amenorrea hipotalamica endo peru 2013

AMENORREA HIPOTALAMICA FUNCIONALFISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO

José Luis Paz IbarraProfesor de Endocrinología – Facultad de Medicina “San Fernando” – UNMSM

Asistente del Servicio de Endocrinología – Dpto. de Enfermedades Sistémicas – HNERM

Miembro Titular de la Sociedad Peruana de Endocrinología

XIII CONGRESO INTERNACIONAL DE ENDOCRINOLOGIASOCIEDAD PERUANA DE ENDOCRINOLOGIA

ENDO PERU 2013

“La interrupción de la función reproductiva podríaser interpretada como un "mecanismo deprotección" el cual evitaría la exposición a uneventual embarazo de alto riesgo en las mujeresinmunodeprimidas y psíquicamente vulnerables.”

FISZLEJDER, León

Interacción SNC-Hipotálamo-Pituitaria-

Ovario-Utero

Control Neural Control Químico

Dopamina(-)

Norepinefrina(+)

Endorfinas(-)

Hipotálamo

Gn-RH

Adenohipófisis

FSH, LH

Ovarios

Utero

ProgesteronaEstrogenos

Menstruación

–± ?

Millar, R. P. & Newton, C. L. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 451–

466 (2013)

Implicancias de la Amenorrea

• Es una condición relativamente común , presente en 5% de las mujeres adultas en cualquier momento.

• Su significancia clínica se extiende más allá de las preocupaciones reproductivas.

• Los episodios tan cortos como de 90 d pueden tener implicancias para la salud ósea y CV.

Amenorrea Hipotalámica Funcional

• Ausencia de menstruaciones debido a la supresión del Eje H-H-O, en el cual no se identifican enfermedades anatómicas u orgánicas.

• Amenorrea de > 6 m.

• Cuando se presenta durante el período inicial postMq puede ser difícil de diferenciarla de la inmadurez del eje HHO.

En las adolescentes, los ciclos menstruales no duran

más de 45 días durante el período postMq.

N Engl J Med 2010; 363:365-371Best Practice & Research Clinical Endocrinology 2011;25:861-73

Pediatrics in review 2013;34(1)

Tipos de AHF

1. Asociada al estrés

2. Asociada a la pérdida de peso (trastornos de la alimentación)

3. Asociada al ejercicio (triada de la atleta).

* Esta clasificación reconoce que las mujeres que están en su peso normal o por debajo de él pueden estar afectadas, pero en muchos casos, los tres factores coinciden.


AHF

Fisiopatología

• Independientemente de los disparadores específicos, se caracteriza por:

▫ Supresión de la pulsatilidad de GnRH.

▫ Mayor actividad del eje H-H-A y opioides endógenos.

▫ Alteraciones del eje tiroideo

(TSH bajo a normal, aumento de T3r y un nivel bajo de T3) representando el patrón del NTIS observado en la enfermedad crónica y la inanición.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

Cambios

hormonales y

otros factores

en pacientes

con AH

Hallazgos fundamentales en adolescentes y mujeres jóvenes con AH incluyen hiperactividad del eje HHA, supresión del eje HHO, y alteraciones en la regulación de las HTs

AHF

Déficit calórico

• Factor más importante en la pérdida de peso y en las formas de AH inducida por ejercicio puede ocurrir independientemente del peso corporal.

• Leptina: importante en la regulación de la disfunción hipotalámica▫ Su administración en AHF induce la pulsatilidad de

la GnRH y la menstruación

JCEM 2011 96: 3281-3288N Engl J Med 2010; 363:365-371

Efectos del estrés

• Williams et al.: modelos de AHF en monas.

• Fueron sometidas a estrés nutricional (restricción calórica leve) y de esfuerzo (faja sin fin todos los días) o estrés psicosocial (cambio frecuente de los vecinos de la jaula).

• Cada factor de estrés individual no fue significativamente capaz de inducir AHF en las animales, sin embargo, la combinación de los 3 factores estresantes causó ciclos anormales en 7 de 10 (definido como ciclos que eran < 25 d ó > 44 d, o anovulatorios basados en los niveles de Pg).

JCEM 2011 96: 3281-3288

Trastornos de Alimentación e

Hipometabolismo

• Hospital Infantil Schneider informaron su experiencia en adolescentes con trastornos de la alimentación que se encontraban en un peso normal:

▫ El gasto energético en reposo, medido por calorimetría indirecta, fue menor en las adolescentes con amenorrea en comparación con aquellas que menstruaban regularmente (1.103 vs 1.217 kcal/24 h, p<0,001).

▫ Las adolescentes con amenorrea tenían ligeramente < peso corporal y menor IMC (IMC, 20,5 vs 21,5 + 1,7 2,2 kg/m2, p=0,002).

JCEM 2011 96: 3281-3288 N Engl J Med 2010; 363:365-371

• Parece ser un factor que contribuye a la amenorrea prolongada.

• Este estudio evidencia un hipometabolismo persistente y posible hipoleptinemia en cara de un IMC normal, por lo que es difícil, si no imposible determinar qué constituye "recuperación" en trastornos de la alimentación restrictivas.

JCEM 2011 96: 3281-3288 N Engl J Med 2010; 363:365-371

Hipometabolismo…

Ejercicios

• Las mujeres que ejercitan son más propensas a AHF.

• De Souza et al. examinaron los parámetros hormonales en mujeres que ejercitaban 457,1 + 30,5 min/sem vs. mujeres sedentarias que reportaron 96,7 + 39,1 min/sem de actividad física.

• Todas reportaban menstruaciones regulares cada 26 - 35 d al iniciar estudio.▫ 1 /20 sedentarias tenían una menor excreción de los metabolitos de

Pg en la fase lútea, vs. 13 /48 que ejercitaban lo demostraron.

▫ Ninguna de los sedentarias tuvo un ciclo anovulatorio vs. 12 / 48 que ejercitaban.

▫ Ninguna de las mujeres sedentarias mostró amenorrea en el seguimiento vs. 29 / 86 que ejercitaban.

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• De interés en este estudio fue el hecho de que las actividades físicas representaban una variedad de atletismo, no participaban en un solo deporte.

• Un hallazgo sorprendente de este estudio es que todas las mujeres que menstruaban reportaron un intervalo intermenstrual normal.

JCEM 2011 96: 3281-3288 N Engl J Med 2010; 363:365-371

Ejercicios…

AHF y salud ósea

• AH refleja el estado de deficiencia estrogénica, la cual puede comprometer la acumulación de masa ósea en las mujeres jóvenes.

• En presencia de amenorrea, el ejercicio que beneficia al esqueleto puede verse comprometido.

• Triada de la atleta:

▫ Ingesta de bajas calorías (con o sin un trastorno de la alimentación),

▫ Amenorrea

▫ OP.Curr Rev Musculoskelet Med. 2013; 6:195-204

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF

Genética

• En 55 mujeres con AHF descubrieron 7 mutaciones heterocigotas en genes responsables del Hipo hipo idiopático (Sd. de Kallmann), lo que indica la expresión variable de estas variantes genéticas como una causa subyacente de amenorrea 1° y 2°.

• FGFR1, PROKR2; GNRHR; KAL1

• Ninguna de estas mutaciones se encontraron en 422 controles normalmente cíclicas.


• Debido a que muchos de los genes mutados son responsables de la migración neuronal y la instalación de las neuronas de GnRH en el hipotálamo durante el desarrollo, se esperaría que la expresión relativa de estas variantes den lugar a un espectro de la disfunción: ▫ Mujeres con expresión más completa pueden tener tan

pocas neuronas hipotalámicas productoras de GnRH que son incapaces de iniciar el proceso de la pubertad.

▫ Mujeres con menos penetrancia del genotipo podrían tener sólo una deficiencia parcial y ser capaces de completar la pubertad en la fecha prevista, pero pueden llegar a ser más vulnerables a los factores estresantes que causan AHF.

Genes en AHF…


AHF

Diagnóstico: Historia clínica

• La AAP y el ACOG aconsejan que el estado menstrual (RC) sea considerado un “signo vital” en las visitas clínicas de rutina, dada la importancia estrogénica para el hueso y otros tejidos.

• En las adolescentes cuyo ciclo menstrual asumió un patrón regular antes del comienzo de la amenorrea, la evaluación no difiere sustancialmente de la de los adultos.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF

Historia clínica…

• Aparte del embarazo, la AHF y el SOPQ son las causas más frecuentes de amenorrea 2°.

• AHF es un diagnóstico de exclusión. • En Antecedentes: ¿hubo pérdida de peso?, trastornos

alimentarios, ejercicio excesivo y estrés psicosocial. • Interrogar sobre ejercicio y hábitos dietéticos, incluidos los

antecedentes de atracones y purgas, factores estresantes recientes. ▫ Entre estudiantes de secundaria, las jóvenes que se auto-

provocaban vómitos para controlar su peso entre 1 y 3 veces/mes eran un 60% más propensas a tener menstruaciones irregulares que las que no vomitaban (después del ajuste por IMC, edad y raza o grupo étnico).

N Engl J Med 2010; 363:365-371

Eating Attitudes Test

• Cuestionario de 26 preguntas

• Es una herramienta validada que puede ser utilizada para identificar los problemas de imagen corporal o del peso.

AHF

Historia clínica…• También se debe prestar atención a las

características que sugieren otros diagnósticos alternativos, como la galactorrea, la cefalea o los cambios en la visión (lo que sugiere un posible PRLoma u otros tumores hipofisarios) y los síntomas de disfunción tiroidea u otras afecciones médicas crónicas.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHFHistoria clínica psiquiátrica y medicamentos

• Los trastornos del carácter y otros trastornos psiquiátricos crónicos también pueden estar asociados a la amenorrea.

• Interrogar sobre uso de medicamentos que pueden afectar la menstruación (agentes antipsicóticos y anticonceptivos). ▫ En pacientes que recibieron antipsicóticos: se desarrollan

alteraciones menstruales en 50%, y amenorrea en 12%. Los antipsicóticos tienen efectos antagónicos en los receptores

de DA de la hipófisis: la hiperPRL producida suprime la liberación pulsátil de GnRH.

▫ La amenorrea también es común en las mujeres que usan ACOs en forma continua o, inyecciones de depósito de acetato de medroxiprogesterona.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF

Diagnóstico: Examen Físico

• Descartar los signos de hiperandrogenismo, que con más frecuencia sugieren SOPQ, pero, alternativamente, pueden indicar el comienzo tardío de la HSCNC o un tumor secretor de andrógenos, sobre todo si se observa virilización.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF

Examen Físico…• Signos indirectos de vómitos, como las abrasiones

gingivales, la pérdida del esmalte dental, y la hinchazón de las parótidas.

• En las jóvenes con deficiencia estrogénica, el examen ginecológico externo puede revelar enrojecimiento y adelgazamiento de la mucosa vaginal.

• En los casos de amenorrea primaria es más importante buscar el himen imperforado, las anomalías de los conductos de Müller (con vagina acortada y ausencia de útero), o de insensibilidad a andrógenos (bolsa vaginal ciega).

N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF - Diagnóstico

Laboratorio

• β-hCG; TSH y T4L; PRL, FSH; Testo L y DHEA-S.

• Los resultados de las PFT en las pacientes con trastornos alimentarios pueden parecerse a los patrones del hipotiroidismo central.

• Para descartar enfermedades clínicas crónicas que se manifiestan con amenorrea está indicado el hemograma completo y otros de “rutina”.

• Sin embargo, faltan datos de la relación costo-eficacia de las evaluaciones específicas de detección.

N Engl J Med 2010; 363:365-371

Perfiles esperados en mujeres con

amenorrea de diferentes tipos

AHF

Test de Provera

• En la evaluación puede ser útil la administración a corto plazo de AMPg (10mg x 10d); el inicio de la normalidad del sangrado menstrual después de la interrupción de este fármaco (dentro de 1-3 d) sugiere la suficiencia estrogénica.

• AHF: no sangrado

Paz. 2009. Manual de Pruebas Diagnósticas en Endocrinología

AHF

Diagnóstico: Imágenes

• En las pacientes con diagnóstico presuntivo de AH no es necesario hacer una RMN cerebral en forma sistemática.

▫ Sin embargo, está indicada en las pacientes con antecedentes de cefaleas intensas o persistentes, vómitos persistentes no auto provocados, hipotiroidismo, hiperPRL o galactorrea o, un cambio en la sed, la diuresis o la visión.

• DMO: Z score < -1 /QTC – pQTC – HRpQTC.

Curr Rev Musculoskelet Med. 2013; 6:195-204N Engl J Med 2010; 363:365-371

AHF

Estrategias de Manejo:Aumento de Peso y Reducción del ejercicio

• Pautas de alimentación menos restrictivas para el aumento de peso o la reducción de la actividad vigorosa generalmente conducen a la restauración de la menstruación.

• Pueden surgir problemas al tratar de convencer a las pacientes con AHF que modifiquen sus conductas.▫ Muchas atletas son competitivas mientras que algunas participan

en actividades deportivas que, para un desempeño óptimo, promueven la delgadez.

• La experiencia clínica indica la necesidad de un enfoque multidisciplinario—médico de atención primaria, internista, pediatra, endocrinólogo o especialista en medicina del adolescente, nutricionista y psicoterapeuta.


Manejo de AHF:

Aumento de Peso

• Existe un debate con respecto a si es necesario alcanzar un peso determinado o un % de grasa corporal para que se reanuden la ovulación y las menstruaciones regulares.

• El hecho de que los andrógenos suprarrenales y ováricos se convierten en E2 dentro de la grasa ha sugerido que existe un nivel umbral de grasa corporal necesario para que se reanude la menstruación.


Aumento de Peso…

• Un estudio de 2 años de duración con 100 adolescentes con AN puso en duda esta hipótesis.

• La menstruación se reanudó a un peso corporal medio correspondiente al 91.6±9,1% del peso ideal, dentro de los 6 ms posteriores al logro de ese peso; la menstruación se reanudó en el 86% de las jóvenes.

• Sin embargo, NO hubo diferencias significativas en el peso, el IMC o el % de grasa corporal entre las que al año habían experimentado la reanudación de la menstruación vs. las que no lo hicieron.

• Es de destacar que el peso necesario para la reanudación de la menstruación fue 2,0 Kg. más elevado que el peso en el que las menstruaciones desaparecieron.


Manejo de AHF:

Nutrición y Reducción del ejercicio

• Aún faltan datos sobre los beneficios relativos de la dieta y la modificación de los regímenes de ejercicios.

• Un estudio no controlado de 4 atletas con AHF que participaron en una intervención en la dieta y el entrenamiento durante 20 ss mostró que los ciclos menstruales pueden ser restaurados aumentando las calorías a más de 30 Kcal./kg. de masa corporal libre de grasa/día. ▫ Sin embargo, el diseño del estudio hace imposible

determinar si los cambios nutricionales (vs. modificación del ejercicio y otros factores) fueron los responsables de la reanudación de la menstruación.


Nutrición…

• Las necesidades proteicas de las atletas que participan en entrenamientos con ejercicios intensos también pueden ser superiores a las necesidades de los sujetos control de la misma edad (1,2 a 1,6 g/kg/d vs. 0,8 g/kg/d).

• La ingesta adecuada de grasa parece ser esencial. ▫ En un estudio comparativo de 8 ciclistas con AHF vs. 8

controles, quienes fueron agrupadas de acuerdo a edad e IMC, el % de calorías totales derivadas de la grasa fue de 16,3% para los ciclistas y 31,6% para los sujetos control.

▫ Faltan datos sobre los efectos del aumento de la ingesta de grasa sobre la restauración de la menstruación.


Manejo de AHF:

Enfoque psicosocial

• Observaciones no controladas de mujeres jóvenes con AH han identificado las siguientes características comunes:

▫ Perfeccionismo, antecedente de experiencias infantiles adversas, exposición a eventos estresantes, necesidad de aprobación social y alteración de la conducta alimentaria.

• Las estrategias para aliviar el estrés también pueden conducir a la reanudación de la menstruación.


Terapia cognitivo-conductual:

• Un ensayo aleatorizado de 20 ss. comparó la terapia cognitivo-conductual con la observación en mujeres con normopeso con AHF (sin antecedentes de psicopatología o ejercicios excesivos)

▫ En 6 mujeres con terapia cognitiva se restauró la ovulación vs. 1 mujer en el grupo control.

• En un estudio no controlado, la hipnoterapia logró la restauración menstrual en 9/12 mujeres con AHF.

• Las observaciones deberán estar confirmadas mediante grandes ensayos aleatorizados.


Fertil Steril 2013;99:2084–91.

Manejo de AHF:

Intervenciones para mitigar la pérdida ósea

• La mayoría de los datos en los que se basa el manejo terapéutico de las mujeres jóvenes con AHF derivan de estudios con pacientes con AN.

• Considerando que los ACOs son comúnmente recetados en la práctica con el objetivo de mejorar el estado óseo, varios estudios (incluidos 3 ensayos aleatorizados y controlados) comprobaron que la administración de E2 y Pg no dio lugar a un aumento significativo de la DMO.

• En un estudio la combinación de un ACO y la inyección SC de IGF1 en mujeres con AN consiguió poca mejoría esquelética durante un período de 9 ms (aumento del 1,8% de la DMO en la CV).


Curr Rev Musculoskelet Med. 2013; 6:195-204

Intervenciones para mitigar la pérdida ósea…

• Escasos datos disponibles indican que el tratamiento con BP reduce el recambio óseo y aumenta la DMO en adolescentes y adultos con AN. ▫ Se necesitan más datos sobre los riesgos potenciales (la

retención esquelética a largo plazo del fármaco y posiblemente, los efectos teratogénicos durante el embarazo).

• Para lograr beneficios sostenidos en lo que respecta a la salud ósea, se recomienda la rehabilitación nutricional y una disminución de actividad física extenuante.

• Se recomienda una ingesta adecuada de calcio (1.300 mg.de Ca elemental/d) y de vitamina D (400-1.000 UI/d).


Curr Rev Musculoskelet Med. 2013; 6:195-204

Manejo de AHF:

Infertilidad• Inducción de la ovulación con inyecciones de

GnRH en pulsos vs. gonadotrofinas.

• Un análisis retrospectivo de 30 mujeres tratadas con gonadotrofinas y 41 que recibieron terapia pulsátil con GnRH mostró tasas de ovulación de 93 a 97%.

• El tratamiento con GnRH se asoció con una tasa menor de embarazos múltiples vs. tratamiento con gonadotrofinas.


Infertilidad…

• Las mujeres con AH tienen a menudo una mala respuesta a la inducción de la ovulación con C. clomifeno. ▫ En un estudio de 8 mujeres, la preparación con E2+Pg

pareció mejorar la tasa de ovulación después de la administración de clomifeno, aunque este enfoque requiere más estudio.

• El patrón del hipogonadismo hipogonadotrófico no es fijo en estas pacientes, y las respuestas pueden variar, dependiendo del peso y del estado estrogénico.

• Se requieren más datos con respecto a la asociación entre la ganancia de peso o la reducción del ejercicio y la restauración de la ovulación y la fertilidad.


Conclusiones

• La amenorrea tiene implicancias reproductivas, óseas y CV.

• TRH no es suficiente.• Los datos apoyan las estrategias de modificación del

estilo de vida (aumento de calorías, disminución del ejercicio) para tratar AHF, enfatizando la terapia cognitivo-conductual.

• En los trastornos de la alimentación restrictiva los síntomas y manifestaciones fisiológicas persisten por largos períodos de tiempo, y por tanto el tratamiento a largo plazo debe ser considerado.

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amenorrea hipotalamica endo peru 2013

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