progesterona sirve para amenorrea
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“Efectos metabólicos de la Progesterona Natural versusProgestinas Sintéticas."
Dr. Sergio Brantes GlavicUniversidad de Chile – Sede Oriente
Medicina Interna - Sección Endocrinología
Miembro de:
SOCHEG
Iquique, Sábado 26 de Julio 200811:0 hrs.
Indicación de Progesterona Micronizada
– Uso de estrógenos sin oposición aumenta riesgo deHiperplasia de Endometrio y de CarcinomaEndometrial en RR 2.1 a 5.7
– Este efecto se previene agregando un progestágenopor 10 a 14 días al mes.
De Lignières B. Oral micronized progesterone. Clin Ther. 1999 Jan;21(1):41-60
Indicaciones actuales de TH
• Alivio de síntomas– Bochornos, Sudoración, Insomnio, QOL– Sequedad vaginal / atrofia urogenital
• Prevención de osteoporosis• Co-Tratamiento de depresión/insomnio asociadas a postmenopausia• Tratamiento de Disfunción Sexual
Beneficios de la TH no reconocidos como Indicación primaria porlas autoridades administrativas de EEUU,
con desacuerdo explícito de IMS:(No debería iniciarse una terapia si uno de estos es el único objetivo)
• Tratamiento de osteoporosis• Prevención de enfermedad Vascular Coronaria y carotidea• Prevención de enfermedad de Alzheimer• Prevención de enf. de Parkinson
CONTRAINDICACIONES PARA INICIO DETRATAMIENTO
ABSOLUTAS• Antecedente de cáncer de mama.• Antecedente de cáncer de endometrio.• Enfermedad tromboembólica.• Hepatopatía aguda.• Genitorragia de etiología no aclarada.RELATIVAS (Sopesadas en cada caso individual):• Antecedente de enfermedad cardiovascular• Mayores de 60 años, a menos que evalúe CV• Mas de 10 años de menopausia, a menos que evalúe CV• Alto riesgo de enfermedad tromboembólica• Endometriosis
Dosificaciones
– Biodisponibilidad de la progesterona micronizada esigual a otras progestinas
– Dosis (al acostarse a dormir)
• 300 mg/d 10 días x mes para obtenersangrado regular
• 200 mg/d 14 días x mes o 100 mg 25 díasx mes para obtener amenorrea
• Efectos adversos específicos:– somnolencia transitoria
De Lignières B. Oral micronized progesterone. Clin Ther.1999 Jan;21(1):41-60
Indicación de Progesterona Micronizada
– Las progestinas sintéticas mas usadas noretisterona yAcetato de Medroxiprogesterona, se han asociado conefectos adversos metabólicos y vasculares, por ej.Supresión de los efectos vasodilatadores de losestrógenos.
“Los estudios comparativos indican que losefectos de las progestinas sintéticas puedenser evitados, disminuidos o eliminados usandouna réplica idéntica de la progesterona naturaldel cuerpo lúteo”.
De Lignières B. Oral micronized progesterone. Clin Ther. 1999 Jan;21(1):41-60
Estudios Observacionales v/s WHI
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
AVE
TEP
CORONARIO
Fx CADERA
Ca. MAMA
Ca. COLON
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
ObservacionalesECE+AMPECE PURO
Langer RD American Heart Association Scientific Sessions 2004, New Orleans
WHI: Estrógenos Conjugados Equinos solosy Riesgo de Enfermedad Coronaria
0,75-1,44
0,69-1,23
0,20-1.10
0,29-1,72
0,75-1,12
IC
1,04
0,92
0,48
0,70
0,91
RR
70-79
60-69
55-59
50-54
Promedio
Edad
A
A
A
A
A
Evidencia
Cáncer de mama solo aumenta con progestinas sintéticas en estudio E3N-EPIC
Fournier A et al.Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapyin the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 2005 Apr 10;114(3):448-54.
N= 54.548 edad 52.8 años, seguimiento 5.8 años, 948 Cánceres de mama invasivos
p <0.001
00,20,40,60,8
11,21,41,61,8
2
E puros E+Progestinassintéticas
E+ProgesteronaMicronizada
Estudio EPIC no encontró mayor riesgo de Ca demama en usuarias de E2 TD + ProgMicro
En 3 años promedio
Fournier A, Berrino F, Riboli E, et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacementtherapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer. 2005;114:448-454.
0,7-1,21,1-1,50,8-1,695% IC
1,3
E2+PSintéticas
0,91,1RR
E2 E2 + PMicronizada
• ¿Qué hace diferentes a las Progestinas?
• ¿Qué implicancias clínicas puede haber?
Modelos Animales de Aterogénesis en primates condiferentes esquemas de TH
CEE, E.Conjugados Equinos; HT, Terapia Hormonal; MP, progesterona micronizadaMPA, medroxiprogesterona.*P<.05 vs todos los grupos.†P<.05 vs controles
Adams MR, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:217-221. Adams MR, et al. Arteriosclerosis.1990;10:1051-1057.
Estudio PEPI
Riesgo Cardiovascular a 10 añosx Framingham Score
(Población de 45 a 64 años, Lípidos. Glicemia, PA)
- 23%- 19%- 6%
ECE/PMicro ECEECE/MPA
Langer RD. Legend meets reality: Estrogen plus progestin and coronary heart disease in theWomen’s Health Initiative. Menopausal Med. 2003;10:5-7.
Disminución promedio de Lp(a) en estudio PEPI: ECE+MPA oECE+PM comparado con placebo a 1 y 3 años
Posmenopáusicas de 45-65 años. (n = 342).ECE 0.625 mg+MPA 2.5 mg cont.+MPA 10 mg x 12 d.progesterona micronizada 200 mg x12d.
Espeland MA et al. Effect of postmenopausal hormone therapy on lipoprotein(a) concentration. PEPI Investigators. PostmenopausalEstrogen/Progestin Interventions.Circulation. 1998 Mar 17;97(10):979-86.
-21.0±9.4%-25.6±10.1%-15.3±9.8%1º
-19.2±13.5%-34.3±11.0%-26.3±13.3%2º
-31.8±8.3%-28.6±7.8%-27.6±8.2%3º
-29.2 ±7.4%-12.3±9.1%-30.4 ±7.3%4º
LDL-C Fibrinogeno Apo-BCuartiles
Disminución promedio de Lp(a) en estudio PEPI: ECE+MPA oECE+PM comparado con placebo a 1 y 3 años
Espeland MA et al. Effect of postmenopausal hormone therapy on lipoprotein(a) concentration. PEPI Investigators. PostmenopausalEstrogen/Progestin Interventions. Circulation. 1998 Mar 17;97(10):979-86.
P<.0001 todos respecto placebo
Efecto de varias Progestinas sobre Colesterol HDL
Langer, Robert D. MD, MPH Progesterone and progestins in postmenopausal hormone therapy. Journal of FamilyPractice. 56(2) Supplement 1:14-21, February 2007.
Ylikorkala O, Lim P, Caubel P. Effects on serum lipid profiles of continuous 17beta-estradiol, intermittent norgestimate regimens versuscontinuous combined 17betaestradiol/norethindrone acetate hormone replacement therpay. Clin Ther. 2000;22:622-636.
Progesterona Micronizada en dosis altas no altera triglicéridos,LDLCol, o marcadores de formación ósea, baja el Col HDL y reduce
levemente el efecto antiresortivo del estrógenoProgesterona Micronizada 100 mg 1x2 en semana 1 y 200 mg x2 en semanas 2 a 914 posmenopáusicas >65 años, histerectomizadas que se trataban con estradiol 2mg Vs Estradiol solo
Basal, 3, 6 y 9 semanasNiveles de Progesterona aumentan de 1.6 ± 1.1 a 15.2 ± 3.9 ng/mL
Azizi G et al. Effect of Micronized Progesterone on Bone Turnover in Postmenopausal Womenon Estrogen Replacement Therapy Endocrine Research, Volume 29, Issue 2 January 2003 ,pages 133 - 140
Estradiol/estronaSHBG
Col-LDL y TG
No cambia
Col-HDL -19%(p < 0.001)
Disminuye
Efecto sobre metabolismo de carbohidratosECE+AMP, E2+NETA, Tibolona o Raloxifeno
N= 427 Edad: 42–71años
G. Christodoulakos et al. / Maturitas 50 (2005) 321–330
Casi no hay diferencia entre diversos progestágenos ysensibilidad a la insulina en posmenopáusicas
• prospectivo a 3 meses, n=156 postmenopáusicas x >6 meses
Dansuk R, Unal O, Karsidag YK, Turan C. Evaluation of the effects of various gestagens on insulin sensitivity,using homeostatic model assessment, in postmenopausal women on hormone replacement therapy. GynecolEndocrinol. 2005 Jan;20(1):1-5.
ns
ns
p > 0.05
ns
p > 0.05
Sin PMP; 100 mgDG; 10 mgMPA; 2.5 mgNETA; 1 mgEstradiol 2 mg vo +
4
1
5 Histerectomizadas
32
Grupo
Efecto de ECE+Ps en marcadores de riesgo CV en PEPI
•Hu P et al. The effects of hormone therapy on the markers of inflammation and endothelial function and plasma matrix metalloproteinase-9level in postmenopausal women: the postmenopausal estrogen progestin intervention (PEPI) trial. Atherosclerosis. 2006 Apr;185(2):347-52. Epub 2005 Jul 14.
150%121%Proteína C reactiva (CRP)
- 26-33%
- 6-8%
ns
ECE+Progestinas
- 26-33%metaloproteinasa-9(MMP-9).
nsInterleukina-6 (IL-6),
- 6-8%Moleculas de adhesiónintercelular (ICAM)
ECE
Efectos CV de progestinas sintéticas vs progesterona
NoEvidenciaContradictoriaSiRiesgo aumentado de Cáncer de Mama
InhibidasSin EfectoActivadasAcciones de Aldosterona Retención desodio
Aún no EvaluadaAún no EvaluadaDeterioroFunción Endotelial con uso a largo plazoen mujeres jóvenes
Sin PerjuicioAún no EvaluadaPerjudicialEfectos sobre remodelación aórtica enmonos
MejoradaAún no EvaluadaSin mejoríaCuando se usan con E2, tiempo deejercicio para isquemia miocárdica
Aún no EvaluadaMagnitud de la Vasoconstrición
Aún no EvaluadaDuración de la Vasoconstricción
Aún no EvaluadaReactividad Coronaria
NoSiSiActividad Androgenica
SiSiSiEfecto Antiproliferativo en endometrio
SiSiSiActividad Progestogenica, Respuestasecretora endometrial
ProgesteronaNETAAMP
Hermsmeyer RK, Thompson TL, Pohost GM, Kaski JC. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone: a caseof mistaken identity?Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul;5(7):387-95.
Efectos CV de progestinas sintéticas vs progesterona
PotenciadaPosiblementealteradaAlteradaSeñales E2 en células endoteliales
Aún no EvaluadaSin efectoSíntesis de óxido Nítrico en CélulasEndoteliales
Aún no Evaluada
Expresión de receptor deTromboxano en células muscularesvasculares en cultivo, aorta,coronarias y carótidas
Aún no EvaluadaDuración de señal de calcio enmúsculo vascular coronario
Aún no EvaluadaSeñales Ion Calcio Vascular-musculo-celular
Aún no EvaluadaRespuesta Intracelular de miocitosvasculares en cultivo a estímulovasoconstrictor
ProgesteronaNETAAMP
Hermsmeyer RK, Thompson TL, Pohost GM, Kaski JC. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone: a case of mistakenidentity?Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul;5(7):387-95.
El riesgo de TVP aumenta 4 veces con estrógenos orales yprogestágenos derivados de norpregnanos pero no con
estrógenos TD ni Progesterona Micro o pregnanosEstudio Esther
Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Lévesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY; Estrogen andThromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of theroute of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007;115:840-845
Promedio 61 años (45-75)
Users of oral estrogen combined with nortestosterone derivatives (12 cases, 7 controls) were excluded (OR, 6.7 ;95% CI, 2.1 to 21.9 vs nonusers).Adjustment 1: for obesity status, familial history of VTE, and history of varicose veins.Adjustment 2: for obesity status, familial history of VTE, history of varicose veins, education, age at menopause, hysterectomy, and cigarette smoking.
“Esteroides promiscuos”Receptores nucleares de esteroides
Wierman Me. Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action Adv Physiol Educ 2007; 31: 26–33,
Afinidad relativa de Levonorgestrel conreceptores humanos in vitro
323%ProgesteronaPR
<0.02%EstradiolER
7.5%CortisolGR
17%AldosteronaRMineraloc
58%TestosteronaTR
Afinidad relativaComparado conReceptor
Sitruk-Ware R (2006). "New progestagens for contraceptive use". Hum Reprod Update 12 (2): 169-78.
Muhn P et al. Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenicactivity. Ann N Y Acad Sci. 1995 Jun 12;761:311-35.
Afinidad relativa de Drospirenona yprogesterona a receptores esteroidales
Clasificación de Progestágenos
Adaptado de A.E. Schindler et al. Maturitas 46S1 (2003) S7–S16
Antiandrogénicosparciales
Ciproterona AcetatoClormadinona,
Dienogest
Androgénicosparciales
LevonorgestrelNoretisteronaDesogestrelNorgestrelGestodeno
Antimineralocorticoides
parcialesDrospirenona
Adaptado de Schneider HPG. Climacteric. 2000;3:21-27.
Estrogénicosparciales
Noretisterona
Glucocorticoidesparciales
MedroxiprogesteronaAcetato
Megestrol Acetato
Antiestrogénicosparciales
Levonorgestrel
Agonistas PurosTrimegestonaProgesterona
Didrogesterona
Rowlands S. Newer progestogens. Journal of Family Planning and Reproductive Health Care 2003; 29(1): 13–16
Características de Progestágenos
Efectos sistémicos potenciales de progestágenos oralesson poco frecuentes con Progesterona micronizada
progestinas sintéticas pueden producir
• Efectos colaterales androgénicos:– acne, seborrea, hirsutismo
• Interacciones GABA– asiedad, irritabilidad, depresion, somnolencia y cambios de ánimo
• Interacciones con otros receptores– Cardiovascular– Hipertension,– Coagulación– Metabolismo hidrocarbonado– Metabolismo lipídico
The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart diseaserisk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI)Trial. JAMA. 1995;273:199-208.
Potencia relativa de los progestágenos
CPA, cyproterone acetate; DSG, desogestrel; LNg, levonorgestrel; MPA, medroxyprogesterone acetate; NES,nesterone; NET, norethisterone; NOMAc, nomegestrol acetate; TMG, trimegestone.Adaptado de Schindler AE, et al. Maturitas. 2003;46(suppl 1):S7-S16 en
Indicación de Progestágenos en Posmenopausia
• Solo 1 beneficio: Protección endometrial
• Efectos adicionales:– Que no causen daño– Que sus interacciones sean favorables
• Afinidad con otros receptores: Efectos estimulantes o inhibidores.• Mineralocorticoide• Corticoesteroidal• Androgenos
– Hueso: no significativos– CV: atenúan efectos de Estrógenos Atenuación de efectos de estrógenos
sobre lípidos y reactividad vascular.– SNC: Modulación. Se sintetizan in situ
después de 5 años con E2+MPA
Calidad de vida a 6 mesescon E2+ProgMicro 200 mg VS AMP
* P<.001 versus MP
Fitzpatrick LA, et al. J Womens Health Gend Based Med. 2000;9:381-387.
Escalade
Greene
N=176 posmenopáusicas
Acciones de metabolitos de Progesterona
Hermsmeyer RK, Thompson TL, Pohost GM, Kaski JC. Cardiovascular effects of medroxyprogesterone acetate and progesterone: a case of mistakenidentity?Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul;5(7):387-95.
Efectos sistémicos potenciales de Progesteronaoral y sus metabolitos
Interactúa c/ rGABA(benzodiazepinas,barbitur.)SomnolenciaFatigaMareosAnsiolíticoSedante leveAnticonvulsivante
Sitruk-Ware R, Bricaire C, De Lignieres B, et al. Oral micronized progesterone. Bioavailability, pharmacokinetics, pharmacological andtherapeutic options—a review. Contraception. 1987;36:373-402.
Andreen L, Sundstrom-Poromaa I, Bixo M, et al. Relationship between allopregnanolone and negative mood in postmenopausal womentaking sequential hormone replacement therapy with vaginal progesterone. Psychoneuroendocrinology. 2005;30:212-224.
Progesterona DOC11-deoxicorticosterona
Pregnenolona(3 -hidroxi-5 pregnano-20-ona)
Alopregnenolona(3 - 20 dihidroxi-5 pregnano).
Efecto antimineralocorticoideintrínseco(diuretico)~ 25 mg deespironolactona
Si metabolizan +a DOC:Tensión mamariaEdemacambios deánimo
Genazani, ISGE 2008
Genazani, ISGE 2008
Efectos Psicofarmacológicos de Progesterona
• Sedante/hipnótico• Ansiolítico• Anticonvulsivante• Anestésico• Analgésico
Genazani, ISGE 2008
Niveles séricos de metabolitos de Progesterona según vía de administración: Oral oVaginal
Nahoul K, et al. Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administrationof estradiol or progesterone. Maturitas. 1993;16:185-202.
Cinética de progesterona, comparación de tres vías: Vagina, Oral, IM
Simon, James A. MD Secondary amenorrhea: Uses of progesterone for induction of bleeding. Journal ofFamily Practice. 56(2) Supplement 1:6-8, February 2007.
• Otros efectos de progesterona tal vezmodifiquen el rol terapéutico de PM a futuro
– Interacciones en sistema opioide– Neuroprotección
Número de Espinas dendríticas en células piramidales deratas ovariectomizadas , tratadas con E2 , P o Placebo
Gould et al. The Journal of Neuroscience, April 1990, W(4): 12861291
El exceso de [Ca++] intracelular debido a toxicidad por glutamato,se atenúa por E2 y P4 pero no por Medroxiprogesterona
Nilsen y Diaz Brinton; PNAS September 2, 2003 vol. 100 N°18 : 10506–10511
Medroxiprogesterona
reduceKinasas
inducidas porEstrógenos yProgesteronaen el núcleo
Nilsen y Diaz Brinton; PNAS September 2, 2003 vol. 100 N°18 : 10506–10511
KEEPS: The Kronos Early Estrogen Prevention Study
Luego del WHI y HERSMulticéntrico a 5-años, edad 42-58 años con menos de 36 meses de
amenorreaEficacia de
ECE 0.45 mg + ProgMicro 200 mg/12 díasEstradiol 50 ug semanal + ProgMicro 200 mg/12 díasPlacebo
Para prevenir:progresion del espesor carotida mediointimalAcúmulo de calcio en las coronarias
Total 720 reclutadas al 2005 termino en 2010
Harman SM, Brinton EA, Cedars M, Lobo R, Manson JE, Merriam GR, Miller VM, Naftolin F,Santoro N. Climacteric. 2005 Mar;8(1):3-12.
Conclusiones
• Buena absorción oral y vaginal• Poco antagonismo de efectos de estrógenos• Bien tolerada• Excelente efecto progestacional/protección
endometrial• Mínimo efecto adverso sobre colesterol HDL• Metabolitos GABA favorables. Administrar
preferentemente de noche• La elección de la progestina depende de la
indicación primaria y de la comorbilidad.
Consideraciones con Progestinas
Progesterona micronizada no afecta lasensibilidad a la insulina en diabéticas
Drospirenona: 3 mg equiv. a 25 mg deespironolactona
Trimegestona: Similar a PMMedroxiprogesterona: tiene efectos
glucocorticoides y límite de uso a 5 añosNETA: similares riesgos a AMP
Estudio PEPI Mosnier-Pudar H et al. Effect de la substitution par 17 beta estradiol percutané et progestérone orale sur la pression artérielle et lesparamètres métaboliques chez des patientes ménopausées diabétiques non insulinodépendantes. Arch Mal Coeur 1991;84:1111–5.
