Anormalidades cardiovasculares en la anemia falciforme.

La anemia de clulas falciformes es una enfermedad mendeliaza autosmica recesiva que afecta aproximadamente 1 de 500 afroamericanos y 1 de 1,200 hispano-americanos. Se estima que 72,000 americanos padecen de anemia de clulas falciformes. Se produce por una mutacin en el gen de la beta globina que consiste en la sustitucin de cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena peptdica de globina beta. La hemoglobina mutante recibe en nombre de hemoglobina S.

La hemoglobina funciona normalmente excepto cuando es desoxigenada. Esto expone un rea hidrofbica alrededor de la valina que produce interacciones entre las cadenas beta de tetrmeros de hemoglobina circundantes; lo que resulta en la formacin de un ncleo de polmero y luego una larga red de polmeros. El proceso de polimerizacin es acelerado por el grado de desoxigenacin de la hemoglobina S y por la concentracin de hemoglobina S; y es modulado por la presencia de hemoglobina fetal, que interfiere en la polimerizacin.

La polimerizacin de la hemoglobina S desoxigenada dentro de eritrocito reduce su flexibilidad y distorsiona su forma, reduciendo la fluidez de la membrana y alterando sus propiedades de deformacin en el torrente sanguneo. Tanto el atrapamiento fsico, como las interacciones de adhesin entre glbulos rojos-leucocitos-endotelio dadas por la inflamacin secundaria; provocan obstruccin de la microvasculatura. Esto produce lesin de isquemia-reperfusin a rganos vitales, lo que amplifica an ms la respuesta inflamatoria, el estrs oxidativo, la activacin de la respuesta inmune innata y conduce al infarto de todos los rganos crticos como el bazo, riones, hgado, msculo, cerebro, pulmones y el hueso.

El infarto de la mdula sea provoca edema y necrosis, lo que produce episodios de dolor seo severo que caracterizan a la crisis dolorosa vaso-oclusiva. Esta es la complicacin ms comn de la falcemia, resultando en un promedio de 2 ingresos o visitas a emergencias por ao. Sin embargo, la mayora de pacientes experimentan dolor diariamente pero evitan la evaluacin mdica. Solo aproximadamente 1/3 de los pacientes acuden a la emergencia de forma frecuente.

A pesar de que en frica Subsahariana los bebs falcmicos rara vez viven por encima de 2 aos, en los Estados Unidos y Europa la supervivencia de los pacientes a aumentado en la ltima dcada. Este aumento de la longevidad est relacionada a la disminucin de las comorbilidades infecciosas con medidas de sanidad y la profilaxis con penicilina; a las mejoras en la calidad y disponibilidad de transfusiones de glbulos rojos y al uso de la terapia con hidroxiurea que estimula la produccin de hemoglobina fetal.

Antes del advenimiento de la hidroxiurea y las transfusiones profilcticas para prevenir accidentes cerebrovasculares; las mujeres vivan hasta un promedio de 48 aos y los hombres de 42 aos. Sin embargo, actualmente muchos pacientes tienen el potencial de vivir hasta la sptima dcada. Esta buena noticia es eclipsada por la observacin de que, mientras los pacientes llegan hasta la vida adulta y la senectud estn acumulando lesin en los rganos y vasculopata sistmica y pulmonar.

El desarrollo de esta vasculopata es producida sobre todo por la anemia hemoltica crnica; pero se compone de otras comorbilidades como fallo renal y heptico, hipertensin sistmica, disfuncin diastlica del VI, sobrecarga de hierro y trombosis.

Hipertensin pulmonar

Mecanismos de la enfermedad y factores clnicos de riesgo

La hipertensin pulmonar representa una de las principales complicaciones vasculares de la falcemia que han surgido con el envejecimiento de estos pacientes. La anemia hemoltica ha sido propuesto como un mecanismo importante productor de vasculopata pulmonar.

La hemoglobina, cuando se separa del glbulo rojo reacciona con el xido ntrico para oxidarlo a nitrato. Esta reaccin es tan rpida e irreversible que incluso niveles de hemoglobina de solo 6-10m son suficientes para inhibir todas las seales de xido ntrico y producir vasoconstriccin.

La hemlisis, adems de liberar hemoglobina libre de clulas, libera otras enzimas de eritrocitos que pueden inhibir la produccin de xido ntrico. La arginasa 1 es abundante en los eritrocitos y metaboliza la arginina a ornitina, reduciendo la arginina disponible para la sntesis de ON.

Otros factores independientes que contribuyen al desarrollo de hipertensin pulmonar en esta poblacin incluyen: Esplenectoma quirrgica y asplenia funcional Tromboembolismo Fibrosis pulmonar e hipoxemia Aumento de otros mediadores casoactivos como factor de crecimiento placentario y endotelina-1 Insuficiencia renal Factores genticos

En la falcemia, algunas de las complicaciones crnicas parecen estar relacionadas a la anemia hemoltica; mientras que otras complicaciones estn relacionadas a la inflamacin y la vaso-oclusin. La crisis dolorosa vaso-oclusiva y el sndrome torcico agudo son causados por la vaso-oclusin producida por glbulos rojos falciformes y leucocitos.

Segn estudios epidemiolgicos, el riesgo de desarrollar estas manifestaciones clnicas est relacionado con: El estado de los niveles de hemoglobina (menos hemlisis y ms viscosidad) La cantidad de glbulos blancos (inflamacin) Los bajos niveles de hemoglobina fetal (que inhibe la polimerizacin de la hemoglobina S)

En contraste, otras complicaciones como disfuncin endotelial, hipertensin pulmonar, ulceracin cutnea de miembros inferiores, proteinuria, insuficiencia renal, hipertensin sistlica, riesgo de muerte y riesgo de ACV; pueden ser mediados por la anemia hemoltica crnica.

Un anlisis de muestras de plasma del Estudio cooperativo de pacientes con falcemia revel que el pptido natriurtico tipo-B N-terminal, que es un biomarcador para hipertensin pumonar en pacientes falcmicos; estaba anormalmente alto (> 160pg/ml) en 27/6% de os pacientes adultos, y los niveles altos estuvieron asociados con marcadores de anemia hemoltica como: baja hemoglobina (p