoso

Síndrome hemolítico urémico

Infecciones agudas

Secuestro plaquetario

Hiperesplenismo


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Purpura Trombocitopénico idiopático (PTI) El púrpura trombocitopénico idiopático tiene su nombre porque su mecanismo no se conoce con certeza aunque se sostiene un mecanismo inmunológico subyacente. Por lo que desde el punto de vista práctico idiopático o inmunológico serían sinónimos. Existen dos formas clínicas:

PTI agudo: PTI crónico:

Frecuente en niños, post infección viral Frecuente en adulto

Igual incidencia en ambos sexos Incidencia: 5.8-6.6 casos por 100.000 personas

Afecta 3 veces más a mujeres

Predomina entre 3-5 años

Se diagnostica alrededor de los 40 años.

El inicio en mayores de 60 años es infrecuente y obliga a

descartar otras causas: uso de fármacos tóxicos para las

plaquetas como IECA, tiazidas, hipoglicemiantes orales o aspirina

Cede espontáneamente Requiere tratamiento

No recidiva Tiende a recidivar

Fisiopatología Anticuerpo:

Un anticuerpo anormal (generalmente una IgG) que tiene especificidad para una o más glicoproteínas del megacariocito o trombocito se une a la membrana induciendo así la fagocitosis por los macrófagos mononucleares. La fagocitosis se produce en el bazo. El disturbio fundamental que produce la liberación de autoanticuerpos no es bien conocido. Los linfocitos de T y los linfocitos B que reaccionan con los autoantígenos de la plaqueta se detectan en la sangre periférica y en el bazo de los pacientes con PTI. Además la producción del autoanticuerpo por las células del bazo, de la sangre y de la médula ha sido demostrada. La lisis plaquetaria es mediada por linfocito T.

- En 40% hay ausencia del autoanticuerpo perceptible, sugiere la presencia de mecanismos alternativos en la destrucción de la plaqueta. Por esto se dice que existe un mecanismo inmunológico pero también hay una parte idiopática.

- En 60% de los casos se identifica un mecanismo inmunológico subyacente.

Autoantígeno

Son glicoproteínas de la membrana que estimulan la producción de autoanticuerpos en forma crónica. - En aproximadamente el 75% de los casos los autoanticuerpos están dirigidos contra dos

glicoproteínas de membrana que serían la glicoproteína IIb/IIIa o complejos de glicoproteínas GPIb/IX.

- En el otro 25% de los casos no se conoce con exactitud los antígenos inductores aunque es probable que sean otros componentes de la membrana tal como GPV, GPIa/IIa, o GPIV.


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Bazo

Tiene un papel preponderante en la fisiopatología del PTI crónico pues es el sitio de producción de autoanticuerpos (pulpa blanca) y además el sitio de fagocitosis de plaquetas en la pulpa roja. Por esto un número importante de pacientes llega a la esplenectomía. El paso lento de plaquetas a través de sinusoides esplénicos con una alta concentración local de anticuerpos y los receptores de la Fc-gamma en macrófagos esplénicos presta a la unicidad del bazo como sitio de la destrucción de la plaqueta. Los receptores del macrófago de la bajo-afinidad de o, la gamma RIIA de Fc y la gamma RIIIA de Fc atan IgG inmune-complexed y son los mediadores dominantes de la separación de la plaqueta. Por esto el bazo actúa como una esponja que secuestra a las plaquetas en forma más intensa gracias al flujo enlentecido por los sinusoides.

Trombopoyesis

Podría ser el mecanismo de compensación, pero se sabe que esta es inadecuada en el PTI, más aún es sabido que en algunos casos de PTI los niveles de factores trombopoyéticos como son la trombopoyetina y factor de crecimiento megacariocítico tiene niveles normales o solo levemente aumentados. A pesar de esto existen ensayos clínicos que demuestran mejoría del PTI (refractario a otros tratamientos) con factores trombopoyéticos.


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Cuadro clínico Anamnesis

Buscar factores que sugieren otra enfermedad y cuantificar la hemorragia.


Es un diagnóstico de exclusión: - Enfermedades del mesénquima LES. Es importante descartar teniendo en cuenta que tanto el PTI

como el LES son más frecuentes en mujeres. El lupus muchas veces puede debutar con trombocitopenia siendo esta el pródromo de un lupus eritematoso sistémico. Aproximadamente un 30% de los pacientes con lupus pueden tener manifestaciones hematológicas ya sea trombocitopenia o anemia hemolítica autoinmune.

- Leucemia aguda: adquiere otra presentación clínica siendo difícil confundirla con un PTI - Síndromes mielodisplásicos: pueden confundirse con un PTI generalmente en los pacientes mayores

entre la 4ta y 5ta década de la vida. - Asociada a síndromes de inmunodeficiencia adquirida. Es una de las manifestaciones hematológicas

del SIDA, por lo que debe sospecharse VIH positivo en pacientes que se presenten con PTI y que tienen perfil de riesgo. La trombocitopenia puede ocurrir durante el síndrome retroviral agudo, ser una manifestación del SIDA o marcar el inicio de la infección del VIH sintomática.

- En niños la aparición de PTI puede ser secundario a infecciones virales, siendo la mayoría de estos casos un PTI agudo. El inicio suele ocurrir dentro de algunas semanas de la recuperación de una enfermedad viral. Dentro de los posibles virus que pueden producir trombocitopenia postviral merecen ser mencionados: Ebstein-Barr, varicela, citomegalovirus, sarampión, o hepatitis (A, B, o C). La asociación típica es una infección respiratoria alta o una gastroenteritis viral.

- Trombocitopenia post inmunización

- Uso crónico de heparina. Además puede aparecer con otras drogas, entre ellas: antibióticos, sales del oro, neurolépticos, diuréticos tiazídicos.

- Consumo agudo o crónico de alcohol. Este produce un daño directo sobre el trombocito - Aunque ya no se observa tan frecuentemente como antes, el daño hepático crónico con

hiperesplenismo puede manifestar trombocitopenia.

Examen Físico

Es fundamental determinar los signos que sugieran otras enfermedades como las ya mencionadas. Evaluar la intensidad del sangrado inicial observando la cantidad de petequias en la piel o sufusiones en las mucosas y si existen indicios de hemorragia interna. La presencia de esplenomegalia o hepatoesplenomegalia es absolutamente infrecuente en asociación con PTI. Menos del 5% del total de PTI cursan con esplenomegalia. Por lo que podemos decir que descarta o hace muy improbable que el paciente tenga un PTI. Las alteraciones en el sistema nervioso son de importancia sobre todo al seleccionar pacientes de riesgo que cursan con hemorragia intracraneana. Buscar signos focales que pueden ser manifestación de un petequiado de la corteza cerebral. Estos pacientes tienen alta mortalidad.


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Estudio de laboratorio

- Hemograma: le da el sello a la enfermedad porque generalmente no hay alteraciones en las otras series. Se trata de una trombocitopenia aislada. La anemia y/o el neutropenia pueden indicar otras enfermedades. La morfología de plaquetas es típicamente normal. Algunas personas con PTI agudo pueden tener megatrombocitos, reflejando la salida precoz de fragmentos megacariocitos a la circulación debido a que la lisis plaquetaria es un estímulo para la médula hematopoyética. Esto genera las llamadas macroplaquetas en la descripción de un hemograma. Hay dos mecanismos que pueden producir macroplaquetas, una de ellas son los sangramientos y la otra son los fenómenos inflamatorios.

- En cuanto al VIH, si hay factores de riesgo y el test de ELISA es negativo se debe realizar PCR. - Los anticuerpos antiplaquetarios no se requieren para diagnosticar PTI debido a que es un examen

innecesario a la hora del diagnóstico y de que además posee una sensibilidad baja (49%-66%) y una especificidad con un rango muy amplio (78%-93%). Por lo que se puede o no pedir.

- Estudios de membrana. Algunos de estos análisis han demostrado sensibilidad y especificidad superiores y pueden ser útiles para apoyar un diagnostico de ITP en casos con la presentación anormal. Pero como ya dijimos nada de esto es indispensable y no se encuentran siempre disponibles en la práctica clínica Su presencia se ha correlacionado con una necesidad de terapia más intensiva y también mayor frecuencia de hospitalización y sangrado.

- Anticuerpos antinucleares (ANA), necesario pedirlos debido a que el paciente tipo es una mujer joven que puede presentar PTI como pródromo de o una enfermedad del mesénquima (especialmente LES) o ser el único signo de este.

- Test de Coombs es requerido siempre sobre todo si existe anemia para poder descartar el síndrome de Evans que es la asociación de anemia hemolítica y trombocitopenia.

- Refiriéndose a estudios realizados en Japón e Italia demostraron que gran parte de los pacientes con PTI estaban infectados por Helicobater pylori y que tras la extirpación de la infección se producía un porcentaje importante de remisión parciales o completas de la enfermedad. Estudios han demostrado que portadores de Helicobater pylori en que se logra la curación de la infección se produce un 30-40% de remisión del PTI. Por lo que ante PTI se realizan estudios endoscópicos y estudio de Helicobacter pylori.

- Estudio de imágenes sólo es utilizado ante la sospecha de otras causas de trombocitopenia pero no es de rutina en el estudio de paciente con PTI.

- El mielograma y biopsia de médula son procedimientos muy discutidos en el diagnostico. Los internistas generales recurren mucho a estos métodos diagnósticos, pero no es un examen indispensable. Tiene indicaciones en situaciones especificas: para descartar otras patologías, en ancianos y cuando los pacientes van a esplenectomía. (Para estar seguros de que no hay otras causas de trombocitopenia)

Ningún resultado de laboratorio o clínico permite establecer un diagnóstico de PTI; es un diagnóstico de exclusión.

La base del diagnóstico siempre va a ser la trombocitopenia aislada. Buscar otras causas si esta cursa con anemia y leucopenia.


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Tratamiento El objetivo principal es corregir la trombocitopenia llegando a un nivel de plaquetas seguro. Cuando el recuento de plaquetas supera las 50.000 no requieren tratamiento porque el riesgo de hemorragias con este número es mínimo. Sólo deben ser tratados aquellos pacientes con un recuento de plaquetas <30,000/µL con el fin de obtener un conteo estable, > 30,000/µL

Corticoides

Específicamente prednisona, es la droga de elección en el tratamiento inicial. Hay que recordar que la concentración de dosis óptima que produce la respuesta más favorable es de 1,5 mg/kg de peso. Luego se bajan las dosis paulatinamente. Si hay respuesta, ajustar la dosis lentamente con el fin de mantener recuento de plaquetas seguras en las dosis mínima posible (< 10-15 mg/día). Produce una disminución de la fagocitosis por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos. Las dosis no se fraccionan. Se dan bloques de dosis tratando de imitar el ciclo circadiano normal del eje. Se pide a los pacientes que se tomen los medicamentos en la mañana para cumplir este propósito. (Liberación de cortisol matutina)

Transfusiones

Las transfusiones se usan excepcionalmente debido a que estas plaquetas son rápidamente opsonizadas por los anticuerpos séricos y retiradas por el bazo reduciéndose su vida media. Por esto solo se utiliza en sangramientos agudos y de cuantía importante con riesgo vital tratando de evitar la hemorragia cerebral. Los pacientes son hospitalizados solamente cuando se presentan con plaquetas muy bajas o con sangrados significativos.

Gamaglobulina – Metilprednisolona – Vacuna anti-D

Aunque es temporal un aumento rápido en el número de plaqueta se puede alcanzar con: - Gamaglobulina intravenosa (IVIG, 1.0 g/kg/día IV por 2 días) o - Metilprednisolona (1.0 g/day IV por 3 días) o - Combinación de ambos.

La gamaglobulina realiza un bloqueo de los receptores de la fracción constante de inmunoglobulina G en los macrófagos esplénicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofágico y no es destruida. Estos se usan ante riesgo vital. Se ha usado también la transfusión plaquetaria y la vacuna antiD como método terapéutico con experiencia limitada y solo en casos de extrema trombocitopenia. La gammaglobulina IV y la vacuna anti-D son tan eficaces como los corticoides en el tratamiento inicial del PTI. La diferencia está dada en la mayor rapidez de la respuesta producida por la gammaglobulina. Pero no presenta diferencia en términos de tasa de respuesta, duración de la misma o necesidad de esplanectomía que el tratamiento con corticoides. Los pacientes que no responden al prednisona o que no pueden recibir dosis plenas de corticoides, el anti-D debe ser dado siempre que las plaquetas bajen de 25-30,000/µL.


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Esplenectomía

Si no hay respuesta satisfactoria al tratamiento corticoidal (este debe durar 6 meses) se debe plantear la esplenectomía. La esplenectomía es recomendable si:

- Recuento de plaquetas no se puede mantener superior a 30.000 por cm3 - Remisión se considera difícil - Toxicidad por corticoides. Los efectos adversos del uso prolongado de corticoides pueden ser muy

importantes como son aparición o exacerbación de diabetes, aumento del riesgo de infección, micosis aséptica, osteoporosis acelerada.

- El manejo de la enfermedad interfiere con la vida del paciente (los análisis de sangre frecuentes, visitas de la oficina, etc).

En cuanto a la respuesta a la esplenectomía hay que considerar que aproximadamente un 30% que no responde. Se debe realizar inmunización contra influenza, neumococo y meningococo se aconseja por lo menos 2 semanas antes de la cirugía. Gammaglobulina IV, el anti-D o los esteroides se utilizan para alzar la cuenta de plaqueta antes de cirugía. Aproximadamente 75%-85% de pacientes tiene una respuesta inicial a la esplenectomía; de éstos, el 25%-40% recae en el plazo de 5-10 años. Pacientes Refractarios

Estos tienen un índice de mortalidad significativa que va desde 10-16% por año. Ante un paciente refractario debe evaluarse la posibilidad de un bazo accesorio. En realidad esto debe ser hecho al momento del diagnóstico. Toda terapia debe ser individualizada evaluando el nivel de actividad de la enfermedad y la presencia de comorbilidades. La presencia de sangrado significativo requerirá terapia periódica de la emergencia. La gran mayoría de los tratamientos requieren el uso concomitante de corticoesteroides para estabilizar el recuento plaquetario durante las fases tempranas de la terapia. Por esto muchos de los pacientes refractarios requerirán corticoides por largo plazo. La prednisona (1.0 mg/kg/día) sigue siendo la droga de opción en pacientes refractarios. El danazol es un fármaco que tiene indicación es la displasia del útero. Luego se vio que tiene un efecto en la plaquetas y sobre todo en la trombocitopenia. Se usa muchas veces como terapia alternativa con el inconveniente que tiene toxicidad hepática. Produce disminución de la destrucción plaquetaria al disminuir la expresión de receptores de la fracción constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrófagos. El anticuerpo anti-CD20 ha tenido efectos favorables en PTI crónico refractario en diversos ensayos clínicos. El porcentaje de respuesta es aproximadamente 30% de remisiones durables y 50% de remisiones parciales o completas. Por lo que se considera una muy buena respuesta. Hay que tener en cuenta que los pacientes que requieren de rituximab son politratados, habiéndose experimentado en ellos múltiples posibilidades anteriores sin respuesta, por lo que un 30% demuestra su eficacia. El mecanismo por el cual anti-CD20 conduce a una remisión de PTI está relacionado con la eliminación de los B-linfocitos que son los que producen anticuerpos, y obviamente, al disminuirlos se disminuyen los anticuerpos antiplaquetarios.


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Los pacientes que fallan con corticoesteroides y danazol deben recibir el Rituximab (semana x 4 de 375 mg/M2 IV q). Las respuestas se observan generalmente en el plazo de 3-4 semanas después de la primera infusión. Una remisión completa o parcial estable ocurre en cerca de una mitad de pacientes tratados. Algunos pacientes que recaen responderán a los cursos subsecuentes. La ciclofosfamida o azatioprina oral se debe utilizar después. La respuesta a la ciclofosfamida ocurre más rápidamente pero los efectos secundarios serios potenciales son mayores. Por lo tanto, la selección de la droga depende de la urgencia de la situación clínica puesto que las tasas de respuesta totales son similares (20%-40%). En caso de recaída que sigue una respuesta a cualquier agente, se deben pesar los riesgos propios de los agentes alquilantes a largo plazo (ej., malignidad, mielodisplasia) contra las ventajas potenciales de reasumir terapia. Hace poco comenzó a ulitizarse el micofenolato pero aún hay pocos estudios. Estos tratamientos deben ser reservados para los pacientes con síntomas peligrosos para la vida o recuento de plaquetas extremadamente bajas (< 10,000/µl). Si ocurre el neutropenia severa, los antibióticos profilácticos deben ser dados hasta que las cuentas alcanzan niveles seguros

Complicaciones:

Hemorragia es la primera causa de morbimortalidad. La hemorragia intracraneal es la causa más frecuente de muerte, ocurre en menos del 1% de pacientes. Suele producirse con más frecuencia en pacientes mayores y con comorbilidades: HTA, enfermedad arteriosclerótica; debido a la disminución del compliance del sistema vascular. En personas jóvenes el riesgo es menor a no ser que existan trombocitopenias muy severas. Existe morbilidad relacionada al tratamiento: Para mantener un recuento de plaquetas seguro es necesario el uso prolongado de corticosteroides, un curso a largo plazo de corticosteroides u otros inmunosupresores, o esplenectomía pueden ser requeridos, los que no están exentos de riesgo.

PÚRPURA TROMBOPÉNICA TROMBÓTICA (PTT) Trombopenia de causa desconocida, que clínicamente cursa con una característica péntada.

1. Trombopenia con sangrado. 2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en la sangre periférica). 3. Fiebre. 4. Afección neurológica transitoria y fluctuante. 5. Disfunción renal.

La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagulación intravascular diseminada en etapas tardías. Es más frecuente en mujeres de edad media.


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La etiología es desconocida aunque existen casos con antecedentes de infección respiratoria alta, relación con fármacos anovulatorios, antibióticos, embarazo (síndrome HELLP, consistente en hemólisis, alteración de enzimas hepáticos, trombopenia y preeclamsia), lupus eritematoso sistémico, ciclosporina y mitomicina. La patogenia parece estar en relación con la existencia de anticuerpos contra la metaloproteasa que degrada el factor vW.

Anatomía patológica.

Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido, sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis). Para el diagnóstico se utilizan biopsias de médula ósea, piel, encías o músculo. Existe una forma localizada, sin alteración neurológica, con predominio renal e hipertensión arterial, que fundamentalmente aparece en niños y recibe el nombre de síndrome hemolítico urémico. Dicho síndrome puede estar desencadenado por gastroenteritis asociadas a Shigella o E. coli productor de verotoxina.

Tratamiento de la PTT.

Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 ó 90% de las ocasiones. El tratamiento de elección es la plasmaféresis con recambio plasmático, que por una parte elimina los grandes multímeros del factor vw, liberados por las células endoteliales, y por otra parte aporta factores inhibidores para la agregación plaquetaria. Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectomía, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostáticos.

Trombocitopatias Alteración de la función plaquetaria. El tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de plaquetas es normal. Las trombocitopatías congénitas son infrecuentes, de los trastornos adquiridos el más frecuente es la uremia.

Enfermedad de Bernard-Soulier.

También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un trastorno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína Ib, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw. Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema está en la plaqueta y no en el plasma).


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Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaquetaria normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la agregación de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión plaquetaria con ristocetina, pero no agregación con ADP, adrenalina o tromboxano.

Enfermedad de von Willebrand.

Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente. Se debe a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor vw (sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoproteína que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En el laboratorio existe alteración de la adhesión plaquetaria con ristocetina, pero que corrige al administrar plasma normal. Formas clínicas.

En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras cirugía o traumatismos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con plaquetas normales, disminución de la concentración de factor von Willebrand y actividad reducida del factor VIII. Congénitas.

- Tipo I. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (disminución de la cantidad de factor vw), que se suele asociar a disminución del factor VIII.

- Tipo II. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vw que funciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico dominante.

- Tipo III. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo), autosómico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más grave.

Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vw en lupus eritematoso sistémico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o hipernefroma. La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es el sangrado ORL y las equimosis.

Tratamiento.

Crioprecipitados y en la forma I, el fármaco denominado acetato de desmopresina (DDAVP), que aumenta la liberación de factor vw. Este tratamiento puede causar complicaciones trombóticas en un subgrupo del tipo II denominado IIb.

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Rendu- Osler-Weber).

Aunque no se trata de una trombocitopatía, como también afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno vascular, vamos a estudiarla a continuación. Se trata de un trastorno autosómico dominante, consistente en una malformación vascular congénita, con vasos reducidos a un simple endotelio, sin soporte anatómico ni capacidad contráctil. Como consecuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasiasy fístulas arteriovenosas, que sangran espontáneamente o tras traumatismo mínimo. Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encías, lengua, boca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial.


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La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repetición de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como anemia ferropénica si el sangrado no es aparente.


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Purpuras

Vasculares

Falla componente vascular

Nº y función plaquetaria

normal

Trombopáticas

(cualitativo)

Congénitas Adquiridas

Trombopénicas

(cuantitativo)

Periféricas

Inmunes

Asociado a sd. linfoproliferativos

Asociado a enf. autoinmunes

Secundario a fármacos

Materno-fetal

Transfusional

No inmunes

Por secuestro

Por consumo

↓ viabilidad

Destrucción

Centrales

Aplasia medular

Trombopoyesis ineficaz


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SÍNDROMES HEMORRAGIPAROS

Apunte basado en la clase realizada el año 2009 Ayudante alumna: Valentina Mansilla

La hemostasia constituye el mecanismo fundamental de defensa que tiene el organismo para impedir la perdida de sangre después de la lesión de un vaso. La activación de este proceso depende la compleja interacción entre factores muy diversos:

Dinámica del flujo sanguíneo

Componente vascular: tejidos de soporte vascular, pared del vaso y endotelio

Componente plaquetario

Proteínas de la coagulación El resultado fisiológico de esta interacción es la formación del tapón hemostático y del coagulo sanguíneo, constituido por una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de fibrina, que engloba a otros elementos formes de la sangre. La formación de fibrina se debe a la acción de una enzima, la trombina. Pero al mismo tiempo son necesarios mecanismos que controlen la formación de fibrina. Para ellos el organismo posee 2 líneas fundamentales de defensa:

La inactivación de la trombina en el plasma por una serie de factores endoteliales y plasmáticos.

El proceso de la fibrinolisis. La pérdida de equilibrio entre todos estos mecanismos significa la aparición de cuadros patológicos: la diátesis trombotica, arterial o venosa y la diátesis hemorrágica. Mecanismo general para evitar hemorragias Cuando existe una agresión de la pared vascular ésta se contrae por un reflejo neurohumoral, al mismo tiempo las plaquetas que se contactan con el subendotelio, comienzan una serie de reacciones que terminan con la formación de un tapón plaquetario. La actuación del componente vascular y plaquetario constituye la hemostasia primaria. La posterior activación de la cascada de la coagulación que culmina con la formación de una malla de fibrina, que completa definitivamente el tapón plaquetario constituye la hemostasia secundaria. Mecanismo general para evitar trombosis Es esencial el endotelio, ya que por su carga negativa, posee la enzima ADPasa, que transforma el ADP que libera las plaquetas en AMPc el cual es un potente antiagregante plaquetario. Además produce Oxido Nitrico y Prostaciclina, potentes antiagregantes y sintetiza factor activador del plasminógeno.


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Estructura y Función plaquetaria:

Membrana: poseen Glicoproteínas como GP Ib/IX y GP IIb/IIIa

Contenido: Gránulos Alfa (que poseen factor IV plaquetario), Factor Von Willebrand, Fibrinogeno, Factor V de la coagulación).

Gránulos Delta: ADP, ATP, calcio y serotonina.

Funcionamiento: cuando hay alguna agresión del endotelio se expone el subendotelio el cual expone colágeno y elastina, en ese instante la plaqueta se une mediante la GP Ib/IX al colágeno actuando como puente el Factor Von Willebrand. Una vez ocurrido esto ocurren una serie de reacciones bioquímicas en las plaquetas, que tienen por fin activar el Tromboxano A2 el cual activa la bomba de calcio, que permite la liberación del contenido granular. Luego de esto las plaquetas exponen la GP IIb/IIIa y el fibrinogeno actúa como puente entre esta glicoproteina de plaquetas adyacentes.

Funcionamiento de las vías de la Coagulación:

Vía Extrínseca: cuando las células endoteliales están dañadas liberan una sustancia denominada “factor tisular” la cual en presencia de calcio activa el F-VII, y el complejo formado por ambas FVII / F-Tisular activa el Factor X. Cabe destacar que los monocitos y otras células vasculares en presencia de citocinas como IL.1 y TNF u endotoxinas pueden también liberar factor tisular, esto explicaría el fenómeno en parte de CID que se produce por ejemplo en situación de inflamación sistémica.

Vía Intrínseca: las superficies mas importantes que activan esta vía son el colágeno y la membrana fosfolipidica de las plaquetas, estas superficies tienen en común que están cargadas electronegativamente, de esta manera se activa el FXII reacción que es acelerada por la calicreina luego el FXII activa al FXI y este a su vez activa al FIX el cual junto a FVIII y Calcio activan al Factor X.

Como podemos ver el final de ambas vías es activar el Factor X, que en presencia de Factor V, calcio y fosfolipidos activa a la Protrombina que finalmente pasa a trombina que activa al fibrinógeno. Mecanismos Limitantes de la Coagulación:

Flujo sanguíneo: provoca un efecto de dilución y lavado, que reduce el grado de interacción de los factores.

Función renal y hepática: porque metabolizan y/o eliminan los factores activados.

Compartimentalizacion de las reacciones: se refiere a que se necesitan ciertos requerimientos para la formación óptima del tapón hemostático como la superficie fosfolipidica, calcio y cofactores.

Feed-Back: el exceso de Factor X y Factor II (Trombina) inhibe el Factor VII.

Anticoagulantes naturales: Antitrombina III, Inhibidor del factor Tisular, Proteínas C y S.

Sistema fibrinolítico

Factores Vitamina K-dependiente

Existen factores que son dependientes de la vitamina K para su funcionamiento, éstos son: Factor II, VII, IX y X, además las proteínas C y S.


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Evaluación de la Hemostasia

Para evaluar Hemostasia primaria: Tiempo de hemorragia Recuento y frotis de Plaquetas

Para evaluar Hemostasia secundaria: Tiempo de protrombina (TP) y Tromotest: evalúa la vía extrínseca. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): evalúa la vía Intrínseca. Tiempo de trombina funcionalidad del fibrinógeno.

Cabe destacar que de todos los factores de la coagulación, el Factor VII es el que tiene menor vida media, alrededor de 6 horas, mientras que el resto es aproximadamente 12 horas, es por esta razón que dentro de los estudios que evalúan las vías de la coagulación, el primero en alterarse suele ser el TP.

Púrpuras

Definición: Una púrpura se define como la salida de eritrocitos del torrente sanguíneo y su acumulación en la piel y/o tejido subcutáneo. Si el acumulo es pequeño se forman lesiones puntiformes llamadas petequias mientras que si supera el centímetro de diámetro se llaman equimosis. Este tipo de lesiones suelen traducir una alteración en la hemostasia primaria, y deben diferenciarse de eritemas y telangectasias en las cuales no hay extravasación de hematíes y se blanquean al presionar.

La complicación más grave de la púrpura es la hemorragia cerebral.

El examen básico es el tiempo de hemorragia que controla la pared del vaso y la adhesión plaquetaria.

Clasificación de las púrpuras:

Púrpuras Vasculares: falla del componente vascular con número y función plaquetaria normal. De origen inflamatorio: Schonlein-Henoch, púrpura alérgica. Asociadas a enfermedades inmunológicas: LES, AR. Origen mecánico: púrpura ortostática, ficticia. Por anoxia tisular: paraproteinemias Sarcoidosis Atrofia del tejido de sostén: purpura senil, Ehlers-Danlos, escorbútica Telangectasias hemorrágica hereditaria Enfermedad de Rondu-Osler

Púrpuras Trombopáticas: fallo cualitativo del componente plaquetario.

Púrpuras Trombopénicas: fallo cuantitativo del componente plaquetario.


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Hipocoagulabilidad

A continuación veremos las diátesis hemorrágicas por alteración de la hemostasia secundaria.

Hemofilia A

El factor deficitario en la hemofilia A es el factor VIII, el cual circula normalmente unido al FvW (este ultimo producido en plaquetas y endotelio pero mayoritariamente en este último), en esta enfermedad lo que se produce es un déficit en la cantidad o actividad funcional del factor VIII.

La alteración es una mutación con patrón de herencia ligada al sexo por lo que la enfermedad solo la padecen hijos varones de madres portadoras, pero en este último tiempo se han visto mutaciones espontáneas del factor VIII.

Clínica según gravedad de la hemofilia: En la hemofilia grave suelen presentarse hemartrosis espontáneas (muy característico). En las variedades moderadas y leves las hemorragias suelen presentarse en el contexto de una

cirugía o traumatismo.

Signos: Gingivorragias Epistaxis Hemartrosis Hemorragias musculares Quistes y pseudotumores hemofilicos.

Laboratorio: El TTPa es el único que se encuentra prolongado (ya que mide vía intrínseca y el Factor VIII actúa

en esta vía), y hay disminución de FVIII:C.

Hemofilia F VIII: C (actividad coagulante de FVIII)

Grave <1%

Moderada 1-5%

Leve 6-40%

Alteración en la síntesis de factores

Congénitas Hemofilias A y B Enfermedad de Von Willebrand Otras

Adquirida Déficit de Vit K Hepatopatias

Consumo Excesivo de Factores CID

Presencia de Inhibidores de la Coagulación Hemofilia A: Factor VIII deficitario. Hemofilia B: Factor IX deficitario.


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Tratamiento: La hemofilia leve a moderada se trata en forma profiláctica con desmopresina (se usa antes de

exponerse a situaciones de riesgo). La desmopresina libera FVIII/FvW almacenado en células endoteliales.

La hemofilia grave necesita suplementos de FVIII, que se administran de 2 formas: Profilácticamente de forma continuada; en pacientes de 1-18 años. A demanda: en adultos.

Cuando los pacientes hemofílicos graves presentan hemorragias leves se tratan con desmopresina y en hemorragias graves con infusión FVIII.

Hemofilia B

Deficiencia de Factor IX, herencia y clínica de estos pacientes es igual a hemofilia A, solo que es de mucha < frecuencia.

Enfermedad de Von Willebrand

Es la coagulopatia hereditaria mas frecuente.

En esta alteración se produce un déficit cuantitativo y/o cualitativo del FvW.

El gen del FvW se encuentra en el cromosoma 12 y la herencia de esta coagulopatia es autosómica dominante.

El FvW se sintetiza principalmente en endotelio y secundariamente en plaquetas, este permite la adhesión plaquetaria y secundariamente permite la agregación, cabe destacar que al descender lo niveles de de FvW también descienden los niveles de FVIII (es mas fácilmente filtrado por el riñón).

En el estudio de esta enfermedad hay que evaluar la cantidad de FvW (FvW:Ag) y la capacidad funcional (FvW:C), además ver la aglutinación inducida por ristocetina (medicamento que induce agregación plaquetaria por formación de enlaces entre FvW y GP Ib/IX), en todos los tipo de enfermedad se encuentra disminuida la actividad inducida por ristocetina.

Tipos de enfermedad de Von Willebrand: Tipo 1: Defecto cuantitativo parcial, es la forma más frecuente. Tipo 3: Defecto cuantitativo total, es la forma más grave. Tipo 2 (defecto cualitativo):

2A: déficit de FvW tanto en plasma como plaquetario. 2B: FvW plaquetario normal, y en plasma descendido porque hay un aumento

de la afinidad de FvW por GP Ib/IX de la plaqueta por lo que esta, disminuye su vida media y hay trombopenia.

2M: FvW incapaz de unirse a Subendotelio. 2N: FvW incapaz de unirse a FVIII por lo que este ultimo se pierde mas

rápidamente y descienden sus niveles confundiéndose con una hemofilia A.

Clínica: Las alteraciones suelen ocurrir antes de los 2 años. Se ven principalmente hemorragias mucocutáneas (gingivorragias, epistaxis) por alteración en función plaquetaria. Rara vez se ven hemartrosis.


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Tratamiento: En la tipo 1 esta indicada el tratamiento con desmopresina (libera FvW almacenado en células

endoteliales) En otros casos hay que administrar FVIII de pureza intermedia el cual contiene FvW, en caso de

hemorragia grave valorar la transfusión de plaquetas las cuales aportan FvW plaquetario.

Déficit de Vit - K Causas:

Dieta Inadecuada.

Antibióticos; estos destruyen flora microbiana que normalmente producen Vit-K.

Recién nacidos prematuros; estos no tienen el intestino colonizado por bacterias por lo que no producen la vitamina.

Alteraciones en la absorción; como enfermedades obstructivas de las vías biliares, resecciones intestinales.

En estas se alteran tanto el TP como el TPPa pero el primer examen en salir alterado es el TP ya que el FVII es el de menor vida media entre todos.

Tratamiento:

Consiste en administrar vitamina K, al iniciar infusión el déficit se corrige completamente a las 24-48 hrs.

Hepatopatias

La hepatopatias agudas fulminantes, la hepatopatias crónicas y las enfermedades obstructivas de las vías biliares pueden provocar un Sd. Hemorragiparo.

Mecanismos: Déficit en la síntesis de factores de coagulación: siempre los mas afectados son los vitamina K

dependientes. Trombopenia: asociada a hiperesplenismo por HT portal. CID asociada: la destrucción de hepatocitos libera tromboplastina que es (Factor tisular y

fosfolipidos) activando cascada de coagulación. Hiperfibrinolisis: Debido a que el factor activador del plasminogeno es metabolizado por el hígado

al haber alteración de este, este activador perdura mas provocando mayor fibrinolisis.

Laboratorio: Lo primero que se altera el el TP y luego TPPa.

Tratamiento: Tratar la causa y reponer Vitamina K ya que los factores derivados de esta son los mas afectados.


111

Trombofilias

La trombosis es una de las causas más importantes de morbimortalidad. Se llama trombo a toda masa sólida o semisólida que se encuentra en el interior del sistema vascular (arterial, venoso) Triada de Virchow:

Anomalías en la pared del vaso Trastornos del flujo sanguíneo Alteraciones de los componentes de la

sangre Factores predisponentes de trombosis:

Anticonceptivos Orales

Embarazo

Reposo Prolongado

Neoplasias

Obesidad

Varices Mecanismos

La trombosis arterial suele producirse por una alteración de la intima vascular exponiendo el subendotelio y permitiendo la agregación plaquetaria y activación de la cascada de la coagulación.

La trombosis venosa suele producirse por un enlentecimiento del flujo sanguíneo lo que provoca la concentración de los factores procoagulantes y la activación del sistema de coagulación.

Clínica:

En personas jóvenes (20-40) se observan episodios de trombosis venosas recurrentes en localizaciones que son poco frecuentes (venas mesentericas, hepatica, esplenica). Además suele haber historia familiar.

Causas de Trombofilias:

Causas Hereditarias Causas Adquiridas

Deficiencia de Antitrombina III

Deficiencia de Proteinas C y S

Resistencia a la Proteina C

Alteración del Gen 20210 de la protrombina

Déficit del Sistema Fibrinolitico

Alteraciones en la Trombomodulina

Síndrome Antifosfolipidico

Deficiencia Adquirida de AT-III (Sd. Nefrotico)

Hiperhomocisteinemia

Trombocitosis

Deficiencia Adquirida de Proteína C y S

Sospecha de Trombofilia

Trombosis en menores de 45 años.

Trombosis venosa repetida.

Trombosis venosa migratoria.

Trombosis venosa en sitios no habituales.

Antecedentes familiares de trombosis o trombofilia.

Necrosis cutánea con el uso de cumarínicos.

Respuesta inadecuada del TTP-A a la terapia con heparina.


112

Déficit AT-III:

La AT-III se sintetiza en el hígado y su gen se encuentra en cromosoma 1.

El déficit congénito se produce por mutaciones puntuales del gen y se transmite con patrón autosómico dominante, el estado homocigoto es incompatible con la vida pero el estado heterocigoto tiene una actividad funcional de AT-III de 40-60%, la clínica solo se produce con una actividad menor a 50%.

Por otra parte podemos tener deficiencias de AT-III por trastornos adquiridos como hepatopatias, síndrome nefrótico o CID.

El tratamiento en el paciente con déficit conocido pero sin episodio de trombosis, consiste en administración profiláctica de AT-III en situaciones de riesgo y si ha ocurrido una trombosis habrá que anticoagular de por vida.

Déficit de Proteína C/S:

La proteína C y S (que son anticoagulantes naturales al inhibir factores V y VIII) son sintetizadas en el hígado y son vitamina K dependientes. Sus genes se encuentran en los cromosomas 2 y 3 respectivamente.

En pacientes homocigotos para la alteración, tienen riesgo de producir un cuadro llamado púrpura fulminante neonatal la que se caracteriza por trombosis de vasos medianos y necrosis de la piel.

El otro cuadro importante es el que se presenta en los sujetos heterocigotos que en la mayoría de los casos son asintomático, los cuales al administrarles Anticoagulantes orales disminuyen sus niveles aun mas de proteínas C y S (recordar que Anticoagulantes orales inhiben factores vit K dependientes) por lo que en estos puede aparecer un cuadro de necrosis cutánea.

El tratamiento es igual al de déficit de AT-III. Resistencia a la Proteína C:

Consiste en una alteración del Factor V por lo que la proteína C no lo puede inactivar.

Hiperhomocisteinemia:

La homocisteína es un aminoácido que normalmente en presencia de Vit B6 pasa a cisteína y en presencia de Vit B12 pasa a Metionina.

Cualquier déficit congénito enzimático que impida el paso de la homocisteína a sus respectivos aminoácidos (recordar que las vitaminas son solo cofactores) o cualquier déficit nutricional de vitaminas va a provocar aumento en los niveles de homocisteína la cual induce daño endotelial y por ende trombosis.

Síndrome Antifosfolipidico

Se observan anticuerpos contra fosfolipidos los cuales son esenciales para el fenómeno de la coagulación.

Paradójicamente suelen observarse fenómenos de trombosis por sobre de hemorragias debido a que también interfieren con la función de las proteínas C y S.

El TTPa se ve prolongado principalmente.

Es importante destacar que se habla de Sd. Antifosfolipidico cuando la demostración biológica de un anticuerpo antifosfolipido se asocia con:

Trombosis venosa y arterial Trombocitopenia Abortos a Repetición


113

Tratamiento: Las recurrencias tromboticas deben evitarse con anticoagulación oral. Las mujeres con embarazos a repeticiones pueden beneficiar de tto con Aspirina a dosis bajas

durante nuevo embarazo. En caso de presencia de anticuerpo sin manifestaciones tromboticas no debe implementarse

ningún tratamiento, salvo de la enfermedad de base.


114

TERAPIA TRANSFUSIONAL

Apunte basado en la clase de la Dra. Consuelo Rodriguez, 2009 Se entiende por terapia transfusional la restitución de sangre o de alguno de sus componentes por productos similares de origen humano obtenidos y conservados mediante procedimientos apropiados. El principio fundamental de la terapia transfusional es restablecer la función del componente faltante y no necesariamente su alteración cuantitativa, con lo que se corrige el defecto funcional, se evita la sobrecarga de volumen del sistema circulatorio, y se obtiene mayor eficiencia del recurso transfundido. Los principios básicos de la terapia transfusional son:

Administrar solo el componente deficitario

Restablecer la función deficitaria y no sólo un valor de laboratorio

Los beneficios deben ser mayores que los riesgos Se puede hacer transfusión de:

Sangre total: prácticamente no se usa Concentrados de glóbulos rojos Concentrados de plaquetas Plasma Fresco / Fresco congelado Crioprecipitados rico en factor VIII

Aféresis

Máquinas parecidas a las de hemodiálisis que hace separación de los componentes de la sangre: GR, plaquetas, Stem cells. Los elementos sanguíneos que no son requeridos en ese momento pueden ser reincorporados al donante.

También se usa en enfermedades como Miastenia Gravis o Guillain-Barré.

Transfusión de Sangre Completa

Objetivo: Reponer la pérdida aguda de capacidad de transporte de oxígeno y la volemia.

Prácticamente no se usa, ya que para mejorar transporte de oxígeno basta con poner GR y para mejorar la volemia se podría usar suero glucosado y otros.

Contenido: Sangre extraída a un donante (450 ml) más 63 ml de solución. Anticoagulante y preservante. Contiene 200 ml GR suspendidos en todo su plasma. Hcto: 35-45%

Componentes de la Sangre

Sangre total

Concentrado de glóbulos rojos Glóbulos rojos pobres en

leucocitos. Glóbulos rojos lavados. Glóbulos rojos con aditivos. Glóbulos rojos congelados.

Concentrado de plaquetas


115

Indicaciones: Corrección de las hemorragias agudas con pérdidas de volemia > 50%. En máquinas de circulación extracorpórea. Exsanguíneo transfusiones a neonatos.

Rendimiento por cada unidad de Sangre Total:

Hb 1 punto (1gr/dL) y Hcto 3 puntos (3%).

Transfusiones de Glóbulos Rojos

Es la más usada.

Objetivo: Aumentar en forma rápida la entrega de oxígeno al tejido cuando existe una insuficiente capacidad de transporte de este gas.

Contenido: Aprox. 200 ml GR suspendidos en su propio plasma (50-70 ml).

Indicaciones: Premisa básica: Si la anemia tiene indicación de transfusión, ésta debe realizarse con concentrados

de GR. Evitar la utilización del “umbral de transfusiones automáticas”.

Considerar: El anciano y el lactante toleran mal la anemia. En la altura, el individuo tolera mal pequeñas reducciones de Hb. La anemia instalada lentamente es mejor tolerada que la anemia por hemorragia aguda. Paciente con daño vascular (coronario, cerebral periférico) puede ser sintomático con pequeñas

disminuciones de Hb. La anemia bien tolerada en reposo puede ser muy sintomática en actividad. Ningún paciente debe se privado de una transfusión necesaria por temor a los riesgos de contagio

de enfermedad. La transfusión de GR autólogos, cuando es posible, puede abolir los riesgos de transfusión GR

homólogos. Ej.: en cirugía planificada, se puede comenzar a juntar sangre de a poco. Pacientes con hemorragias agudas, es aliviar los síntomas de la pérdida aguda de sangre con

infusiones con cristalodies. Si no es suficiente se debe transfundir GR.

Indicaciones: Corrección de la anemia sintomática o con signos de hipoxia tisular. Hb < 7 gr/Lt o Hcto < 21% Corrección de la anemia crónica sintomática que no ha respondido adecuadamente a su terapia

específica. Corrección de la anemia aguda con pérdidas de sangre > 20% del volumen sanguíneo total. En anemia perioperatoria, la transfusión sólo está indicada antes de la cirugía de urgencia en

pacientes con anemia sintomática.

* Reponer volumen no por un valor de laboratorio, sino por los signos clínicos: paciente hipotenso, taquicárdico, alteración de función renal; por lo que este paciente estará monitorizado, con sonda Foley, con CVC para medir la PVC, etc. También se pueden requerir drogas vasoactivas.


116

Aquellos pacientes que por la naturaleza de su enfermedad o por la intensidad de su anemia requieren de transfusiones en forma crónica, deben recibir el mínimo de transfusiones compatibilizando la obtención de actividad física satisfactoria con el mínimo de riesgo.

Rendimiento:

1 U: Hb 1 gr/Lt, Hcto 3 puntos. Formas GR que se pueden obtener para ciertos casos:

GR pobres en leucocitos para: Paciente con reacciones febriles por Ag leucocitarios. Prevenir aloinmunización en candidatos a transplantes. Evitar transmisión por CMV.

GR lavados para: Pacientes inmunizados a proteínas del plasma que presenta reacciones transfusionales alérgicas

tipo urticarial o anafilácticas por proteínas del plasma.

GR con aditivos

GR congelados

Transfusiones de Plaquetas

Objetivo: corregir la deficiencia cuantitativa o cualitativa de plaquetas en circunstancias en que existe hemorragia o posibilidad de ella a consecuencia de la deficiencia. Estas complicaciones aparecen o son más acentuadas a mayor intensidad de trombopenia.

Indicaciones : Transfusiones terapéuticas:

Paciente con patología médica que presenta hemorragia atribuible a trombocitopenia (Recuento plaquetaria < 5 x 103/ul es fijo que va a sangrar)

Paciente quirúrgica u obstétrica con hemorragia de la microcirculación y trombocitopenia. Paciente con transfusiones masivas, con hemorragia de la microcirculación y recuento plaquetario

< 50 x 103/ul. Paciente con trombocitopenia y hemorragia de la microcirculación, aún cuando el recuento de

plaquetas sea normal. Transfusiones profilácticas: (Paciente sin hemorragia activa)

Paciente con patología médica cuyo recuento plaquetario es < 10 x 103/ul. Paciente quirúrgicos y obstétricos con recuento plaquetario < 50 x 103/ul. Procedimientos invasivos (PL, CVC, biopsias) y recuentos plaquetarios < 50 x 103/ul.

No está indicado en: PTI los pacientes tienen Ac contra plaquetas Trombocitopenia médica sin hemorragia, con recuento plaquetario < 20 x 103/ul. Trombocitopenia quirúrgica y obstétricas, sin hemorragia con recuento plaquetario > 100 x 103/ul.

Contraindicado: Púrpura trombocitopénico trombóticos. Púrpura trombocitopénico post transfusional.

Rendimiento: 1 U plaquetas por 10 kg, cada unidad aumenta 5000-7000 plaquetas.

Más raros


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Transfusiones de Plasma Fresco Congelado

Objetivo: tratamiento de la hemorragia o disminución de su riesgo en pacientes con coagulopatías.

El plasma fresco contiene todos los factores de la coagulación presentes en el sujeto normal y además cuando es fresco congelado conserva la actividad de los factores V y VIII, los más lábiles expuestos a Tº. Tiende a corregir el PT y TTPA.

Indicaciones: Manejo de la hemorragia secundaria a tratamiento anticoagulante oral. Corrección de déficit conocido de factores de la coagulación (Ej: déficit de Factor IX en hemofilia B)

* En la hemofilia A, el déficit es de Factor VIII y se debe administrar crioprecipitado Manejo de hemorragias de la microcirculación si el PT o TTPA es > 1,5 veces normal. Terapia de reemplazo en pacientes con déficit de AT III, PC, PS en ausencia de sus concentrados.

Ej.: paciente con trombofilia Púrpura trombocitopénico trombóticos.

* El uso de PFC no está indicado para aumentar el vº plasmático o la concentración de albúmina.

Rendimiento: La dosis a aportar debe permitir alcanzar aproximadamente 30% de la concentración de factores

plasmáticos deficientes: 10-15 ml de PFC por Kg. En hemorragias por anticoagulantes orales la dosis es: 5-8 ml por Kg.

Transfusiones de Crioprecipitados

Objetivo: Corrección de deficiencias hereditarias o adquiridas de F VIIIc (Factor VIII coagulante), F VIII:vW (factor VIII von Willebrand), Fibrinógeno. Su aporte disminuye significativamente el riesgo de hemorragia.

Contiene F VIII:c, F VIII vW, fibrinógeno, fibronectina, F XIII. F VIII: 80-120 U. F XIII 30% del original. Fibrinógeno: 100-300 mg.

Indicaciones: Hemofilia A. Enfermedad de von Willebrand. Deficiencia de F XIII. Deficiencia de fibrinógeno, disfibrinogenemia. Alteraciones de la hemostasia: CID, uremia


118

Reacciones adversas transfusionales

Según etiología: Según tiempo de aparición:

Mediadas por inmunidad No inmunomediadas

Inmediatas Tardías

* Cuando se presentan asustan mucho. El error que se pueda cometer en una transfusión, siempre es por error humano.

Reacciones Adversas transfusionales inmediatas

Mediadas por inmunidad: Hemolítica. Febril no hemolítica. Anafiláctica. Urticarial. Lesión pulmonar aguda relacionada con la

transfusión.

No Inmunomediadas: Séptica. Falla cardíaca congestiva. Hemolítica. Hipotermia. Toxicidad por citrato. Hiperkalemia. Hipokalemia. Embólica.

Reacciones Adversas Transfusionales Tardías

Mediadas por la inmunidad: Aloinmunización. Hemolítica. Refractariedad plaquetaria. Enfermedad injerto contra huésped. Inmunomodulación.

No inmunomediadas: Infecciosas: bacterianas, virales,

parasitarias. Sobrecarga metabólica de hierro.

Reacción hemolítica transfusional aguda

Fisiopatología: unión de anticuerpos del receptor a los glóbulos rojos transfundidos Destrucción eritrocitaria:

Activación complemento. Lisis intravascular. Remoción extravascular SRE.

Manifestaciones clínicas

Fiebre

Calofríos

Dolor torácico

Hipotensión

Náuseas

Disnea

Hemoglobinuria

Shock

Sangramiento generalizado

Oliguria o anuria

Dolor lumbar

Dolor en el sitio de infusión


119

Medidas generales

DETENER inmediatamente la transfusión

Mantener vía venosa permeable.

Comprobar identificación paciente/unidad transfundida.

Comunicar INMEDIATAMENTE a banco de sangre.

Enviar a banco de sangre muestras del paciente (sangre c/sin anticoagulante) Tratamiento

Confirmada la existencia de RHTA

Corrección hipotensión.

Monitorizar función renal: mantención flujo renal adecuado (infusión soluciones cristaloides) Monitorizar diuresis horaria: lograr flujo urinario mayor 100 ml/hora Agentes osmóticos o diuréticos: Furosemida EV, Dopamina (vasodilatador renal, mejora gasto

cardíaco). Nitrógeno ureico y Creatinina.

Evaluar hemostasia: Protrombina, TTPA, Recuento de plaquetas, Hematocrito, Fibrinógeno, PDF.

Evaluar hemólisis: LDH, Hemoglobina libre

Descartar unidad contaminada: Hemocultivos. También hemocultivo del paciente

Reacción Febril No Hemolítica

Alza de temperatura en 1°C o más (30 min - 5 hrs.), que ocurre en asociación a una transfusión sin otra explicación. Fisiopatología: Anticuerpos citotóxicos o aglutinantes presentes en el receptor con especificidad antileucocitaria o antiplaquetaria. Infusión citoquinas preformadas en unidades almacenadas o liberación de citoquinas en el receptor.


Calofríos.

Fiebre.

Náuseas.

Vómitos.

Manejo

Descartar RHTA.

Uso antipiréticos (paracetamol).

Uso meperidina (pacientes con calofríos severos).


120

Prevención:

Administración de productos depletados de leucocitos.

Reacción Anafiláctica

Fisiopatología: Anticuerpos anti IgA / Anti proteínas plasmáticas y Anticuerpos anti IgE.

Aparición muy precoz.

Ausencia de fiebre.

Ocurre con pocos mililitros de sangre o productos sanguíneos transfundidos.


Respiratorios: Tos, broncoespasmos, disnea.

Trastornos abdominales: Náuseas, Cólicos abdominales, Diarrea.

Cutáneos: Eritema, Urticaria.

Otros: Arritmias, Hipotensión, Shock.

Manejo y Prevención:

Detener inmediatamente la transfusión /NO REINICIAR LA TRANSFUSIÓN.

Mantener vía venosa permeable con solución salina.

Tratar hipotensión adrenalina/hidrocortisona.

Reacción Urticarial

Aparición eritema.

Máculo-pápulas eritemas pruriginosas, sin fiebre.

Alergia a alguna sustancia soluble presente en el plasma del donante.

Manejo:

No es necesario suspender la transfusión.

Administrar antihistamínicos, difenhidramina, clorprofenpiridamina.

Lesión Pulmonar relacionada con la Transfusión

Fisiopatología: presencia de anticuerpos anti HLA/anti Ag neutrófilos en el donante Leucoembolos

alojados en microvasculatura pulmonar

Manejo:

Detener transfusión Corticoides EV hidrocortisona en bolo


121

Apoyo función respiratoria con O2

Habitualmente recupera función pulmonar en 12-24hrs

Reacción Hemolítica Retardada

Aparición tardía (posterior 7 días a la transfusión).

Alza en concentración de anticuerpos anti IgG que reaccionan con células transfundidas. Manifestaciones clínicas

Fiebre.

Calofríos (ocasional).

hemoglobina/hematocrito o ausencia de elevación Hto, Hb luego de la transfusión.

Leve ictericia.

Manejo:

Rara vez requieren tratamiento.

Controlar Hb.

Función renal.

Investigación inmunohematológica:

Test antiglobulina humana directa.

Test antiglobulina humana indirecta.

Identificación Ac irregular.

Titulación del Ac irregular.

Enfermedad injerto contra huésped

Receptor inmunodeprimido transfundido linfocitos t inmunocompetentes en la unidad transfundida.


Fiebre.

Lesiones cutáneas dermatitis, eritrodermia.

Diarrea (3 a 4 lt/día de diarrea secretora).

Hepatitis.

Insuficiencia medular.

Profilaxis:

Uso de productos irradiados 1500-5000 RAD → 85-95 linfocitos inactivos (no hay)


122

Refractariedad Plaquetaria

Incremento escaso en recuento plaquetario luego de dosis adecuada de plaquetas.

Púrpura generalizado una semana postransfusión

Manejo: Uso de plaquetas de donantes HLA compatibles.

Aloinmunización

Aloinmunización primaria que se evidencia semanas o meses postransfusión Antígenos eritrocitarios. Antígenos leucocitarios HLA clase 1°. Antígenos plaquetarios específicos.

Profilaxis: Uso de productos leucorreducidos

Reacciones Séptica:

Reacciones adversas transfusionales retardadas - no inmunomediadas

Calofríos severos.

Fiebre.

Enrojecimiento cutáneo.

Fiebre.

Hemoglobinuria.

Shock.

Falla renal: Falla cardíaca congestiva

Disnea.

Tos.

Taquicardia.

Edema.

Hipertensión sistólica

Hemólisis

Sobrecalentamiento.

Congelamiento.

Mezcla con soluciones no isotónicas.

Hipotermia.

Toxicidad por citrato.

Determinación del Grupo Sanguíneo ABO

Grupo Hemático

Para determinar el grupo hemático del paciente, se enfrentan sus hematíes con antisueros específicos: anti-A (de donantes del grupo B); anti-B (de donantes del grupo A). Con frecuencia se utiliza un tercer antisuero (el anti-A,B) como control para el anti-A y el anti-B. el anti-A,B aglutina mejor los hematíes con subgrupos débiles de A o B, que los reactivos anti-A o anti-B. Según el modelo específico de reacciones podremos identificar los antígenos ABO de los hematíes del paciente. Grupo Sérico

El suero del paciente se enfrenta con hematíes A y B. La presencia de

anti-A y/o anti-B en dicho suero presentará un modelo específico de

aglutinación. Por ejemplo, un suero del grupo O aglutinará los

hematíes A y B, ya que contiene ambos anticuerpos anti-A y

anti-B.

Determinación del Rh

Para la determinación del Rh se enfrentan los hematíes problema con suero anti-D. Los hematíes que presentan resultado positivo con dicho antisuero se llaman Rh positivos. Si los hematíes no son aglutinados por el anti-D, se llaman Rh negativos. En la determinación del Rh no puede efectuarse el grupo sérico, pues no necesariamente un individuo Rh negativo tiene anticuerpos anti-D en su suero. Los tendrán únicamente en el caso de que haya recibido sangre D positiva, o bien en el caso de una mujer sensibilizada por embarazo. Determinación del Du Los hematíes Du ofrecen reacciones débiles o negativas cuando se determina su Rh. Aunque el anti-D se fija a los hematíes Du, el anticuerpo es insuficiente para producir aglutinación. El anti-D fijado a los hematíes puede detectarse mediante la prueba indirecta de la antiglobulina (prueba del Du). Pruebas Cruzadas

Las pruebas de compatibilidad se efectúan antes de transfundir la sangre para asegurarse de que los

hematíes del donante son compatibles con el receptor. Las pruebas de compatibilidad comprenden la

determinación de los grupos ABO y Rh del receptor así como el estudio de la presencia de anticuerpos

irregulares en el suero del mismo. En el caso de haber detectado anticuerpos en el suero del paciente, es

preciso identificarlos para poder inyectarle sangre solamente de aquellos donantes que carecen de los

antígenos específicos.


124

La prueba cruzada y la investigación de anticuerpos irregulares

Una vez que se ha determinado el grupo ABO y el Rh del paciente, se selecciona la unidad o unidades de

sangre de grupo ABO y Rh compatible y se procede a efectuar las pruebas de compatibilidad. Dichas

pruebas consisten en la prueba cruzada y la investigación de anticuerpos irregulares en el paciente. En

ambos procedimientos interviene la prueba directa de la antiglobulina (IAT).


125

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Clase realizada por: Dra. Rodríguez Ayudante alumna: Sandra Quilodrán C.

Cantidad excesiva de una determinada Ig o fragmento de la misma en sagre u orina, producto de la proliferación de un clon de la línea de diferenciación linfoide B, de carácter inmunosecretor. Se incluyen las proliferaciones clonales de las celulas B en los ultimos estadios madurativos (linfoplasmocito y células plasmáticas) que van desde las entidades “malignas” (MM, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de las cadenas pesadas) hasta las consideradas “beningas” (GMSI). Incidencia y frecuencia relativa de las diferentes formas de gammapatías monoclonales:

Gammapatía monoclonales Incidencia Frecuencia relativa Gamapatía monoclonal de

significado incierto (GMSI) 1 – 5 % 65 – 70 %

Mieloma multiple (MM) 3 – 5 * 12 – 20 % Macroglobulinemia de Waldenstróm

(MW) < 1 * 1 – 4 %

Enfermedad de cadenas livianas < 1 * < 1 * Enfermedad de cadenas pesadas < 1 * < 1 * Amiloidosis < 1 * 2 % Crioglobulinemia < 1 * < 1 *

* Número de casos nuevos/100.000 habitantes por año.

Mieloma Múltiple

Es una neoplasia maligna de un clon de la línea linfoide B, con una maduración prácticamente completa, y generalmente se caracteriza por la acumulación de las células monoclonales de serie plasmático en la médula ósea (debe haber > 10% de células plasmáticas en la MO)

Epidemiología

Mayor incidencia durante la 7º y 8º década.

Más frecuente en hombres

15% de los casos diagnosticados tienen < 50 años.

Número de casos nuevos por año 3 a 5/ 100.000 habitantes.

1% de todas las neoplasias.

10% de las neoplasias hematológicas.

USA: 14.000 casos nuevos al año, mayor incidencia en la raza negra.


126

Patogenia

La célula plasmática sufre una serie de eventos oncogénicos que conducen a su transformación en célula tumoral. Las células plasmáticas interectúan con el estroma medular y se adhieren a este, lo que favorece la acción paracrina de citocinas (IL-6 IL-1 TNF) que ponen en marcha mecanismos de proliferación celular y anti-apoptosis; también se favorece la producción de factores de activación osteoclástica que serán responsables de las lesiones óseas de estos enfermos.

Características Infiltración de la médula ósea por células plasmáticas (> 10%). Componente monoclonal (CM) en suero y/o orina (> 3 gr/dl). Lesiones osteolíticas.

Eventos oncogénicos

- Traslocaciones a nivel de los genes de Igs

- Inestabilidad cariotípica - Mutaciones somáticaas

Estroma medular

IL-6, IL-1, TNF Factores de osificación osteoclástica

Proliferación celular Antiapoptósis

Osteolisis

Células plasmáticas

Adhesión

Células tumorales


127

Componente Monoclonal

Es el resultado de la proliferación de un clon de células plasmáticas (productora de Ig), estas células

plasmáticas producirán un tipo concreto de Ig. Por lo tanto, será el predominante en el suero del paciente.

Cuando se realiza una EFP se observa una banda monoclonal en la zona de las gammaglobulinas Más

frecuente IgG.

Tipos de componente monoclonal – Ig G : 50 – 60% – Ig A : 30% – Ig D : 2% – Mieloma de Bence- Jones o Mieloma de cadenas ligeras 15%.

Tipos de proteína monoclonal

Suero IgG IgA IgD IgE

% 52 21 2 >0,01

Total 75%

Orina (Bence Jones o cadenas ligeras) Tipo α y λ

11%

Dos o más paraproteínas monoclonales Cadenas pesadas (G o A No paraproteinas monoclonales

< 1 < 1 1

2%

IgM 12%

Clínica

Afectación ósea Lesiones osteolíticas únicas o múltiples

Osteoporosis difusas

Efectos relacionados con la destrucción ósea Hipercalcemia

Hipercalciuria

Fracturas

Pérdida de altura

Diferencia entre mieloma de B-J y MM con proteinuria de B-J

En la síntesis normal de Ig siempre hay un exceso de producción de cadenas ligeras. Por tanto, con

frecuencia en una proliferación clonal de células plasmáticas que produzcan IgG o IgA hay un exceso de

cadenas ligeras monoclonales. Estas son filtradas por el riñón y aparecen en la orina como un componente

monoclonal (IgG o IgA con proteinuria de B-J).

En el mieloma de B-J solo se sintetiza las cadenas ligeras.


128

Sangre periférica Anemia

Alteraciones de la coagulación

Leucopenia

Trobocitopenia

Leucemia de células plasmáticas

Linfocitos B monoclonales circulantes

Cambios en proteinas plasmáticas Hiperproteinemia

Hipervolemia

Inmunoglobulinas monoclonales

Reducción del anión gap

β2 microglobulina sérica elevada

Descenso de la albúmina sérica

IL-6 y proteina C reactiva elevad

Orina Proteinuria, sin leucocitos ni eritrocitos

Disfunción tubular con acidosis

Uremia (fallo renal)

Amiloidosis

– La infiltración afecta a la mayoría de los huesos (> 10% de células plasmáticas) desplazando a las otras series hematopoyéticas.

o Anemia (25% pacientes tienen Hb < 9gr/dl) (Normo normo) o Leucopenia y Trombocitopenia, menos frecuentes. o Alteración de la coagulación

– Infiltración localizada en un solo hueso Plasmocitoma óseo solitario. – Infiltración fuera de la M.O.:

o Plasmocitoma extramedular o Infiltración al hígado y bajo (< 20%)

Por tanto, el paciente presentará:

– Manifestaciones esqueléticas Dolor óseo Fracturas patológicas Deformidades óseas

– Infecciones Neumonias Pielonefritis

– Manifestaciones renales Insuficiencia renal crónica Insuficiencia renal aguda (rara) Disfunción glomerular

– Infiltración extramedular – Síndrome de hiperviscosisdad


129

Laboratorio

VHS muy elevada (80-120)

“Rouleaux”: GR en el frotis como pilas de monedas

Insuficiencia renal

Depósito de cadenas ligeras de Igs

Sindrome de hiperviscosidad Infecciones

Exámenes a solicitar

EFP sérico

Cuantificación de Igs sericas y en orina

Proteinuria de 24 hrs.

EFP orinas de 24 hrs.

Hemograma y VHS

Calcemia

Mielograma y/o biopsia M.O.

Radiografía cráneo, columna completa, pelvis, tórax, huesos largos.

Clearence de creatinina.

Proteinas y albumina (va a estar baja)

Proteina C reactiva

LDH

B2 microglobulina

Exámenes Auxiliares:

Viscosidad sanguínea

Crioglobulinas

Fondo de ojo

Tinción de rojo congo en grasa abdominal, biopsia de médula o rectal frente a sospecha de amiloidosis

Cariograma (si es posible)

TAC (para evaluar lesiones)

RNM

Evaluación odontológica (para evitar infecciones)


130

Lesión ósea

Diagnóstico

Criterios mayores: I. Plasmocitoma en biopsia

II. Plasmocitosis o mielograma > 30% III. Praproteina > 3.5 g IgG; 2.0 g IgA; > 1 g BJ

Criterios menores:

a. Plasmocitosis 10-30% b. Paraproteína < 3.5 g IgG; < 2.0 g IgA c. Osteolisis d. Disminución de las inmunoglobulinas normales IgM < 50; IgG < 600; IgA < 100

Es mieloma si: I + b / I + c /I + d II + b / II + c / II + d III a + b + c a + b + d


131

Sistema de estadiaje:

Estadio I. Baja masa tumoral Estadio II. Intermedia masa

tumoral

Estadio III. Elevada masa tumoral

600 billones células/m2 600-1200 billones células/m2 > 1200 billones células/m2

Si cumple todos los siguientes:

– Hemoglobina > 10g/dL

– Calcio en suero normal o

< 10.5 mg/dL

– Serie ósea normal o

plasmocitoma óseo

solitario único

– Bajo componente M

IgG < 5 g/dL

IgA < 3 g/dL

– Cadenas ligeras en orina

componente M < 4g/24h

No cumple los criterios del

estadio I ni del III.

Uno o más del siguientes

criterios:

– Hemoglobina < 8.5 g/dL

– Calcio en suero > 12

mg/dL

– Lesiones óseas líticas

avanzadas

– Elevado componente M

IgG > 7 g/dL

IgA > 5 g/dL

– Proteinuria de Bence

Jones componente M >

12g/24h

Sistema de subclasificación

A B

Función renal normal Valor de creatinina sérica < 2.0 mg/dL

Función renal anormal Valor de creatinina sérica > 2.0 mg/dL


1. Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)

> 1% de personas > 60 años tienen un componente monoclonal en suero.

Es frecuente

GMSI no requiere tratamiento.

La banda monoclonal en suero es < 3 g/dl.

La infiltración de la MO por plasmocitos es < 10%.

No hay lesiones óseas.

Función renal, la tasa Ig. policlonal y hemoglobina son normales.

Asintomático.

Necesita de controles frecuentes. 25% de los GMSI evoluciona a MM.

Se asocia a enfermedades infecciosas, LES, AR, granulomatosis de Wegener. 2. Enfermedad de cadenas pesadas.


132

La banda monoclonal está formada exclusivamente por cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras.

Poco frecuente

Predomina la variedad que produce cadenas pesadas α.

3. Macroglobulinemia de Waldenström. (IgM)

Factores Pronósticos:

Supervivencia media con tratamiento 3 años

Respuesta al tratamiento.

Función Renal.

Actividad proliferativa de las células plasmáticas (% en fase S del ciclo celular)

B2 microglobulina en suero al diagnóstico

Alteraciones citogenéticas (detección total o parcial del cromosoma 13, t(14,16), t(4; 14), cariotipos complejos se asocian a peor pronostico.

Estado general deteriorado del paciente.

↑ PCR, ↑ Ca, ↓ Albumina, anemia, ↑ IL- 6.

Causas de mortalidad

1. Infecciosas 2. Insuficiencia renal

Tratamiento

Quimioterapia

Etapas II A, III A o Melfalan – Prednisona o Ciclosfosfamida – Prednisona o Se evalua el tratamiento a los 6 ciclos, si va bien se completa un año, si va mal, se cambia el

tratamiento.

Etapas IB, IIB, IIIA, IIIB, compromiso renal. o Dexametasona 20 mg/m2 ó 40 mg EV x 4 días (1-4, 9-12 y 17-21) o Evaluar día 28:

Si creatinina < 2 mg/dl MP, VAP o CP. Si creatinina > 2 mg/dl VAD

o VAD: Dexometasona + Doxorrubicina + Vincristina, 4- 6 ciclos cada 4 semanas.

Además de lo anterior, hidratación intensa (2-3 litros diarios) para prevenir la IR (procurar duiresis abundante (pacientes añosos pueden requerir diuréticos)), tb debe administrarse bicarbonato y alopurinol Analgesia, AINE, RDT local.

Restringir el uso de nefrotóxico.

RDT: Un riesgo de fracturas patológicas y paliativa local en zonas de dolor de difícil control con QMT y/o AINES, compresión neurológica y grandes masas tumorales.

Educación permanente al paciente y la familia.


133

Mieloma Refractario:

Talidomida

Dexametasona

TMO: en pacientes jovenes Manejo de la enfermedad ósea

Radiografíamínima anual

Evitar inmovilizaciones prolongadas, ideal mantener actividad física.

KNT.

Calcio/ Vit D.

Uso de Bifosfonatos (Ac. Zolendrónico, pamindronato).

Uso de corsé en compromiso de columna, para evitar aplastamiento.

RDT en dolores muy invalidantes

Manejo de las complicaciones

Afectación sistema nervioso: Compresión medular o de raíz nerviosa

Hipercalcemia.

Hiperviscocidad.

Infecciones

Vacunación con Pneumo 23 y antigripal.

Insuficiencia renal: Hidratación abundante, corrección de Hipercalcemia (e hiperuricemia) plasmáferesis, hemodiálisis.

Categorías de respuesta:

Remisión completa:

Ausencia de detección de proteína M e suero y/u orina

Ausencia de células de mieloma en la medula ósea

El resto de los test confirman la remisión Casi remisión completa:

Ausencia de detección de proteína M e suero y/u orina, aunque pueden ser detectados con medios más sensibles

En la medula ósea se detecta enfermedad residual pero con una infiltración <5% Respuesta parcial:

Reducción de la proteína M > 50% pero permanece todavía una cantidad medible

Reducción de la infiltración por células plasmáticas en medula ósea < 50% aunque todavía es > 5%

Respuesta mínima:

Reducción de detección de proteína M > 25% pero <50% Enfermedad estable:


134

La proteína M no ha descendido un 25% aunque tampoco se ha incrementado en más de un 25%

Enfermedad progresiva:

Incremento de la proteina M > 25%

Macroglobulinemia de Waldenströn

Es un proceso linfoproliferativo maligno crónico, caracterizado por la presencia de una paraproteína IgM plasmática, por la tendencia hemorrágica, a menudo por adenopatía, hepato y/o esplenomegalia y por anemia hepatogenerativa. Tiene mejor pronostico que el MM.

Tipo celular responsable de la M.W: Linfoplasmocito (por eso esta entidad tiene caracteristicas intermedias

Diferencia entre MW y MM

Infiltración de la MO por células linfoplasmocitarias.

Hay mastocitos.

Componente monoclonal es IgM.

No hay lesiones osteolíticas.

Clínica

Anemia y Trombocitopenia moderadas.

Hepatoesplenomegalia más frecuente que en MM. Sindrome de Hiperviscocidad

Manifestaciones del Sindrome de Hiperviscoidad

Cardiovasculares: Insuficiencia cardíaca, isquemia.

Neurológicas: Cefalea, somnolencia, mareos, vértigos, hipoacusia.

Oculares: Visión borrosa (exudados algodonosos y hemorragias retiniana).

Diátesis hemorrágicas: En mucosas (epistaxis, gingivorragias) y más raramente digestivas o cerebrales. Las hemorragias se deben a que la paraproteína quela factores de la coagulación y altera la función plaquetaria.

Tratamiento: Plasmaféresis y tratamiento específico de la enfermedad.

Pronóstico Mediana de supervivencia 10 años.

Tratamiento

Pacientes asintomáticos no se tratan.

Esteroides + alquilantes (clorambucil) similar al de la LLC

Pacientes resistentes: fludarabina, 2- CDA.


135

Amiloidosis Amiloide: Sustancia extracelular que al microscopio óptico aparece homogénea y amorfa. Característicamente produce birrenfringencia verde, se tiñe con Rojo Congo y posteriormente se analiza con un microscopio de luz polarizada. Con un microscopio electrónico se ven fibrillas de 70 nm de longitud y 10 nm de grosor. Es el resultado del depósito a nivel extracelular de la sustancia amiloide originando alteraciones en los órganos en los que se asienta.

Constituyentes proteíco del Amiloide.

Proteína fibrilar.

Componente proteíco del Amiloide: Se produce en el hígado, y se une a las fibrillas de proteína fibrilas en todos los tipos de amiloide (10% del total de la masa amiloidea).

Clasificación de las Amiloidosis

a) Sistémicas: a. Primaria: No hay signos de otra enfermedad coexistente. b. Secundaria: Hoy coexisten de otras enfermedades:

i. Inflamaciones crónicas (AR) ii. Enfermedades infecciosas (TBC, lepra)

iii. Enfermedades malignas (Ca Renal) iv. Misceláneo (enfermedad por depósito)

b) Otras formas: a. Localizadas b. Familiares c. Seniles d. Alzheimer e. Diálisis


Dependen del órgano afectado y del grado de afectación.

Riñón: síndrome nefrótico y proteinuria

Corazón: Insuficiencia cardiaca, arritmias

Sistema nervioso: Neuropatía periférico, sindrome del túnel carpiano

Aparato gastrointestinal: Malabsorción

Lengua: Macroglosia

Hígado y bazo: hepatoesplenomegalia (20%)

Otros: Lesiones dérmicas (púrpura periorbitario y en cuello) y pseudohipertrofias musculares


136

En la amiloidosis primaria lo mas frecuente es la afectación renal cardiaca, mientras que en la secuendaria

lo es la renal y la GI.

Diagnóstico

Biopsia rectal, oral, o del órgano afectado.

Aspiración de grasa abdominal Tinción Rojo Congo Birrenfrengencia verde (Microscopia de luz polarizada)

Pronóstico Malo, enfermedad progresiva que conduce falla multiorgánica. Mediana de supervivencia: 2 a 3 años.

Tratamiento

Amiloidosis Primaria: Igual a MM (esteroides y alquilantes). En pacientes sin afectación multiorgánica Transplante de progenitores hematopoyéticos (25- 50% de recidiva a 5 años).

Amiloidosis Secundaria: Tratamiento de la enfermedad de Base y tratamiento sintomático.


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PRINCIPIOS DE ONCOLOGÍA MÉDICA

Dr Yáñez La Oncología Médica es una subespecialidad de la medicina interna, quizá las más joven de todas las sub especialidades, y que ha tenido un progreso notable en los últimos 30 años, producto de la investigación molecular, citogenética, etc. La Oncología, como principio FUNDAMENTAL, es una disciplina multidisciplinaria. Es muy importante la interacción de un equipo multidisciplinario tanto en el diagnóstico como tratamiento de las enfermedades neoplásicas. El primer país que reconoce la Oncología como una especialidad es España, en 1980. En la línea de tiempo de la Medicina, es una especialidad muy nueva. Los primeros antineoplásicos comenzaron a aparecer después de la 2ª Guerra Mundial. La oncología abarca:

El diagnóstico del cáncer

La atención clínica de los pacientes, de forma multidisciplinaria

El seguimiento, que es muy importante en oncología, ya que las enfermedades neoplásicas requieren de control, debido al riesgo de recidivas.

El tratamiento médico del cáncer, básicamente con la utilización de drogas antineoplásicas, anticuerpos monoclonales, terapias biológicas, etc., que forman el arsenal terapéutico del tratamiento del cáncer.

Quimioterapia

Es un tratamiento sistémico, es decir, que alcanza todos los órganos, excepto los sitios santuarios (SNC o testículo)

Tiene diferentes utilidades: Como indicación de tratamiento para enfermedades avanzadas: cáncer de mama, cáncer de

pulmón, cáncer gástrico, etc. Como adyuvante de métodos locales de tratamiento, se denomina terapia adyuvante aquella que

realizada después de un procedimiento terapéutico local y regional, generalmente una cirugía o radioterapia.

Como tratamiento primario en determinadas situaciones de enfermedad local en que los tratamientos locales son inadecuados (carcinoma inflamatorio de la mama), en instalación directa en sitios santuarios (quimioterapia intratecal en leucemias y linfomas), o como tratamiento concomitante asociado a radioterapia (cáncer cervicouterino, gástrico, recto, vesícula biliar, cabeza y cuello, pulmonar)

Epidemiología:

El 12,6% de todas las muertes del mundo son por cáncer.

En Chile, cada día fallecen 50 personas a causa del cáncer, de ellos 25 son mujeres. En consecuencia el cáncer es un problema de Salud Pública en todos los países del mundo, muy en especial en los en vía de desarrollo.

Afecta a todas las personas, jóvenes, viejos, ricos, pobres, mujeres, hombres y niños.


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El 10% de las personas harán en algún momento de su vida una neoplasia

Las dos grandes epidemias para el Siglo XXI, será el SIDA y el cáncer de pulmón. Este último principalmente en la mujer, que actualmente presenta un mayor consumo de tabaco que los varones

Localización N° Tasa x 100.000

Estomago 3.022 19,9

Prostata 1.284 17,0

Mama 1.027 13,5

Traquea, bronquios y pulmon 1.884 12,4

Vesicula biliar, y vias biliares 1.842 12,1

Cuello del utero 683 8,9

Colon 863 5,7

Esofago 744 4,9

Pancreas 695 4,6

Higado y vias biliares 633 3,7

Resto cánceres 5.186 34,1

Total cánceres 18.262 120,1

En Chile no existe un registro nacional de tumores, hay que basarse en los registros de morbilidad y mortalidad. Los tumores más frecuentes son el de estómago (primera causa de muerte por tumores), y el de pulmón ha ido ganando terreno.

El Cáncer de vía biliar es la primera causa de muerte en mujeres.

Cáncer Gástrico

Regiones con mayor riesgo

Aparato digestivo IV, V, VI, VII, IX y X

Vesícula biliar VIII, IX, X y XII

Estómago Todo el pais, en especial VII, VIII y IX

Somos una de las regiones con mayor incidencia en Cáncer de aparato digestivo.

Características del Cáncer gástrico en Chile:

Principal causa de muerte por cáncer

Diagnóstico tardío

Sobrevida global 6,6% a 5 años

Sobrevida de los paciente resecados 19% a 5 años

Principales factores de mal pronóstico:

Serosa (+) En la serosa está toda la red vascular, lo que le da mayor posibilidad de diseminación.

Linfonodos (+) Los pacientes con > 16 linfonodos positivos, es pronóstico de muerte segura.

Quimioradioterapia

Las estrategias de tratamiento del Cáncer Gástrico y de otras neoplasias han cambiado a partir de la década de los 80-90, llegando a la quimioradioterapia, que es la asociación de radioterapia y


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quimioterapia, basado en un principio fundamental de que algunas drogas son radiosensibilizadoras. El principal utilizado es el 5-fluoracilo.

Y la base de por qué la quimioradioterapia ha mejorado los resultados en bastantes enfermedades es porque, en general, hay un alto número de células clonogénicas resistentes a la radioterapia, además existe la resistencia celular intrínseca a este tratamiento; la radioterapia actúa fundamentalmente en mitosis, entonces se va produciendo, de acuerdo al ciclo celular, una reparación del daño subletal. Esa recuperación no es favorable, ya que genera respuestas tumorales parciales. También intervienen la hipoxia y la proliferación celular acelerada. Esta resistencia se mejora utilizando radio sensibilizadores.

En el Cáncer gástrico, la base del tratamiento sigue siendo la cirugía. Por años intentaron distintas estrategias de tratamiento adyuvantes, con respuestas varibles, pero no hay mayor cambio en la sobrevida.

En el año 93’ el Intergroup diseñó un estudio de Cáncer gastrico, para tratarlo en etapas Ib-IV (M0), es decir, sin metástasis a distancia, que sea adenocarcinoma gástrico o de la unión gastro-esofágica y que tengan cirugía con intento curativo. Este llegó a la conclusión de que quimioterapia (QT) + radioterapia (RT) postoperatoria puede ser considerado ahora el estandar de tratamiento adyuvante para pacientes con Cáncer gástrico o de la unión G-E, resecable, de alto riesgo.

Seguimiento. Mediana de Seguimiento: 3.3 años

En el Cáncer gástrico metastásico, la quimioterapia mejora calidad de vida por sobre cuidados paliativos. También existe un subgrupo de pacientes que mejora sobrevida con quimioterapia, por lo tanto, salvo contraindicaciones, la QT es el tratamiento paliativo estándar en Cáncer Gástrico.

Cáncer de Vesícula Biliar

El cáncer de vesícula biliar es un cáncer de alta frecuencia en Chile y en otros países como India, Bolivia y México. Como enfermedad neoplásica se asocia a una alta tasa de mortalidad, especialmente en mujeres, y esto guardaría relación con el estadio al diagnóstico (grado de penetración del tumor en la pared).Es así como la sobrevida a 5 años es de 88% para el carcinoma in situ, pero esto baja a menos del 10% para los estadios II y III y es de 1% para los estadios IV.

El Cáncer submucoso puede ser curado con colecistectomía, a diferencia de un paciente con un compromiso de pared, que tiene una recaída segura.

Clínica Distinguir la presentación clínica del cáncer de vesícula y enfermedad litiásica es usualmente

difícil. Generalmente cuando se presentan los síntomas, es cuando la enfermedad ya está en estados avanzados y se vuelve incurable.

Dolor 60-95% Ictericia 25-50% Anorexia Pérdida de peso Anemia

El pronóstico está dado por el grado de penetración del tumor en la pared.

Sobrevida a 5 años según invasión de la pared: Mucosa 100% Múscular 72-80%


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Subserosa 65% Tejido adiposo 20% Serosa 0-15%

Cáncer de Pulmón

Generalmente este Cáncer se pesquisa en etapas avanzadas, inoperables.

160.000 muertes en USA. 1.200.000 muertes en el mundo

Más del 90% relacionados con el tabaco

Este Cáncer tiende a ser muy metastático, y estos son sus órganos blanco

También la clínica generalmente revela una enfermedad avanzada.

Se relaciona con Sd Paraneoplásicos endocrinos, con el Sd de Vena Cava Superior, en la que hay una congestión, por tumores que comprometen mediastino, generalmente el Cáncer de células pequeñas

Cintigrama de metástasis ósea de Cáncer pulmonar.

Estas metástasis por lo general son muy dolorosas.

Un estudio demostró que los pacientes mayores a 65 años con Performance Status II (es decir, que del tiempo ambulatorio del paciente, el 50% lo pasan en cama), con quimioterapia tenían una mejor sobrevida y calidad de vida que con el mejor de los cuidados paliativos. sentando las bases de la quimioterapia.


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El haber fumado predispone mucho más al Cáncer de pulmón, y el riesgo persiste durante toda la vida del paciente, aún si deja de fumar. Y entre más tarde deje de fumar la sobrevida es peor.

Cáncer de Mama

También es un problema de Salud Pública.

Los principales factores pronósticos son: clínicos (número de linfonodos comprometidos), biológicos (oncogen ERB2)

El oncogen ERB2: se expresa en aproximadamente el 20% de las mujeres con Cáncer de mama, lleva consigo la inhibición de la apoptosis y de la resistencia a la quimioterapia. Por mucho tiempo fue considerado de factor de mal pronóstico, sin embargo, las enfermas que expresan este gen, tienen a la larga una mayor sobrevida en comparación con quienes no lo expresaban, siempre y cuando sean tratadas con el anticuerpo monoclonal que inhibe la acción de este encogen.

Respecto de los receptores hormonales, es mejor ser positivo que negativo, ya que ser positivo le abre una expectativa de tratamiento mucho mayor. El Ki67 es el más importante marcador de proliferación celular que existe actualmente, es muy importante en los Linfomas no Hodgkin; da una idea de la agresividad e índice de proliferación del tumor. También es muy importante en Cáncer de mama.

La terapia hormonal en el Cáncer de mama sigue siendo una revolución, porque ha significado mejorar el pronóstico y la sobrevida de esta enfermedad en forma significativa.

Tamoxifeno: bloquea la acción de los estrógenos. Su acción principal es competir con el estradiol, bloqueando la unión con su receptor. Es la primera terapia hormonal que existió, se usa hace más de 30 años.

Inhibidores de aromatasas: reducen a cero la producción de estrógenos ováricos, e incluso de los que se producen en la grasa, esto implica que tiene la desventaja de que, sin duda, va a contribuir a los fenómenos óseos (osteoporosis).

El futuro del Cáncer de mama está en la terapia génica, lo que se conoce como el Oncotype, en el que mediante microray, estudiar a lo menos 70 oncogenes conocidos, que van marcando el índice de buen o mal pronóstico. En el futuro, probablemente esta técnica va a estar disponible para el uso libre, y se podrá tipificar a los pacientes, según los oncogenes que marcan mejor o peor pronóstico. Sin embargo, todavía no hay una buena correlación entre la tipificación y la verdadera clínica, lo que realmente pasa en base a los pronósticos.

El Cáncer de mama metastático es totalmente tratable, no hay nada que justifique (excepto por contraindicación médica) el no tratar. Mientras que la paciente no tenga metástasis viscerales, tales como el pulmón y el hígado, es tratable, con drogas de alto rendimiento. Hay pacientes que sobreviven 5 a 6 años después del diagnóstico de enfermedad metastásica.

Las fases del tratamiento del Cáncer de mama son: Cirugía Radioterapia Quimioterapia Hormonoterapia Terapias génicas


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Cáncer de cuello uterino

Es una de las pocas enfermedades neoplásicas que tiene un método de diagnóstico eficiente, de bajo costo, con especificidad y sensibilidad bastante altas, el Papanicolau (PAP).

A partir del año 2000 se comenzó a hacer asociación de Quimio-radioterapia, al igual que el Cáncer gástrico, para el Cáncer de cuello uterino, con sobrevidas de más de un 80% con este tratamiento asociado.

Cancér hematológico

Dentro de la oncología hematológica, el linfoma es la patología más importante, y los tumores hematológicos se empinan al 3º en causas de muerte por tumores, englobando a adultos, niños y adolescentes.

Los linfomas más importantes son los Linfomas difusos de Células grandes, estirpe B. Este es el tipo de linfoma no Hodgkin más frecuente, seguido por el folicular, con un 22%. Entre los dos anteriores hacen el 50% de los linfomas.

Respecto a los tipos histológicos, el de bajo grado debería ser el con mejor pronóstico, pero esto en realidad no es así, ya que tiene un muy bajo índice de replicación, lo que lo hace resistente a quimioterapia

El impacto que ha tenido en los últimos años el desarrollo de la terapia molecular en el linfoma ha sido a través de los anticuerpos monoclonales. Ha aumentado notablemente la curva de sobrevida en las patologías en las que se lo utiliza.

El rituximab (un anticuerpo monoclonal) tiene una gran importancia en linfomas no Hodgkin, ya que tienen blancos antigénicos propios de los linfocitos B, y uno de los principales blancos es el CD 20, que es un buen antígeno, presente en alto porcentaje en la célula blanco.

Cáncer terminal

Respecto del Cáncer terminal, recalcar la importancia de los cuidados paliativos, y reiterar la necesidad de un equipo multidisciplinario, también en esta posible etapa de evolución de la enfermedad.


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NEUTROPENIA FEBRIL

Apunte basado en la clase del Dr. Yañez, 2009 (Esta clase está centrada en el modelo fisiopatológico de las Leucemias Agudas)

Las infecciones son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer, que están bajo un tratamiento antineoplásico. Un rápido tratamiento antimicrobiano empírico es mandatorio en pacientes con neutropenia severa y fiebre no claramente atribuible a causas no infecciosas. La selección de agentes antimicrobianos en pacientes sin un foco clínico identificable y sin evidencia microbiológica de infección “fiebre de origen desconocido”, esta basado en el espectro de patógenos detectados en infecciones probadas microbiológicamente, así como también las tasas de éxitos reportados en estudios clínicos sobre terapia empírica en pacientes neutropénicos con FOD. En pacientes con una fuente clínicamente identificable, tales como inflamación en el sitio de infección de un catéter venoso, infiltrados pulmonares, foco abdominal o perianal; el espectro de los microorganismos típicamente involucrados puede ser aun más especifico, así la selección de los antimicrobianos puede ser realizada bajo una base preestablecida. El rol de la neutropenia fue definido por Bodey (1966), quien demostró que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000-500:

Aumenta el riesgo de infecciones severa La incidencia de infección es de 14% con RAN (500-1000), y de 24-60% (<100). Si la granulocitopenia se prolonga por más de 5 semanas, el porcentaje de infección alcanza al 100% Neutropenia > 3 semanas aumenta proporcionalmente el riesgo de infección micótica, la que tiene un tratamiento distinto a la infección bacteriana, el pronóstico se ensombrecen cuando existe infección sistémica por hongos

Aumenta el uso de ATB Aumenta el número de días febril.

Definición NF:

Es una urgencia oncológica, es un proceso que puede llegar a instalarse en horas y ser mortal para el paciente.

Se define clínicamente como: Recuento de neutrófilos < 1000 y temperatura > 38ºC

leve moderada severa

Neutropenia (neutrófilos mc/L) < 1000 100- 500 < 100

Fiebre > 38 ºC > 38 ° > 37.5 °

Constituye una EMERGENCIA médica, ya que sin terapia en caso de infección la mortalidad se acerca al 100%.

Fiebre

Habitualmente la fiebre se relaciona con infección en cerca de un 60-80%, el resto es secundario a enfermedad de base, drogas o acción de interleukinas. En forma prospectiva es 100% infecciosa hasta que no se demuestre lo contrario por la alta mortalidad a falta de tratamiento.


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En general se ha observado un mayor número de casos en las últimas décadas por el uso de terapias más aplasiantes y la terapia de mayor número de pacientes.

El desarrollo de infección está relacionado con un grupo de factores que se conjugan; la inmunosupresión por la enfermedad de base (↓ de la inmunidad humoral), la quimioterapia (compromete la inmunidad celular), la exposición a catéteres y antibióticos profilácticos o prolongados.

Etiología

Hasta la década de los 80 las bacterias aerobias Gram(-) constituían los gérmenes más frecuentes. En esta época se usó mucho la vancomicina, la cual si no se usa asociada a cefalosporinas de 3º generación o a otros aminoglicósidos, facilita las infecciones por enterococo.

Un estudio de 1971, con bacterias (+) en 64% de los pacientes, entre 60 – 80% eran aerobios Gram(-), con P. Aeruginosa.

A partir de los años 80 las bacterias gram (+) aumentaron, S, Aureus y coagulasa (-) dentro de los más importantes.

Durante los últimos años otros Gram (+) se han sumado, S. Viridans y Enterococos. Determinación de microorganismo

En general es difícil, ya que los signos de infección son mínimos, secundarios a una respuesta inflamatoria disminuida. Inicialmente se deben descartar los elementos invasivos: accesos venosos, urinarios, digestivos, etc.

Los sitios afectados habitualmente son el tracto digestivo, respiratorio, infecciones periodontales, del perineo (puede ser simplemente dolor al defecar), piel, etc.

Se toman 2 cultivos en sangre para bacterias (neutropenia de inicio reciente) y hongos (si las infecciones son prologadas), de al menos 20-30 ml, cultivos de orina y deposiciones.

Accesos vasculares

Constituyen un factor de riesgo adicional. El acceso que constituye mayor riesgo, es el catéter venoso central (CVC), con cerca del 60-70% de las infecciones de accesos vasculares, constituyendo además uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de candidemia.

En paciente leucémico se usa catéter de doble lumen (Hickman), se exterioriza y es visible desde el exterior para poder analizarlo permanentemente. En tumores sólidos se puede usar catéteres con reservorio subcutáneo (no se pude usar en paciente leucémico).

En los CVC de corta duración, los gérmenes frecuentemente aislados son: S. Coagulasa (-) (39%), S. aureus (26%) y Candida sp (11%) abarcando el 75%. Sólo el 14% de las infecciones de CVC son por Gram (-).

En contraste con CVC de larga duración la infección por S. Coagulasa (-), alcanza al 25% y los Gram (-) al 45%. catéteres poco frecuentes en oncohematología

Catéter infectado, ¿catéter retirado? NO, para su diagnóstico se requiere el cultivo del catéter. Se dispone en casos extremos, los cultivos cuantitativos, con muestra del catéter concomitante con vena periférica y ver la relación de colonias, con sensibilidad y especificidad 80 – 95%.


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Patogenia

La infección se produce por 3 mecanismos: Invasión percutánea Luminal Hematógena.


Infecciones Micóticas

Constituyen una causa importante de mortalidad. Hasta un 20% de los pacientes con neutropenia, y en necropsias alrededor de un 40%.

Los factores de riesgo incluyen: Presencia de CVC Uso de corticosteroides Antibioterápia de amplio espectro por períodos prolongados Presencia de mucositis (inflamación de mucosas) Duración de la neutropenia > a 3 semanas

Infecciones Fúngicas Invasivas

Con la marcada mejora del armamento antimicrobiano en contra de las infecciones bacterianas mortales, las micosis invasivas son la causa líder de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer.

La alta incidencia de infecciones debido a hongos filamentosos (predominantemente Aspergillus spp. y menos frecuentemente zygomycetos, las cuales son difíciles de tratar) ha sido reportada para pacientes con leucemia mieloide aguda, en quienes la tasa es del orden del 7.9% y las infecciones por levaduras de un 4.4%

Durante los años 1999-2003, el número de infecciones invasoras por Aspergillus entre pacientes con enfermedades hematológicas malignas se ha incrementado, mientras que las infecciones por levaduras y por hongos filamentosos “no Aspergillus” ha permanecido relativamente estable.

Las infecciones más frecuentes son por Candidiasis y aspergillosis invasiva.

Se han descrito infecciones durante los últimos años por; fusariosis, trichosporon, saccharomices, etc.

La infección por Candida es la más frecuente, con mortalidad alrededor de 15 – 38%.

La aspergillosis invasiva, se puede presentar en casos de fiebre persistente a pesar de ATB de amplio espectro, asociado a infiltrados pulmonares. La mortalidad alcanza al 80%.

En los pacientes con Leucemia Aguda, las infecciones por Aspergillus dejan verdaderas cavernas en el pulmón, y el enfermo tiene que continuar tratamiento, al recibir QT de nuevo se produce la neutropenia dando origen a infección bacteriana muy agresiva; por lo que estos secuestros deben ser sometidos a Cx antes de iniciar la QT.

Presencia de infección si : Existe 5 – 10 veces la cantidad de bacterias comparado con periférica. Cuando en cultivo del catéter existen > 100 UFC/ ml Cuando se positivisa primero, el cultivo desde el catéter.


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Categorización de riesgo Tiene importancia en la conducta terapéutica

Se ha observado en los últimos tiempos que la hospitalización de los pacientes implica un riesgo.

En Estados Unidos anualmente cerca de 2 millones de pacientes adquieren IIH, con bacterias multiresistentes. Por lo cual se crearon grupos de riesgo, que permiten discriminar los pacientes factibles de ser tratados extrahospitalariamente

Bajo riesgo: Tu sólidos, QMT convencional, neutropenia < 7 días

Mediano riesgo: Tu sólidos , QMT intensiva, neutropenia 7 – 14 días

Alto riesgo: Tu hematológico, neutropenia > 14 días, co-morbilidad.

Esquema Antimicrobiano Inicial en NF según Riesgo


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Variables considerasa como posibles predictores de bajo

riesgo en pacientes adultos con episodio de neutropenia

y fiebre

Estratificación del Riesgo

Tratamiento

El uso de antibioterapia empírica es la base del tratamiento, ya que el esperar cultivos o signos clínicos manifiestos eleva la mortalidad.

Al inicio de la terapia se deben de considerar tres aspectos fundamentales: el tipo de régimen antibiótico la vía de administración el lugar en que se realiza el tratamiento


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Terapia extrahospitalaria

Ventajas: menor costo

mejor calidad de vida

menor probabilidad de infecciones MR.

mejor utilización de los recursos disponibles

Desventajas:

mala o incompleta adherencia a terapia oral

complicaciones graves inadvertidas

red de apoyo expedito no disponible

El régimen antibiótico debiera evaluarse por la epidemiología local. Se plantea la necesidad de uso de esquemas de amplio espectro, con posibilidad de monoterpia o terapia combinada. Terapia combinada: tiene como ventajas el efecto sinérgico sobre las bacterias Gram (-), mayor actividad sobre anaerobios y el menor desarrollo de resistencia. Como desventajas se señalan la posibilidad de desarrollo de oto y neurotoxicidad en terapias prolongadas. El ATB recomendado sería cefalosporina de 3° generación con efecto antiseudomona asociado, incluyendo además un aminoglicósido (amikacina) El uso de Vancomicina como primera línea, no está indicado, por importante aumento de Gram (+) resistentes, salvo en casos en que se sospeche infección por SAMR, o en centro en los cuales la infección es alta. En aquellos casos en que se ha iniciado, con cultivos posteriores negativos o baja probabilidad es factible su suspensión, para evitar desarrollo de resistencia a Enterococo. El tiempo promedio en obtener respuesta clínica, es de 5-7 días, y se debe esperar al menos 5 días antes del cambio de esquema antibiótico, a menos que se advierta un deterioro franco. La duración de la terapia en los respondedores es motivo de controversia, ya que habitualmente el seguimiento infeccioso es (-). Se advierte que las terapias prolongadas exponen a desarrollo de resistencia, toxicidad por drogas e infecciones micóticas. Lo más aceptable es la categorización de los pacientes según al grupo de riesgo que pertenezcan.

Desde las neutropenias prolongadas en que la terapia se mantiene hasta que el RAN > 500 o en neutropenias < 7 días en que se puede realizar un switch a terapia y oral y suspender según estabilidad a los 7 días de iniciado el tratamiento.

Los no respondedores al 7°-10 ° día de terapia, deben ser reanalizados. Postulándose: un origen no infeccioso de la fiebre, un germen resistente, una sobreinfección, una infección difícil de tratar (absceso). Analizar la posibilidad de fiebre por drogas, (B-lactámicos y derivados), atelectasias, TEP, flebitis, etc. Adicionar Vancomicina por posibilidad de Gram (+), en caso de no mediar respuesta suspender.

La segunda opción es el uso de Amfotericina, Voriconazol con lo cual se puede observar respuesta hasta en el 66% de los pacientes. Se mantiene hasta la recuperación del RAN o al menos 2 semanas.

La vía de administración del antibiótico se decide en función del grupo de riesgo:

Parenteral para los de alto y mediano riesgo. En los pacientes de bajo riesgo y algunos de moderado, se podría iniciar la terapia en forma

endovenosa y según la evolución determinar el cambio a terapia oral.


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También en aquellos de bajo riesgo se podrían realizar por vía oral en forma completa y se podrían realizar terapias en forma extrahospitalaria, por vía oral.

Los antibióticos indicados serían el uso de quinolonas, asociado a amoxi-clavulánico, clindamicina, o un macrólido. La respuesta a estas terapias alcanza alrededor del 70-90%, y en los casos de mala respuesta, se ha relacionado con error de clasificación. La mortalidad general alcanzaría al 2% Factores estimuladores de colonias

Granulocito-Macrófagos o Granulocitos en forma exclusiva, son fármacos destinado a estimular la producción de granulocitos en el periodo máximo de neutropenia. El uso de CSF en pacientes neutropénicos febriles parece una medida lógica, aunque los estudios no han demostrado claros beneficios. En las guías clínicas de CSF de la ASCO 2000, se señala que el uso en pacientes con neutropenia febril se justificaría:

Neutropenia profunda RAN < 100

Neumonía, hipotensión, disfunción multiorgánica

Infección micótica invasiva

Edad mayor de 65 años

Elementos clínicos que orienten a una mala evolución. En un metanálisis con 1144 pacientes, en quimioterapia por tumores sólidos y linfomas, con CSF v/s placebo, se concluye que el riesgo de neutropenia febril en los controles fluctuaba entre 7 – 77%, con un promedio de 51%. En los pacientes tratados con CSF: entre 0 – 63%, 32%, con una disminución del riesgo absoluto de 19%. El dolor óseo se presentó en mayor número en los CSF, con 21%, comparado con los controles en un 6%. Conclusión: no se observaron diferencias significativas en la mortalidad. Infecciones Asociadas a Nuevos Tratamientos El uso de fluradabina en combinación con rituximab en pacientes con linfomas CD20+ pueden inducir una hipogamaglobulinemia de inicio tardío, asociada con un incremento en el riesgo de infecciones no neutropénicas, particularmente del tracto respiratorio superior e inferior. Un score predictivo de riesgo de complicaciones infecciosas fue desarrollado para pacientes tratados con fluradabina:

Edad > 60 años

Antecedente > 2 regímenes de tratamiento

Uso previo de fluradabina

Más de 3 años desde el diagnóstico al tratamiento

P. status bajo

Conteo basal de neutrófilos < 2000 Pacientes con más de dos factores, la probabilidad de infección fue de 26% por ciclo de tratamiento, comparado con un 7% con los pacientes con 0-2 factores de riesgo. El riesgo de sepsis neutropénica se incrementa del 1 al 15% respectivamente.


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Pacientes ancianos con tratamiento antileucémico intensivo: El aumento en la incidencia de tumores sólidos y hematológicos en pacientes de mayor edad, ha llevado a la inclusión de muchos pacientes mayores en protocolos antineoplásicos y de transplante de células madres hematopoyéticas. La significativa comorbilidad asociada a pacientes mayores en comparación a pacientes más jóvenes, debiera correlacionarse en riesgos mayores de mortalidad por infecciones severas. Sin embargo, en un análisis comparativo en pacientes con LMA y linfomas agresivos, no hubo diferencia significativa con respecto a la intensidad del tratamiento anti cáncer, tasas de infección, severidad de infección y la mortalidad total relacionada a infección. Catéter venosos centrales internos de larga duración: En un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer quienes tenían un catéter implantado o un catéter central convencional percutáneo, se demostró que la tasa total de infecciones fue ligeramente superior en los pacientes con CVC convencional, y esto es primariamente debido a infecciones causadas por stafilococos coagulasa (-) Los Gram (-) están casi igualmente distribuidos, mientras los bacilos no fermentadores (como Pseudomonas o Stenotrophomas) pueden ser ligeramente más frecuentes en pacientes con dispositivos implantables. Uso Rutinario de profilaxis antimicrobiana con Fluoroquinolonas: Se ve caso a caso si se usa o no, pero no es la conducta habitual. Se ha demostrado sistemáticamente que el uso profiláctico de Fluoroquinolonas, preferiblemente el uso de ciprofloxacino o levofloxacino, disminuye significativamente la morbilidad asociada a infección en pacientes con cáncer que están bajo QT. Por esto su uso clínico es rutinario en muchos centros oncológicos; sin embargo, debe resaltarse que en estos centros se han encontrado cifras alarmantes de resistencia a quinolonas en aerobios Gram (-) tales como E. coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas spp., lo que podría llevar a la descontinuación de esta práctica. * El porcentaje de resistencia en nuestro medio de la E. coli al ciprofloxacino está llegando al 40% Otro aspecto en el uso de estos antibióticos, es el incremento en el número de pacientes que desarrollan una enterocolitis asociada a C. difficile, particularmente en pacientes tratados con moxifloxacino, por lo que debe preferirse levofloxacino o ciprofloxacino. La neutropenia en una leucemia aguda se puede instalar en horas y puede durar semanas, a diferencia de la neutropenia en tumores sólidos, que puede ser un proceso que demora días e incluso menos. Cuando la neutropenia en la leucemia aguda dura más de 3 semanas se considera que el paciente es de alto riesgo y puede hacer infecciones bacterianas, por hongos, etc.


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SÍNDROME PARANEOPLÁSICO

Los síndromes paraneoplásicos (SPN) se definen como efectos del cáncer que ocurren en sitios remotos tanto de la ubicación primaria como de las metástasis, es decir, no tienen relación con el efecto masa del tumor.

Ocurren en alrededor del 15% de los pacientes oncológicos. Pueden observarse en relación con cualquier tipo de cáncer, sin embargo están comúnmente asociados a los cánceres de pulmón (células pequeñas), estómago (carcinoides) y mama.

Estos síndromes pueden preceder, coexistir o seguir al tumor primario por meses o incluso años. Su evolución es impredecible.

La fisiopatología es parcialmente desconocida en la mayoría de los casos, sin embargo en general, se deben a la producción por parte del tumor, de sustancias con efecto endocrino y paracrino. También pueden observarse fenómenos de autoinmunidad.

La importancia de los síndromes paraneoplásicos es que: Pueden ser un síntoma temprano, lo que ayuda a una detección precoz de la neoplasia. La semiología puede llevar a confusión ocasionando graves errores diagnósticos. La intensidad del síndrome puede usarse para seguir el curso clínico de la enfermedad primaria. Son causa de gran morbimortalidad.

Clasificación de SPN

SPN Generales

SPN Endocrinos SPN Neurológicos

SPN Hematológicos

Fiebre de origen neoplásico

Caquexia.

Sd de Cushing.

Hipercalcemia

Síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH)

Retinopatía Relacionada con el Cáncer

Encefalomielitis

Síndrome de Guillain-Barré

Anemia.

Eritrocitosis

Granulocitosis

Trombocitosis

Hipercoagubilidad

Síndromes Paraneoplásicos Generales.

Fiebre de origen neoplásico (FON).

Constituye parte importante de las fiebres de origen desconocido.

Se manifiestan como un síndrome febril carente de foco.

Se describe especialmente en neoplasias hematológicas, tumores hepáticos, feocromocitoma, carcinoma gástrico, carcinoma renal, sarcoma de Ewing, cáncer pulmonar y mixoma auricular.

Se cree que la fiebre se debe a la expresión, por parte del tumor, de IL-1, TNF- , TNF- e IL-6.

En la enfermedad de Hodgkin se describe un patrón particular de fiebre, llamado Pel-Ebstein, que se caracteriza por ciclos de algunas semanas de fiebre, seguidos por períodos afebriles de igual duración.


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Caquexia.

El 50% de los enfermos oncológicos presenta caquexia al momento del diagnóstico, cifra que puede llegar al 66% durante el curso de la enfermedad. La importancia de esto, es que los pacientes caquécticos no toleran bien los tratamientos, son más sensibles a los efectos adversos y tienen una menor sobrevida general.

La fisiopatología del fenómeno esta dada por disminución de la ingesta calórico-proteíca, aumento del consumo y alteraciones metabólicas.

Se manifiesta por pérdida de más de 10% del peso normal del paciente, acompañado por disminución del apetito.

Síndromes Paraneoplásicos Endocrinos.

Los síndromes paraneoplásicos endocrinos son causados por la producción y secreción de hormonas y hormono-símiles por parte de tumores. Se asocian comúnmente a tumores derivados de tejido neuroendocrino (eg, cáncer pulmonar de células pequeñas). Síndrome de Cushing.

El síndrome de Cushing se debe en la mayoría de los casos a la secreción ectópica de ACTH. Se manifiesta por la semiología habitual del síndrome.

Estos pacientes tienen niveles elevados de mineralocorticoides por lo que presentan alcalosis hipokalemica, lo que ayuda a diferenciarlos de los pacientes con enfermedad de Cushing.

Este síndrome se asocia habitualmente a cáncer pulmonar de células pequeñas, carcinoides bronquiales, timomas, cáncer pancreático de islotes y feocromocitoma.

Síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH).

El SIADH se debe usualmente a la secreción ectópica de arginina-vasopresina y en algunos casos a la de péptido natriuretico auricular.

Este síndrome se caracteriza por hiponatremia asintomática, baja osmolaridad del plasma y aumento del sodio urinario.

Entre las manifestaciones clínicas tenemos alteración de la atención, fatiga, náuseas, vómitos, anorexia, astenia y cefaleas.

Criterios diagnostico: Hiponatremia dilucional Función renal, suprarrenal y tiroidea normales Osmolaridad urinaria >100 Na en orina >20

El diagnóstico debe descartar alteraciones de la volemia, uso de diuréticos, patologías tiroídeas, disfunción suprarrenal, enfermedades respiratorias (eg, neumonía, asma), drogas y antineoplásicos (eg, vincristina, cisplatino).

Este síndrome se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas, gastrointestinal, ginecológico, urológico, melanoma y sarcoma.

Tratamiento: Elección: Tratamiento de la causa. Quimioterapia / Radioterapia Correccion de la hiponatremia


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Hipercalcemia.

La hipercalcemia es el SPN más común.

Se distingue la hipercalcemia humoral maligna (HHM) producida por la secreción tumoral de PTHrP que tiene efectos similares a la paratohormona y la hipercalcemia osteolítica local (LOH) dada por varias citoquinas que aumentan la actividad osteoclástica de los osteoblastos.

La HHM se asocia a cáncer pulmonar de no-células pequeñas, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de vejiga.

La LOH se observa en cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin y leucemias.

Se manifiesta como fatigabilidad, letargia, debilidad, apatía, depresión, náuseas, vómitos, anorexia, epigastralgia, constipación, transtornos visuales y auditivos, hipotonía, hiporreflexia, cefalea, delirio, poliuria y polidipsia.

Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos.

Las alteraciones neurológicas no paraneoplásicas son comunes en los pacientes oncológicos, así los síndromes paraneoplásicos son un diagnóstico de exclusión, que depende del reconocimiento de la semiología, el descarte de otras causas y exámenes de laboratorio, ya que estos síndromes se asocian frecuentemente a anticuerpos circulantes. La importancia de los síndromes paraneoplásicos neurológicos radica en que son de instalación aguda y pueden ser intensamente invalidantes. Retinopatía Relacionada con el Cáncer.

La retinopatía relacionada con el cáncer se asocia comúnmente a cáncer pulmonar de células pequeñas.

Este síndrome se caracteriza por disminución indolora de la visión, fotosensibilidad, escotomas y disminución del diámetro de la arteria retinal.

Pueden encontrarse anticuerpos anti-recoverina en el plasma de los enfermos. Encefalomielitis.

La encefalomielitis se debe a una inflamación, infiltración linfocítica perivascular y degeneración neuronal. Este síndrome puede afectar a cualquier segmento del SNC, por lo que las manifestaciones clínicas van a depender del sitio de la lesión.

La encefalitis límbica se caracteriza por cambios en la personalidad, amnesia selectiva, confusión y alucinaciones.

La encefalitis del tronco se manifiesta como disartria, disfagia y diplopia. La mielitis puede manifestarse tanto con patrones de primera y segunda neurona.

Estos cuadros se asocian a anticuerpos anti-Hu. La encefalomielitis se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas.

Síndrome de Guillain-Barré (Polineuropatia demielinizante aguda inflamatoria).

Este síndrome se caracteriza por una parálisis y déficit sensitivo ascendente subagudo.

Se asocia fuertemente a enfermedad de Hodgkin.


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Síndromes Paraneoplásicos Hematológicos. Las anormalidades hematológicas son comunes en pacientes con cáncer y mayoritariamente se deben a compromiso de la médula ósea, sin embargo, existen alteraciones puramente paraneoplásicas. Anemia.

La anemia que se observa en el cáncer comprende varios mecanismos. Uno de ellos es la anemia de enfermedades crónicas. También se observa la anemia hemolítica autoinmune que se relaciona con linfoma no-Hodgkin. Por último la anemia hemolítica angiopática, que se asocia a adenocarcinoma mucinosos.

Eritrocitosis.

La eritrocitosis se debe a la secreción ectópica de eritropoyetina. Las manifestaciones clínicas son alteraciones visuales, letargo, confusión, debilidad muscular e insuficiencia cardiaca.

Este síndrome se asocia a cáncer renal, hepático y hemangioblastoma cerebelar. Granulocitosis.

La granulocitosis se observa en un 30% de los pacientes con tumores sólidos, de los cuales, solo el 50% es paraneoplásico. En general se debe a la secreción tumoral de G-CSF, GM-CSF e IL-6.

Estos pacientes son asintomáticos, con un recuento leucocitario sin desviación izquierda. La granulocitosis se observa especialmente en pacientes con cánceres en etapas avanzadas.

Este síndrome se asocia a cánceres pulmonares, gastrointestinales, renales, ováricos y genitourinarios. Trombocitosis.

El 35% de los pacientes con trombocitosis tienen una neoplasia de base.

Se cree que la elevación del recuento plaquetario se debe a producción ectópica de IL-6 y trombopoyetina. La trombocitosis se observa en pacientes en etapas avanzadas de las neoplasias.

Estos pacientes son asintomáticos y no tienen un claro factor de riesgo para trombosis.

Este síndrome se asocia a cánceres gastrointestinales, de mama y linfoma. Hipercoagubilidad.

El 15% de los pacientes que sufren una TVP o un TEP tienen una neoplasia subyacente.

Esta debe sospecharse, especialmente, en pacientes jóvenes, con eventos trombóticos recurrentes.

Las manifestaciones clínicas son las propias de una trombosis venosa profunda o un tromboembolismo pulmonar.

La coexistencia de una TVP con un carcinoma visceral se denomina síndrome de Trousseau.

Ocasionalmente puede producirse coagulación intravascular diseminada, al expresar las células tumorales factor tisular.

La hipercoagubilidad se correlaciona con cánceres de pulmón, páncreas, gastrointestinal, mama, ovario, genitourinario, linfomas y tumores cerebrales.


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COMPRESIÓN MEDULAR

Apunte realizado por ayudante alumna: Valentina Mansilla La compresión medular es una urgencia oncológica. Su evolución depende directamente de la rapidez del diagnóstico y de la rapidez con que se haga un tratamiento correcto. La parálisis y la disfunción de los esfínteres, son los estadios clínicos finales de esta urgencia oncológica que están directamente relacionados con un menor tiempo de supervivencia del paciente oncológico. Aparece en el 5% de los pacientes diagnosticados de cáncer:

Cáncer de pulmón Cáncer de mama Cáncer de próstata

Etiología

Lesiones expansivas extradurales Son las que ocasionan con mayor frecuencia el síndrome de compresión medular y, de hecho,

suponen el 60 % del total de los tumores raquimedulares. Hay que clasificarlas, a su vez, en: Lesiones tumorales: metástasis y tumores óseos primitivos Infecciones: osteomielitis, discitis piógena, abscesos epidurales piógenos

Lesiones expansivas intramedulares Tu. primarios intramedulares (15% de los Tu. raquimedulares) Ependimoma, astrocitoma, etc. Tu. secundarios intramedulares. Son excepcionales. Malformaciones vasculares

Lesiones expansivas intradurales extramedulares Tu. benignos: representan el 25 % de los tumores raquimedulares. Meningiomas y neurinomas. Tu. malignos

Patogenia:

Compresión por la masa, por el tumor primario o mestastasis.

En la mayoría de los casos, las metástasis del cuerpo vertebral son por vía hematógena debido a la expresión de genes de determinados clones tumorales con especial tropismo por la médula ósea vertebral.

Suelen crecer en las zonas bien vascularizadas de la vértebra, que es la parte posterior del cuerpo vertebral, por lo que lo primero que se afecta es la parte anterior de la médula espinal

La invasión por el tumor altera la relación entre el plexo venoso epidural - cuerpo vertebral - canal medular, provocando un estasis venoso y edema medular que lleva a una disminución del flujo capilar y a la liberación de PGE, citoquinas, neurotrasmisores excitadores y mediadores inflamatorios que son los responsables de los cambios asociados a la hipoxia, isquemia y daño tisular neurológico.

Urgencia absoluta


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Ubicación

La columna torácica es la más afectada entre un 59-78%, la lumbar en segundo lugar (16-33%) y la cervical la menos dañada entre un 4-15%.

Existe más de un nivel con metástasis en 10-38% de los pacientes.


1. Dolor de espalda:

Es el síntoma más frecuente (70-96%)

Suele aparecer en la 1ª etapa, días o semanas antes de la disfunción neurológica (promedio 7 semanas).

Sus características son: Es óseo vertebral. Con menor frecuencia radicular (uni o bilateral). Es progresivo Empeora con el movimiento. Empeora con valsalva, flexión del cuello o miembro inferior. Empeora con el decúbito y mejora con la bipedestación.

2. Claudicación

Es el 2º síntoma más frecuente ( 61-89% de los pacientes)

Puede aparecer gradualmente en la segunda etapa o abruptamente por fallo vascular severo agudo, el llamado shock medular.

Inicialmente es más marcado en la musculatura proximal, y con el paso del tiempo, la debilidad es más intensa y afecta también a los músculos distales.

El paciente refiere parestesias e hipoestesia, que suele iniciarse en los pies y va ascendiendo hasta llegar al nivel afecto.

3. Disfunción autonómica, parálisis

Son los signos de la última etapa.

Lesiones a nivel del cono medular pueden presentarse con impotencia e incontinencia de esfínteres en los primeros momentos del proceso.

La disfunción autonómica aparece en un 40-64%, y normalmente va asociado a debilidad motora muy severa o paraplejia.

Diagnóstico

Una buena historia clínica, para enfocar el examen físico y neurológico, deben hacer sospechar el cuadro clínico, y el nivel medular afecto. Para confirmar el mejor examen es la RNM. En el proceso diagnóstico tenemos que tener en cuenta que debemos conseguir los siguientes objetivos:

Localizar el nivel. Depende de la estabilidad de los síntomas y es crucial detectarlo precozmente. Para esto hay que tener en cuenta dos hechos:

El estado radicular lo marca. Incluso, aunque estemos en la fase II, hay que rehacer en la historia clínica la correcta secuencia de los síntomas: Dónde se inició el dolor.


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La progresión de los síntomas va a ser: Desde el nivel de compresión hacia abajo, si la lesión es intramedular. Desde las extremidades inferiores hasta el nivel de compresión, si la lesión

es extramedular (lo más frecuente).

Topografía de la lesión. Clásicamente las lesiones compresivas medulares se dividen en tres tipos: Extradural Intradural extramedular Intradural intramedular

Evolución del cuadro clínico. En esto hay que tener en cuenta: La velocidad de progresión de los síntomas (horas, días o meses) La edad y condiciones generales del paciente, que hagan predecir una más rápida o lenta

evolución. Dependiendo de este punto, el manejo diagnóstico y terapéutico va a tener que realizarse de forma urgente o se podrá diferir en el tiempo.

Medios diagnósticos

Rx de columna: Se observa alteración en el 80%, por lo tanto Rx de columna normal no excluye diagnóstico. Las alteraciones que se pueden distinguir son:

Colapso de cuerpo vertebral. Alteración de los pedículos. Masa paraespinal.

RMN URGENTE de columna completa. RMN de columna urgente a pesar de Rx patológica. Es mejor que la Meilografia y el TAC , porque es mejor tolerada, proporciona más información y

de mejor calidad, menor costo y menos agresiva. Posee una sensibilidad del 93% y especificidad del 97%. La RMN de toda la columna y estructuras adyacentes es imprescindible para planificar el

tratamiento. Mielo-TAC si RMN no disponible.

Tratamiento

URGENCIA ABSOLUTA Esteroides sistémicos (dexametasona):

El esquema más utilizado consiste en administrar un bolo de DXM de 10-20 mg, Si en 4-12 horas no existe mejoría clínica aumentar la dosis. Durante las siguientes 48 horas, se mantiene una dosis IV entre 4-8 mg/6 horas, y posteriormente se pasa a vía oral. Tras finalizar la radioterapia se retira el tratamiento con una pauta descendente

Durante el tratamiento con DXM se recomienda administrar un inhibidor de la bomba de protones y realizar controles de glicemia, presión arterial y niveles de electrolitos en suero.


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Radioterapia:

Comienzo urgente.

Los resultados obtenidos al administrarse junto a Dexametasona son los siguientes: Descomprime el tejido nervioso por su efecto citoreductor tumoral. Disminuye el déficit neurológico (45-60%). Revierte la paresis (11-21%). Controla el dolor (70%). Estabiliza la progresión local neoplásica.

Cirugía:

Abordaje anterior con descompresión anterior.

Laminectomía por vía posterior.

Indicaciones de Cirugia: Ausencia de diagnóstico. Progresión clínica durante la radioterapia. Radioterapia previa sobre la zona a dosis máximas. Inestabilidad de la columna.

ACTITUD ANTE SOSPECHA CLÍNICA

1º. Inmovilizar al paciente en decúbito supino.

2º. Esteroides a dosis intermedias/altas (20-100 mg de dexametasona).

3º. Comenzar estudio radiológico.


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compendio hematología pato ufro

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