48 fÁrmacos antifÚngicos

5/26/2018 48 FRMACOS ANTIFNGICOS

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Frmacos antifngicosConsideraes gerais 92Fungc>s e infeces fngicas 692Frm


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FARMACOS ANTIFUNGICOS

Tabela 48.1 Algumas infecesfngicas comuns e sua sensibilidadea vrias classes de antifngicosOrganismo Doena(s) principal(ais) Tratamento mais comumPolienos Equinocandinas Azis Flucitosina3LevedurasCryptococcusneoformans Meningite +++ + +Fungossemelhantes leveduraCandida albicans Sapinho ,candidasesistmica ++ Raramente ++Fungos filamentososTrichophytonspp.Microsporumspp.Epidermophyton floccosum

Todos estes microrganismos causam infecesnapelee nas unhase so referidos comotineas ou tinha- +++

Aspergillus fumigatus Aspergilose pulmonar ++ + + FungosdimrficosHistoplasma capsulatumCoccidioides immitisBlastomycesdermatides

HistoplasmoseCocciodiomicoseBlastomicose++++++

+++++

Geralmente usadacomo adjunto da anfotericina.

rianas secundrias podem complicar a evoluo e o tratamentodessas situaes.NoReino Unido,a doena fngica sistmica (ou disseminada ) maiscomum a candidase.Outras situaes mais srias soa meningite criptoccica, a endocardite, a aspergilosepulmonare a mucormicose rinocerebral. A aspergilose pulmonar invasiva atualmente uma causa importante de morte em receptores detransplantesde medula ssea ou naqueles com neutropenia. Acolonizao dos pulmes do paciente com asma ou com fibrosecstica pelo Aspegillus pode levar a uma situao similar, denominada aspergilose broncopulmonaralrgica.Em outras partes do mundo, as infeces fngicas sistmicasmais comuns incluem a blastomicose, a histoplasmose,a cocci-diomicose e a paracocciodiomicose;estas so frequentementeinfeces primrias, ou seja, elas no so secundrias reduoda funo imunolgica ou alterao dos microrganismoscomensais.

FARMACOS USADOSPARA TRATARAS INFECESFNGICAS

Os agentes teraputicosatuais podem ser amplamente classificados em dois grupos:o primeiro, os antibiticos antifngicosqueocorrem naturalmente, tais como os polienos e as equinocandi-nase o segundo, os frmacos sintticos, incluindo os azis e aspirimidinasfluoradas.Como muitas infeces so superficiais,h muitas preparaes tpicas. Muitos agentes antifngicos sobastante txicos, e quando o tratamento sistmico necessrio,estes agentes tm frequentemente que ser usadossob supervisomdica estrita.A Figura48. 1 mostra os locais de ao dos frmacos antifn-2cos comuns.

ANTIBITICOS ANTIFNGICOSANFOTERICINAA anfotericina (tambmchamadade anfotericina B)uma mistura de substncias antifngicas derivadas de culturas deStreptomyces. Estruturalmente, estas so molculasmuito grandes ( macroldeos ), que pertencem ao grupo polinico dosagentes antifngicos.Mecanismo de aoComo outros antibiticos polinicos (Cap.46), o localda ao daanfotericinaso as membranascelulares fngicas, onde ela interfere com a permeabilidade e com as funes de transporte. Elaprovavelmente possuimais de um mecanismo de ao, pormsua propriedademais importante provavelmente sua capacidade de formar grandes porosna membrana.O centrohidroflicodamolculacria um canal inico transmembrana, causando distrbiosgraves no equilbrio inico, incluindo aperdade K+ intracelular.A anfotericinapossuiuma ao seletiva, ligando-se avidamente s membranas dos fungos e de alguns protozorios,menosavidamente s clulas dos mamferos e no se ligando de formaalguma sbactrias.Abasedessaespecificidade relativaagrande avidez do frmaco pelo ergosterol, um esterol da membranafngica que no encontrado nas clulas animais (onde o colesterol o principalesterol).A anfotericinaativa contra a maioriados fungos e das leveduras, e o padro-ouro para o tratamentodas infeces disseminadas causadas por vrios microrganismos, incluindo Aspegillus e Candida.A anfotericina tambmrefora o efeito antifngico da flucitosina (veja adiante), oferecendo uma combinao sinrgicatil.Aspectos farmacocinticosA anfotericina muito pouco absorvida quando administradaoralmente,e esta via usada apenas para o tratamento das infeces fngicas do trato gastrintestinalsuperior.Elapode ser usada 693


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Sistemade microtbulos

Anfotericina

quinocandinaT[ Azis )-Q

Ergosterol Griseofulvina

LanosterolTerbinafinaNaftifinaAmorolfina

FiucitosinaEsqualeno

NcleoParedecelular fngica

Membrana celularfngica rica em ergosterolFig. 48.1 Locais deao dos frmacos antifngicoscomuns. Os fungos so morfologicamente microrganismos muitodiversos,e estediagrama de um fungo tpiconotem a inteno de ser tecnicamente correto. Os principais locaisde ao dos agentes antifngicos maisimportantes nestecaptulo (nos quadros amarelos) esto indicados como se v acima.

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topicamente com sucesso, porm para as infeces sistmicas geralmente administradapor injeo intravenosa lenta, formando complexos com lipossomos ou com outras preparaes contendo lipdeos. Isto melhora a farmacocintica e reduz o pesoconsiderveldos efeitos colaterais. Os lipossomos de circulaoprolongada ou os chamados lipossomos furtivos contendoanfotericina tm sido usados combonsefeitos.A anfotericina est muito fortemente ligada protena. Elapenetra pouco nos tecidos e nas membranas (tais como a barreirahematoenceflica), embora seja encontrada em concentraesbastante altas nos exsudatos inflamatrios e possa atravessar abarreira hematoenceflicamais prontamente quando as meninges esto inflamadas, e a anfotericina intravenosa usada com afiucitosina para tratar a meningite criptoccica. Ela eliminadamuito lentamente atravs do rim, sendo seus traos encontradosna urina por 2 meses ou mais aps o fim da administrao.Efeitos adversosO efeito adverso mais comum e mais srio da anfotericina atoxicidade renal. Algum grau de reduo da funo renalocorreem mais de 80 dos pacientesrecebendo o frmaco; embora istogeralmente se recupere depois que o tratamento interrompido,algum comprometimento da filtraoglomerular podepermanecer.A hipocalemiaocorre em25 dos pacientes, necessitando desuplemento de cloreto de potssio.A hipomagnesemia tambmocorre, e a anemia pode ser um problemaadicional. Outrosefeitos adversos incluem o comprometimento da funo heptica, atrombocitopenia e as reaes anafilticas.A injeo frequentemente resulta inicialmente em calafrios, febre,zumbido e cefa-

lia, e cerca de um em cinco pacientes vomita. O frmaco irritante paraoendotliodas veias,e a tromboflebite local algumasvezes vista aps injeo intravenosa. As injees intratecaispodem causar neurotoxicidade, e as aplicaes tpicas causamerupo cutnea.As preparaes lipossomo-encapsuladase comcomplexos lipdicos (consideravelmente mais caras) no possuem eficcia maior que o frmaco nativo,pormcausammenosreaesadversas.NISTATINAA nistatina (tambmchamada de fungicidina) um antibiticomacroldeo polinico com estrutura similar da anfotericina ecom o mesmo mecanismo de ao. N o h virtualmente nenhuma absoro pelas membranas mucosas do corpo ou pela pele,eseu uso limitado principalmente s infeces por Candida dapele, das membranas mucosas e do trato gastrintestinal. Os efeitos adversos podem incluirnusea, vmito e diarria.GRISEOFULVINAA griseofulvina um agente antifngico de pequeno espectro,isoladodas culturas de Penicilliumgriseofulvum.Elapossuiaofungisttica pela interao com os microtbulos fngicos e pelainterferncia com a mitose. Pode ser usada para tratar as infeces dermatofticas da pele ou das unhas, quando o tratamentolocal for ineficaz, porm o tratamento precisa ser muito prolongado. Ela foi amplamente superadapor outros frmacos.


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FRMACOS ANTIFNGICOS 48Aspectos farmococinticosA griseofulvina administrada oralmente.Ela pouco hidrosso-lvel, e a absoro varia com o tipo de preparao, em particularcom o tamanho da partcula. Os picos das concentraes plasmticas so atingidos em cerca de 5 horas. Ela captada seletiva-mente pela pele recm-formada e concentrada na queratina. Ameia-vida plasmtica de 24 horas, porm ela ficaretidana pelepormuitomais tempo.Ela induz potencialmenteas enzimas cito-cromo P450 e causa vrias interaes farmacolgicas clinicamente importantes.Efeitos adversosOs efeitos adversos com o uso de griseofulvina so infreqientes,pormo frmaco podecausar perturbaesgastrintestinais,cefa-liae fotossensibilidade. Reaes alrgicas (erupes cutneas,febre) tambm podem ocorrer. O frmaco no deve ser administrado a mulheresgrvidas.EQUINOCANDINASAs equinocandinascompem-sede um anel de seis aminocidosligados a uma cadeia lateral lipoidica. Todos os frmacos destegrupo esto baseados na estrutura da equinocandina B, que encontrada naturalmentenaA. nidulans.As equinocandinas inibem a sntese de l,3-(3-glicano, um polmero de glicose que necessrio para manter a estrutura das paredes celulares fngicas. Na ausncia deste polmero, as clulas fngicas perdem aintegridade e a lise rapidamente se segue.A caspofungina ativa in vitro contra grande variedade defungos, e comprovou-seefetiva no tratamento da candidase e deformas da aspergilose invasiva que so refratrias anfotericina.A absoro oral pobre,e a caspofunginaest amplamente ligada protena na corrente sangunea. Ela administrada intrave-nosamente,umavez pordia,e sua meia-vidaplasmticanos sereshumanos de 9- 10 horas.AGENTES ANTIFNGICOS SINTTICOSAZISOs azis so um grupo de agentes fungistticos sintticos comamplo espectro de atividade, baseado nos ncleos imidazol (clo-trimazol, econazol,fenticonazol, cetoconazol,miconazol,tio-conazol e sulconazol) ou triazol (itraconazol, voriconazol efluconazol).Mecanismode ao dos azisOs azis inibem a enzima fngica 3A do citocromo P450,lanosi-na 14a-desmetilase,que responsvelpelaconverso do lanoste-rol em ergosterol,o principalesterol na membrana celular fngica.A depleo resultantede ergosterol alteraa fluidez da membrana e isto interfere na ao das enzimas associadas membrana. Oefeito lquido a inibio da replicao.Os azis tambm inibema transformao das clulas de levedura de cndida em hifas aforma invasiva e patognica do parasita.A depleo do ergosterolda membranareduz os locais de ligaopara anfotericina.

tratamento aparentemente bem-sucedido. Ele bem absorvidopelo trato gastrintestinal, e amplamente distribudo atravsdostecidos e dos lquidos teciduais, mas no atinge concentraesteraputicas no sistema nervoso central,a no ser que sejam dadasaltas doses. Ele metabolizado no fgado eeliminado nabile e naurina. Sua meia-vidano plasma de 8 horas.Efeitos adversosO maiorrisco do cetoconazol a toxicidade heptica, que raramas pode se provar fatal, e deve assim ser levada em considerao, quando se escolhe um regime de tratamento. Outrosefeitoscolateraisque ocorrem so os distrbios gastrintestinaise os pruridos.Foi relatada a inibio da sntese de esterides adrenocorticals e de testosterona com altas doses, a ltima resultando emginecomastia em alguns pacientes do sexo masculino. Podehaver interaesadversas com outros frmacos.A clicosporina,a terfenadina e o astemizol interferem com as enzimas metabo-lizadoras do frmaco, provocando concentraes plasmticaselevadas de cetoconazolou do frmaco interagente,ou de ambos.A rifampicina.os antagonistas dos receptores H2 da histaminaeos anticidos diminuem a absoro do cetoconazol.FluconazolO fluconazol bem absorvido e podeser administrado oralmente ou intravenosamente. Ele atinge grandes concentraes nolquido cefalorraquidiano e nos lquidos oculares, e pode tornar-se o frmaco de primeira opo para a maioria dos tipos demeningite fngica. As concentraes fungicidas tambm soatingidasno tecido vaginal,na saliva,napeleenas unhas.Ele temumameia-vidade -25 horas;90 so eliminados sem alteraesna urina e 10 nas fezes.Efeitos adversosOs efeitos adversos, que so geralmente brandos, incluem nusea, cefalia e dor abdominal.Todavia, lesesesfoliativas da pele(incluindo ocasionalmente a sndrome de Stevens-Johnson1)foram vistas em alguns indivduos primeiramenteno s pacientes com AIDS que foram tratados com mltiplos frmacos. Ahepatite tem sido relatada, embora isto seja raro,e o fluconazol,nas doses usualmente usadas, no produz a inibio do metabol ismoheptico do frmaco e da esteroidognese que ocorre como cetoconazol.ItraconazolO itraconazol ativo contra uma srie de dermatfitos. Ele podeser administrado oralmente, porm depois da absoro (que varivel), ele sofre extensa metabolizao heptica. Ele altamente lipossolvel (e insolvel na gua), e uma formulao naqual o frmaco retido dentro de bolsas de (3-ciclodextrina estdisponvel. Nesta forma, o itraconazol pode ser administradointravenosamente, superando-se, assim, o problema da absorovarivel pelo trato gastrintestinal.Administrado oralmente, suameia-vida de cerca de 36 horas, e ele eliminado na urina. Eleno penetra no lquido cefalorraquidiano.

CetoconazolO cetoconazol foi o primeiro azol que pde ser administrado oralmente para tratar as infeces fngicas sistmicas. Ele eficazcontra vrios tipos diferentes de microrganismos (Tabela48.1).,no entanto, txico (veja adiante), e a recidiva comum depoisdo

Esta uma situao grave e usualmente fatal,envolvendo bolhas napele, na boca, nos olhose na genitlia, frequentemente acompanhadasde febre,poliartrite e insuficinciarenal. 695


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Efeitos adversosDistrbios gastrintestinais,cefalia e tonturaspodemocorrer. Osefeitos adversos raros so a hepatite, a hipocalemiae a impotncia. Reaes alrgicas da pele foram relatadas (incluindo a sndrome de Stevens-Johnson; veja anteriormente).No foi relatada a inibio da esteroidognese.As interaes de frmacosocorrem como resultado da inibio das enzimas do citocromoP450 (similaresquelas descritasanteriormente para o cetocona-zol). Ele est associado leso heptica.MiconazolO miconazol administrado oralmentepara as infeces orais eoutras infeces do trato gastrintestinal. Possuimeia-vida plasmticacurta e precisa ser administrado a cada 8 horas.Ele atingeconcentraes teraputicas nos ossos, nas articulaes e no tecido pulmonar,porm no no sistema nervoso central, e inativa-do no fgado.Efeitos adversosOs efeitos adversos so relativamente infrequentes, sendo aqueles mais comumente vistos os distrbios gastrintestinais,pormtambm foram registrados pruridos, discrasias sanguneas ehiponatremia. H relatos isolados de leso heptica, e ele nodeve ser administrado aos pacientes com comprometimento dafuno heptica.Outros azisO clotrimazol, o econazol, o tioconazol e o sulconazol so usados apenas para aplicao tpica. O clotrimazol interfere com otransporte de aminocidos para dentro do fungo por ao namembrana celular. Ele ativo contra ampla gama de fungos,incluindo os microrganismos cndida.FLUCITOSINAA flucitosina um agente antifngico sinttico ativo por via oralque efetivo contra uma faixa limitada (principalmente leveduras)de infeces fngicas sistmicas. Se administradasozinha, aresistncia ao frmaco comumente surge durante o tratamento,de modo que ela usualmente combinada com a anfotericinapara as infeces sistmicas graves, tais como a candidase e ameningite criptoccica.Mecanismo de aoA flucitosina convertida no antimetablito 5-fluorouracil nasclulas fngicas,pormno nas humanas.O 5-fluorouracil inibea timidilato sintetase e, portanto,a sntese de DNA (Caps.5 e 51).Mutantes resistentes podememergir rapidamente; por isso, estefrmaco nodeve ser usado sozinho.Aspectos farmacocinticosA flucitosina usualmente administradapor infuso intravenosa, porm tambm pode ser dada oralmente.Ela amplamentedistribuda po r todos os lquidos corporais, incluindo o lquidocefalorraquidiano. Cerca de 90 so eliminados inalteradosatravs dos rins, e a meia-vidaplasmtica de 3-5 horas.A dosagem deve ser reduzida se a funo renal estiver comprometida.Efeitos adversosOs efeitosadversosso infrequentes.Distrbiosgastrintestinais,anemia, neutropenia, trombocitopenia e alopecia tm ocorrido,porm so usualmente brandos (mas podem ser mais significativos nos pacientes com AIDS) e so facilmente revertidos quando o tratamento interrompido.Relata-se que o uracil diminuiu

os efeitos txicos na medula ssea sem prejudicar a ao antimi-ctica. Hepatite foi relatada,porm rara.TERBINAFINAA terbinafna um composto fungicida queratinoflico, altamente lipoflico, ativo em ampla gama de patgenos de pele.Ela particularmente til nas infeces das unhas. Ela age inibindoseletivamentea enzima esqualenoepoxidase,queestenvolvidana sntese de ergosterol a partir do esqualeno na parede celularfngica. O acmulo de esqualeno dentrodaclula txico paraomicrorganismo.Quando usada para tratar infeces fngicas ou tinhas dasunhas, administrada oralmente. O frmaco rapidamenteabsorvido e captado pela pele,pelasunhas e pelo tecido adiposo. Administrado topicamente,ele penetra napelee nas membranas mucosas. E metabolizado no fgado pelo sistema citocromoP450,e os metablitos so eliminados naurina.Efeitos adversosOs efeitos adversos ocorrem em cerca de 10 dos indivduos eso usualmentebrandose autolimitados.Eles incluemdistrbiosgastrintestinais,erupes cutneas,prurido, cefalia e tonturas.Foram relatadasdores articulares e musculares e, mais raramente, hepatite.A naftifna tem ao similar da terbinafina. Entre outrosdesenvolvimentos,umderivado da morfolina,aamorolfina,queinterfere nasntese de esterol fngico, est disponvel como umesmalte paraunha,sendo eficaz nas onicomicoses.NOVOSTRATAMENTOSANTIFNGICOS EM POTENCIAL

Nmeros crescentes de cepas de fungos esto se tornando resistentes aos frmacos antifngicos atuais (felizmente, a resistnciaao frmaco no transfervelnos fungos), e a toxicidade e abaixaeficcia tambm contribuem para a necessidade de frmacosantifngicos melhores. Um problema adicional que surgiramnovas cepas de fungos comensais transformados em patogni-cos. As infeces fngicas esto aumentado, parcialmente porcausa da prevalnciada quimioterapiapara o cncer e da imuno-depresso associada aos transplantes. De forma encorajadora,novos compostos esto em desenvolvimento,alguns com novosmecanismos de ao (para reviso, Neely & Ghannoun,2000),ea perspectiva do uso dos tratamentos combinados foi exploradamais profundamente.Apesar de no estarem ainda disponveis no Reino Unido,novas equinocandinas, tais como a micafungina e anidulafun-gina, mostraram-se promissoras no tratamento das infecescausadas peloAspergillus e pela Candida sp, mesmonos pacientes que esto imunocomprometidos, como na AIDS. Os efeitosadversos so brandos, e sua incidncia menor que a vista com aanfotericina. Muitos triazis de nova gerao tambm estoem prospeco. Tanto o posaconazolquanto o ravuconazolpossuem boa eficciaem amplagamade patgenos fngicos.Outrosdesenvolvimentosesto almdo escopo deste captulo, e sugerido ao leitor interessadoque consulte a literatura crescente sobreo assunto (p . ex., Boucher et al.,2004).Como as infeces fngicas so frequentemente secundriasao comprometimento das defesas do hospedeiro, foram feitastentativas para increment-las com a administrao da citocinafator de estimulao das colnias de macrfagosgranulocticos(Cap. 13 ) e de outros fatores que aumentam o nmero ou a fun-


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FARMACOS ANTIFUNGICOSo dos leuccitos do hospedeiro.Apossibilidade dedesenvolvimento de uma vacina antifngica, primeiramente levantada nosanos de 1960, encontrou apenas sucesso muito limitado em ani

mais,epoucos antgenos fngicos foram caracterizados.Espera-se que os avanos na tecnologia dos anticoipos transformemlogoeste resultado desanimador.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONALAltamura M, Casale D, Pepe M, Tafaro A 2001Immune responses to fungal infections andtherapeutic implications. Curr Drug TargetsImmune Endocr Metabol Disord 1: 189-197

Esse trabalho discute o papelda respostaimune do hospedeiro na infeco fngica eexamina novas estratgias para o tratamentoantifngico que se valem desses dados)Blau W, Fauser A A 2000 Review of comparativestudies between conventional and liposomalamphotericin B (Ambisome) in neutropenicpatients with fever of unknown origin andpatients with systemic mycosis. Mycoses43:325-332 (Essa reviso trata de um acomparao entre a formulao de anfotericinaconvencionale a de anfotericina lipossomal)Boucher H W, Groll A H, Chiou C C, Walsh T J2004 Newer systemic antifungal agents:pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs64: 1997-2020 Uma reviso til dasequinocandinas e dos triazis mais recentes)Como J A, Dismukes W E 1994 Oral azole drugs assystemic antifungal therapy. N Engl J Med 330:263-272 (Est um pouco desatualizado, massua leitura com o objetivo defazer uma revisodo cetoconazol, fluconazol e itraconazol aindavale a pena)Denning D W 2003 Echinocandin antifungal drugs.Lancet 362: 1142-1151 (Reviso geral sobre asequinocandinas, que destaca seu uso clnico)

Dodds E S, Drew R H, Perfect J R 2000 Antifungalpharmacodynamics: review of the literature andclinical applications. Pharmacotherapy 20:1335-1355 (Uma boa reviso dos antifngicosutilizados no tratamento de infecessistmicas; tem um tom um pouco clnico)Gruszecki W I Gagos M, Herec M. KernenP 2003Organization of antibiotic amphotericin B inmodel lipid membranes. A mini review. CellMolBiol Lett 8: 161-170 (Se voc estinteressado em saber como a anfotericinafunciona, ento esse artigo ser de interesse)Gupta A K, Tomas E 2003 New antifungal agents.Dermatol Clin21: 565-576 (Reviso abrangentee completa que trata principalmente dosantifngicos mais recentes, de seus mecanismosde ao e da resistncia)Hoeprich P D 1995 Antifungal chemotherapy. ProgDrug Res 44: 88-127 (Est um poucodesatualizado, mas contm uma abordagembastante detalhada das principais classes defrmacos:frmulas qumicas, modo de ao,farmacocintica e efeitos adversos)Kauffman C A 2001 Fungal infections in olderadults. Clin Infect Dis 33: 550-555 (Relatointeressante das infeces fngicas e de seutratamento)Neely M N, Ghannoun M A 2000 The excitingfuture of antifungal therapy. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis 19: 897-914

Van Spriel A B 2003 Novel immunotherapeuticstrategies for invasive fungal disease. Curr DrugTargets Cardiovasc Haematol Disord 3: 209-217(Um outro texto que discute o papel da respostaimunolgica do hospedeiro na infecofngicae examina as novas estratgias para otratamento antifngico que se valem dessesdados)Vermes A, Guchelaar H J, Dankert J 2000Flucytosine: a review of its pharmacology,clinical indications,pharmacokinetics, toxicityand drug interactions. J Antimicrob Chemother46: 171-179 (O ttulo auto-explicativo )Wicderhold N P, Lewis R E 2003 The echinocandinantifungals: an overview of the pharmacology,spectrum and clinical efficacy. Expert OpinInvestig Drugs 12: 1313-1333 (Uma outrareviso das equinocandinas - muitoabrangente)

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