INDICE

INTRODUCCION ………………………………………………………………….. 2

CONCEPTO ……………………………………………………………………....... 2

EPIDEMIOLOGIA ……………………………………………………………….. 3

FISIOPATOLOGIA ………………………………………………………………. 4

NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA ………………………………… 4

CRITERIOS DIAGNOSTICOS ………………………………………………… 4

TRATAMIENTO …………………………………………………………………… 10

FARMACOS UTILES EN NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA ………… 11

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DEL TTO ……………………. 15

POLIFARMACIA RACIONAL ……………………………………………………………. 15

ALGORITMO DE TRATAMIENTO …………………………………………………….. 15

CRITERIOR DE DERIVACION DESDE AP ………………………………………….. 16

CONCLUSIONES ……………………………………………………………………………… 16

BIBLIOFRAFIA ………………………………………………………………………………… 17

NEUROPATIA DIABETICA

INTRODUCCION

El dolor neuropático (DN) es consecuencia de lesión o enfermedad del sistema somatosensorial, de origen central o periférico. Es un dolor diferente al nociceptivo, y síntoma de enfermedad neurológica de etiología muy diversa. Las neuropatías dolorosas son la causa más frecuente de dolor neuropático, y la polineuropatía diabética o neuropatía diabética periférica (NDP), el ejemplo más clásico de este grupo. La NDP afecta al nervio periférico originando síntomas sensitivos, motores y autonómicos (es sensitivo-motora de predominio sensitivo, y autonómica), y en un gran porcentaje de pacientes dolor severo, que va a afectar a la calidad de vida de la persona que las sufre. La polineuropatía simétrica distal o neuropatía diabética periférica (NDP) se localiza sobre todo en extremidades inferiores, y es bilateral, simétrica, distal y difusa, de evolución crónica e insidiosa.

CONCEPTO

La neuropatía diabética es una complicación microvascular de la diabetes, junto con la retinopatía y la nefropatía. Puede clasificarse de la siguiente manera: A. Neuropatías generalizadas o difusas o Polineuropatía distal simétrica o Neuropatía sensitiva aguda o Neuropatía autonómica B. Neuropatías focales o multifocales o Neuropatías compresivas (túnel carpo) o Neuropatías no compresivas (amiotrofia diabética, radiculopatías, plexopatías, mononeuropatías)

Las formas más frecuentes son la polineuropatía distal simétrica o neuropatía diabética periférica (NDP) y la neuropatía autonómica. Aproximadamente un 75% de todas las neuropatías diabéticas van a ser una NDP, y es quizás, la complicación menos conocida de la diabetes. La neuropatía autonómica afecta al 20%-40% de los diabéticos tipo 2. Las formas más frecuentes son la neuropatía digestiva (gastroparesia, estreñimiento, diarrea, incontinencia fecal), la neuropatía cardiovascular (taquicardia en reposo, hipotensión ortostática), y la disfunción eréctil. La “American Diabetes Asociation” (ADA) define la NDP como la presencia de síntomas o signos de disfunción neurológica periférica en personas con diabetes, después de haber excluido otras causas. Las consecuencias clínicamente más importantes de la NDP son el dolor de características neuropáticas, y se llama entonces neuropatía diabética dolorosa (La neuropatía diabética dolorosa (NDP-D) es una NDP en la que está presente el dolor de características neuropáticas. El pie diabético es una alteración clínica de etiopatogenia neuropática e inducida por la hiperglucemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, produce lesión y/o ulceración del pie. El pie diabético es consecuencia de la pérdida de sensibilidad protectora por neuropatía o de la presencia de deformidades. La isquemia por arteriopatía periférica y la infección agravan el pronóstico. Es causa de amputaciones.

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EPIDEMIOLOGIA

La NDP tiene una prevalencia que oscila del 22,7 al 43% de la población diabética, aproximadamente de un 12,9% en el tipo 1 y 24,1% en el tipo 2. La prevalencia aumente con la edad (29.5% en el grupo de 70-74 años) y con la duración de la enfermedad (44,2% en diabéticos con más de 30 años de enfermedad), aunque puede presentarse hasta en un 10% de los diabéticos tipo 2 en el momento del diagnóstico. La NDP-D puede presentarse hasta en un 14 al 24% de los diabéticos, un 17,9% en el tipo 2 y un 5,8% en el tipo 1. Solo un 6% de los pacientes con tipo 1 y un 1% con tipo 2 tendrán síntomas severos. Los síntomas dolorosos pueden presentarse antes del diagnóstico hasta en un periodo de 4 años. No todos los pacientes con NDP tienen dolor y la patogénesis es desconocida. Sin embargo, es aceptado que un buen control glucémico puede reducir o retrasar el desarrollo o progresión de la NDP-D. La prevalencia de amputaciones es del 0,8 al 1,4%, y la incidencia de úlceras, del 2,67%. Es importante conocer que la calidad de vida está significativamente alterada en los pacientes con NDP-D con respecto a pacientes con NPD sin dolor neuropático. La NDP-D se asocia con interferencia en muchas de las actividades diarias. La depresión y las alteraciones del sueño son frecuentes.

FISIOPATOLOGIA

El dolor neuropático es un dolor con características diferentes a las del dolor nociceptivo. El mecanismo de producción del DN es la lesión o disfunción periférica o central de las vías del dolor nociceptivo. En condiciones “fisiológicas” los estímulos dolorosos son captados por receptores, llamados nociceptores, presentes en la piel, músculos, articulaciones y vísceras. Son transformados en impulsos y transmitidos por fibras hasta el asta posterior de la médula, y proyectados hasta el tálamo y corteza somatosensorial, donde tiene lugar su reconocimiento y percepción consciente. Desde los centros superiores se inicia la modulación descendente, principalmente inhibidora. La información que transfieren las aferencias primarias hacia el SNC es realizada por neurotransmisores cómo glutamato, aminoácido excitatorio, cuyo receptor más importante es el NMDA, y la sustancia P, neurotransmisor excitador lento. Los neurotransmisores implicados en la modulación descendente son los péptidos opioides endógenos, la serotonina, la noradrenalina y el GABA, este último, el inhibidor más potente del SNC. Cuando se produce una lesión del sistema nervioso se van a suceder complejos mecanismos periféricos y centrales que son causa de los síntomas espontáneos y evocados y de las alteraciones de la sensibilidad que se manifestarán en el paciente. Inicialmente a nivel periférico se producirá un estado de hiperexcitabilidad de brotes axonales y sensibilización de nociceptores, fenómeno que es amplificado a nivel del asta posterior de la médula, donde habrá un fenómeno de sensibilización y de reorganización central. A estos fenómenos se suman alteraciones en la liberación de los neurotransmisores y déficit en los mecanismos inhibitorios descendentes. Todos estos procesos van a persistir en el tiempo, incluso después de la desaparición de la lesión inicial. La descripción pormenorizada excede el contenido de este curso, si bien, su comprensión es de un gran interés para conocer la variabilidad sintomática y los mecanismos de acción de los fármacos, ya que los fenómenos anatómicos y neuroquímicos del DN son distintos del dolor nociceptivo, por lo que tienen indicación

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fármacos que actúan sobre los canales iónicos, que estabilizan la membrana neuronal o que actúen sobre los sistemas descendentes.

El dolor neuropático puede ser, dependiendo del lugar de la lesión, periférico (cuando la afectación es un nervio periférico) o central (cuando la lesión se produce en el cerebro o médula espinal). La fisiopatología del dolor neuropático permite saber que: 1) La lesión de una raíz o un nervio periférico determina una serie de síntomas específicos, que indican la lesión a nivel del sistema nervioso periférico. 2) La lesión de estructuras cerebrales o medulares provoca síntomas específicos de lesión del sistema nervioso central 3) Una lesión periférica, si no se trata adecuadamente y lo más rápidamente posible, puede derivar en un dolor central. 4) En el dolor neuropático existen “síntomas positivos” y “síntomas negativos”, propios de toda lesión neurológica

La patogénesis de la lesión neurológica en la diabetes es compleja y no está bien aclarada. La hiperglucemia persistente sería responsable de la activación de de la vía de los polioles por acción sobre la aldosa reductasa con acumulación de sorbitol y fructosa en las células nerviosas, que finalmente contribuirían a la degeneración axonal y/o desmielinización. Otras alteraciones que se conocen tienen que ver con el estrés oxidativo, la excesiva o inapropiada activación de isoformas de la protein kinasa C (PKC) y la acumulación de productos de glucosilación avanzada (AGEs), que contribuyen al deterioro del transporte axonal perpetuando el daño neurológico. La teoría microvascular tiene que ver con la hipoxia endoneural generada por la hiperglucemia. La hipoxia inhibiría el transporte axonal y la actividad de la Na-K ATPasa. La disminución del factor de crecimiento neuronal (NGF) contribuye también a la lesión neurológica.

NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Un 50% de pacientes son asintomáticos, y solo 1 de cada 4 pacientes con síntomas de NPD ha sido diagnosticado. Es muy importante en Atención Primaria la detección precoz de un dolor de características neuropáticas en un paciente diabético, porque un tratamiento temprano mejorará el pronóstico. Los síntomas varían entre pacientes y pueden modificarse con el transcurso de la enfermedad en un mismo individuo. Esta variabilidad dificulta el diagnóstico y el tratamiento. El médico de Atención Primaria puede llegar a sospechar con un alto índice de eficacia una NDP-D con medios sencillos y asequibles en un tiempo razonable. En la mayoría de los casos no son necesarias técnicas diagnósticas habitualmente no accesibles del ámbito de la neurofisiología clínica. Los criterios que se proponen para el diagnóstico son los siguientes: 1. Diagnóstico de DM o tolerancia anormal a la glucosa (TAG) 2. Dolor de características neuropáticas y localización neuroanatómica plausible 3. Cuestionarios y test validados 4. Exclusión de otras causas

1) Diagnóstico de DM o tolerancia anormal a la glucosa (TAG):

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El diagnóstico de DM debe reunir los criterios siguientes, cualquiera ellos es suficiente para establecer el diagnóstico, pero debe confirmarse con una repetición posterior (en ausencia de signos inequívocos de DM): o Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia, pérdida inexplicable de peso) y glucemia en plasma venoso de ≥ 200 mg/dl.

o Glucemia en ayunas (en plasma venoso) ≥126 mg/dl

o Glucemia ≥ 200 mg/dl tras prueba de sobrecarga oral con 75 mg de glucosa

La TAG se considera cuando la glucemia en plasma es 140-199 mg tras prueba sobrecarga oral con 75 mg de glucosa. La ADA la considera una categoría de riesgo de diabetes. Existe asociación entre TAG y NDP, y además, muchos de estos pacientes eran obesos y tenían evidencia de insulino-resistencia

2) Valoración de dolor: El diagnóstico precoz del dolor neuropático es de crucial importancia, dado el mejor pronóstico si se instaura el tratamiento en etapas iniciales. El dolor neuropático presenta unas manifestaciones clínicas y una riqueza sintomática que no hacen difícil su diagnóstico. Hay que realizar una correcta anamnesis y una valoración de síntomas positivos y negativos de lesión neurológica:

a) Anamnesis: Se deben tener en cuenta las características y la distribución anatómica del dolor. Las características del dolor neuropático son definidas por descriptores, síntomas espontáneos que describe el paciente, por ejemplo, quemazón, ardor doloroso, “pinchazos”, sensación de “descarga” o ·calambre”, etc. Cuando interrogamos a un paciente diabético, una simple pero importante pregunta es: ¿siente usted en los pies quemazón, escozor u hormigueo cuando está en reposo? Una respuesta positiva es altamente sugerente de NDP-D. Cuando además el simple roce de las sábanas le causa una sensación desagradable en sus piernas y pies muy probablemente lo sea. b) La presentación clínica de la NDP-D se caracteriza por: I) Comienzo insidioso, evolución crónica II) Predominio o empeoramiento nocturno III) Bilateral y simétrica IV) Afecta a miembros inferiores de manera predominante, aunque posteriormente puede hacerlo a miembros superiores V) Patrón en “media” o “calcetín” c) Síntomas de lesión neurológica (motores, sensitivos y autonómicos): Ante una lesión neurológica se producen síntomas negativos o deficitarios y síntomas positivos o ganancias. En el primer caso la propia pérdida de función resultará en un déficit de la transmisión. La consecuencia serán déficits motores, sensitivos o autonómicos, fácilmente objetivables mediante la exploración neurológica. Los síntomas positivos serán debidos a “ganancias” innecesarias por la generación de impulsos ectópicos que explicarán los síntomas que se describen y se advierten en la exploraciónEs muy importante considerar la variabilidad sintomática que ocurre en estos pacientes:

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o Es frecuente que una misma persona presente una amplia gama de signos y síntomas al mismo tiempo o Los signos y síntomas pueden variar en una misma persona a lo largo del tiempo

o Los signos y síntomas varían entre individuos con la misma etiología subyacente

o Los estados de dolor neuropático de etiología diferente comparten signos y síntomas

La comorbilidad más frecuente consiste en alteraciones del sueño, depresión e interferencia en las actividades de la vida diaria.

3) Cuestionarios y test validados:

a) Escala visual analógica (VAS, EVA): La medida de la intensidad del dolor es una variable subjetiva de gran importancia en la valoración y seguimiento de un paciente con dolor. Hay escalas de medida unidimensional y multidimensional. La escala analógico visual (EVA) es una escala unidimensional sencilla y práctica para su uso en Atención Primaria. Consiste en una línea horizontal orientada de izquierda a derecha de 10cm de longitud en cuyos extremos se señalan el mínimo y el máximo nivel de dolor. El paciente señala en la línea la intensidad con la que percibe su dolor. Muy rápida y sencilla, especialmente en ancianos, es la escala numérica. Al paciente se le pide que describa su dolor con un número del 0 al 10, siendo 0 la no existencia de dolor y 10 el peor dolor posible. Un dolor en la escala por encima de 3 es moderado, y desde 7 se trataría de un dolor severo. En personas mayores puede emplearse la escala verbal numérica de intensidad, en la que el paciente valora la intensidad del dolor en un escala del 0 al 10, siendo el 0 la ausencia de dolor y 10 dolor insoportable.

b) Cuestionario DN4: adaptado y validado al castellano, es una escala discriminativa del dolor nociceptivo y el neuropático. Consta de 4 preguntas y 10 ítems en los que el paciente debe contestar afirmativa o negativamente. Las preguntas 1 y 2 recogen una lista de síntomas descriptores del dolor y se contestan mediante una entrevista al paciente y las preguntas 3 y 4 recogen los signos identificados que se contestan con la exploración. Cada respuesta afirmativa puntúa un 1 y cada respuesta negativa un 0. La puntuación total se obtiene sumando todos los ítems. Esta puntuación puede oscilar entre 0 y 10. Los autores proponen un punto de corte de 4 .

c) Test que exploran la sensibilidad (la combinación de más de un test muestra una sensibilidad mayor del 87%): I) Test del monofilamento (MF): La realización del test del MF es una técnica indicada para detectar de manera temprana una alteración de la sensibilidad protectora, y es muy importante en la prevención del pie diabético. El test se realiza con el MF de “Siemmens-Weinstein”, que incorpora fibras de nylon calibradas de forma que su aplicación sobre la piel corresponde a una fuerza previamente determinada de 10gr/cm2. Durante la técnica es importante eliminar la información visual del paciente. El MF se sitúa perpendicularmente a la piel del sujeto aumentado la presión hasta que muestre incurvación; cada aplicación debe durar aproximadamente un segundo. Puede realizarse test de cuatro o cinco puntos. La valoración sensorial se realiza usualmente sobre la cabeza del metatarsiano (1º, 3º y 5º) y primer dedo. Una sola determinación cómo insensible es considerada cómo pie de riesgo. La técnica de Sangyeoup explora diez puntos (primer, tercer y quinto dedos, primera, tercera y quinta cabezas metatarsianas, mediopie

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medial y lateral, talón y entre el primer y segundo dedos). La falta de sensibilidad en 4 de los 10 sitios del test tiene un 97% de sensibilidad y un 83% de especificidad para identificar la pérdida de la sensación protectora

II) Test del diapasón: se utiliza para realizar la técnica un diapasón de 128 Hz. El diapasón se coloca en el primer dedo y se comprueba si el paciente puede sentir la vibración. El diapasón se puede situar también en las prominencias óseas de maléolo interno y externo

III) Exploración de la sensibilidad superficial táctil: Puede realizarse con un pincel o un paño de algodón. Además, el test es útil para detectar la alodinia explorando áreas dolorosas y no dolorosas contralaterales

IV) Exploración de la sensibilidad térmica: puede realizarse con tubos o rodetes con diferente temperatura

V) Exploración con “pin prick”: para explorar la sensibilidad al pinchazo (hipoalgesia o hiperalgesia al pinchazo). Puede utilizarse un depresor al que se deja un extremo puntiagudo, presionando en la raíz de la uña del dedo gordo. Hay que preguntar al paciente si siente dolor, y alternar la presión con un extremo romo, para asegurar que diferencia la sensación

VI) Exploración de los reflejos rotulianos y aquíleo: Se valorarán con prudencia ya que su ausencia indica una neuropatía, pero un reflejo positivo no la descarta

4) Exclusión de otras causas: el diagnóstico diferencial debe realizarse con otras neuropatías dolorosas como el cáncer, por abuso de alcohol, VIH, por medicaciones neurotóxicas, por déficit de B12 (especialmente en personas que toman metformina durante largos periodos de tiempo), hipotiroidismo, etc. Otros procesos que deben ser tenidos en cuenta para el diagnóstico diferencial son las radiculopatías, la artrosis, la fascitis plantar y la enfermedad arterial periférica.

ASPECTOS DE LA PREVENCIONLos siguientes son aspectos importantes a considerar en la prevención de las patologías derivadas de la NPD: Reforzar en los pacientes el control de la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovascular (FRCV)

Prevención del pie diabético

Investigar las comorbilidades

1) Control de la hiperglucemia y los FRCV:

Los estudios DCCT en DM1 y UKPDS en DM2 han demostrado beneficios inequívocos del control óptimo de la glucemia sobre la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas1. En la DM1 incluso retrasa el desarrollo de las complicaciones. El control de los siguientes FRCV es muy importante para prevenir la neuropatía y la vasculopatía: Restricción del consumo de bebidas alcohólicas

Abandono total del tabaco

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Vida activa y práctica de ejercicio físico al menos 3 días/semana

HbA1c < 7 %

Presión arterial < 130/80

cLDL < 100 mg/dl

cHDL > 40 mg/dl en varones y > 50 mg/dl en mujeres;

Triglicéridos <150 mg/dl

Uso de antiagregantes en pacientes con alto RCV

2) Prevención del pie diabético Son factores de riesgo modificables de pie diabético los siguientes: a. enfermedad arterial periféricab. neuropatíac. alteraciones en los pies d. hábito tabáquico

Los triada etiopatogénica la constituyen la neuropatía, la enfermedad vascular periférica y la infección. La identificación de los elementos etiopatogénicos que participan en la lesión es muy importante. Entre un 60-70 % de las úlceras son neuropáticas, un 15-20% isquémicas y un 15-20% mixtas. La enfermedad isquémica arterial es un factor de riesgo importante en el pie diabético. La claudicación intermitente es el principal síntoma. El dolor se localiza en pantorrillas, muslo o glúteos y aparece cuando camina. En presencia de neuropatía puede no advertirse. La distancia a la que aparece es constante, aunque puede disminuir si el individuo camina deprisa o cuesta arriba, y desaparece en menos de 10 minutos cuando se detiene. En el diabético puede faltar además de por la presencia de neuropatía concomitante, por la inmovilización, sobre todo en ancianos. Cuando la enfermedad vascular es severa el dolor aparece en reposo, se hace nocturno y mantiene al paciente con las piernas flexionadas o colgando al borde de la cama para aliviarlo. Es un dolor muy severo y que deteriora gravemente la calidad de vida. El índice tobillo brazo (ITB) o de YAO es una prueba muy útil para la detección precoz de la enfermedad arterial periférica. En algunos pacientes, este índice puede estar falsamente elevado por la calcificación de la media arterial (ITB > 1,30), frecuente en diabéticos, y en ese caso, se debería realizar un índice dedo brazo o derivar al paciente. El diagnóstico de isquemia en el paciente con diabetes mediante los índices tobillo-brazo y dedo-brazo indica un mayor riesgo de presentar eventos vasculares en el futuro. Para realizar la técnica es necesario un doppler con una frecuencia de emisión entre 5 y 10 Mhz, disponible en la mayoría de centros de salud, y un manguito de toma de presión manual. La técnica se realiza a nivel maleolar y pedio, y el resultado se calcula por el cociente de la mayor tensión sistólica en cada pie y la mayor de la tomada en ambos brazos en la arteria humeral. Antes de iniciar la medición de la presión sistólica, el paciente debe de estar tumbado en decúbito supino durante al menos cinco minutos. Un índice inferior a 0.9 es sospechoso de isquemia arterial, si es menor de 0,70 ya hay enfermedad moderada y menor de 0.40 enfermedad severa.

Existe correlación entre el ITB y los estadíos clínicos de La Fontaine:

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Estadio I: asintomática o con síntomas inespecíficos (ITB > 0,75)

Estadio IIa: claudicación intermitente a más de 100 m

Estadio IIb: claudicación intermitente a menos de 100 m (ITB 0,41-0,75)

Estadio III: dolor de reposo (ITB 0,26-0,40)

Estadio IV: dolor de reposo con lesiones tróficas (úlcera o gangrena) (ITB<0,46)

La presencia de alteraciones estructurales en los pies puede estar asociada a presiones mecánicas excesivas. Hay que investigar la movilidad articular y es útil el estudio radiológico para la identificación de lesiones óseas: Alteraciones digitales (dedo en garra, dedo en martillo, hallux valgus)

Alteraciones de la bóveda plantar (pie plano, pie cavo)

Prominencias óseas

La presión plantar excesiva y los traumatismos repetidos, la aparición de fisuras y las alteraciones en la cicatrización de las heridas y las mayores tasas de onicopatías (onicocriptosis, onicodistrofia, onicomicosis) en las personas diabéticas contribuyen al mal pronóstico de las lesiones. Debido a los síntomas autonómicos puede existir sequedad de la piel e hiperqueratosis que facilitan la aparición de heridas, puerta de entrada a la infección. El riesgo es mayor si habitualmente el paciente anda descalzo, no utiliza calzado adecuado o realiza manipulaciones intempestivas. La infección en el pie del diabético es muy pobre en síntomas. Pueden aparecer escalofrios, supuración y dolor. El dolor es variable debido a la neuropatía, pero si un paciente con una úlcera neuropática, que es indolora, y comienza con dolor, hay que pensar en una infección. Las úlceras neuroisquémicas suelen ser de borde plano y halo eritematoso. Son muy dolorosas y en ellas la infección es frecuente. Existen diversas clasificaciones para determinar el grado de lesión del pie diabético, pero la más ampliamente aceptada es la de Wagner , que valora tres parámetros: la profundidad de la ulcera

el grado de infección

el grado de gangrena

La educación sanitaria es esencial para proporcionar estrategias de autocuidado en las personas diabéticas y para prevenir o reducir las complicaciones. La obesidad y las alteraciones en la visión pueden dificultar el cuidado de los pies. Son muy importantes las siguientes recomendaciones: Higiene diaria con secado meticuloso en las zonas interdigitales

Aplicación diaria de cremas hidratantes

Cuidados de las uñas (podólogo)

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Aconsejar el uso de calzado adecuado y el desbridamiento de las callosidades (podólogo). Se recomienda la utilización de calzado de piel, ligero, flexible y sin costuras internas. El uso de zapatos adecuados y soportes plantares pueden reducir la formación de las callosidades y la posterior ulceración plantar

Mantener los pies calientes con prendas de algodón, lana o hilo. Hay que tener cuidado con mantas eléctricas, braseros y otras fuentes de calor

No se debe caminar descalzo

Acudir de forma inmediata a la consulta en caso de lesión, ampolla, o supuración

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es lógicamente disminuir la intensidad del dolor (disminuir la escala visual analógica o EVA) pero todo ello sin olvidar que esta medida no es válida sino incrementa la funcionalidad del paciente. Por otro lado, hay que recordar que el dolor neuropático conlleva asociado una importante comorbilidad y que cuando queremos hacer un abordaje de un paciente con una polineuropatía diabética es básico valorar la comorbilidad asociada (ansiedad, depresión, alteraciones del sueño) y balancearlo con otro aspecto importante, que es que suelen ser pacientes con pluripatología y polimedicados. Como todas las patologías que cursan con dolor crónico la NDP-D se asocia a otros trastornos que empeoran la calidad de vida. De este modo, hasta un 43% de los pacientes precisan tratamiento para las patologías a las que se asocia (ansiedad, depresión o alteración del sueño reparador). La presencia de ansiedad y/o depresión llega en algunos estudios hasta el 63%. Las alteraciones del sueño son características en los pacientes con neuropatía diabética dolorosa y es de especial importancia ya que se sabe que tienen una relación directa entre el sueño y el control metabólico de la glucosa. Los pacientes con neuropatía diabética dolorosa presentan una alteración del sueño mayor que la población general, los pacientes diabéticos sin neuropatía y que otras poblaciones con dolor crónico (como la neuralgia postherpética). Además el 38% de los problemas relacionados con el sueño se deben a la intensidad del dolor y a los síntomas acompañantes de depresión y ansiedad. En conclusión en el abordaje valoraremos la elección del tratamiento la existencia de: 1. Comorbilidad

2. Otras patologías que coexisten en el paciente y los tratamientos prescritos para otras condiciones.

El abordaje y tratamiento del dolor crónico es siempre complejo; quizás dentro de los distintos síndromes de dolor crónico el más difícil de abarcar y el que supone un reto para los clínicos es sin duda el dolor neuropático. Parte de las dificultades de un abordaje exitoso es el hecho de ser numerosos los síndromes con mecanismos fisiopatológicos complejos, y no del todo dilucidados, y la dificultad de poder reproducir esta complejidad en modelos animales que nos permitan llegar a conclusiones clínicas reales. Por otro lado es fundamental entender que el dolor crónico es una enfermedad en sí mismo y que el tratamiento del dolor neuropático debe ser enfocado desde una forma global. Los fármacos útiles en el tratamiento del dolor neuropático son principalmente los

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coadyuvantes: anticonvulsivantes, antidepresivos tricíclicos y duales y opioides.

FARMACOS UTILES EN LA NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA

Existen diversos fármacos que son utilizados en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa que han demostrado eficacia con un NNT < 5

1. ANTIDEPRESIVOS Son fármacos útiles en la neuropatía diabética los tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

a) ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Han demostrado eficacia en diferentes ensayos clínicos tanto la Amitriptilina como la Imipramina y la Nortriptilina. No tienen indicación aprobada y su principal limitación son los efectos secundarios anticolinérgicos (boca seca, sudoración, sedación y mareo). Es también importante sus efectos cardiovasculares, por lo que debemos tener cuidado en pacientes de riesgo sobre todo a dosis superiores a 100 mg/d.

I) Amitriptilina: Antidepresivo tricíclico derivado del dibenzociclohepteno. Bloquea la recaptación por la membrana neuronal de neurotransmisores, entre otros la serotonina y la noradrenalina, con lo que se potencian los efectos de estos últimos. Presenta actividad anticolinérgica. Es un fármaco ampliamente utilizado con un NNT en dolor neuropático es de 2,3. Su principal inconveniente son los efectos secundarios principalmente en ancianos (población frecuentemente diana en la NDP-D). Su absorción es muy rápida, con un tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 2-12 h. Sufre extenso metabolismo de primer paso. Se metaboliza ampliamente en el hígado dando lugar entre otros, a nortriptilina. Se elimina principalmente por la orina en forma metabolizada. Su semivida de eliminación es de 9-36 h. La acción antidepresiva comienza en 2-4 semanas, pero la analgésica puede verse precozmente. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, aumentando la dosis gradualmente. La suspensión brusca del tratamiento después de una administración prolongada puede causar náuseas, cefalea y malestar. La reducción gradual de la dosis puede producir en las dos primeras semanas síntomas transitorios de irritabilidad, inquietud y alteración del sueño. Está contraindicado en: alteraciones bipolares y estados maniacos, IAM reciente, bloqueos cardiacos y arritmias, epilepsia, glaucoma de ángulo estrecho, hipertiroidismo, insuficiencia hepática. Se debe ajustar dosis en la insuficiencia renal. Entre sus efectos secundarios más frecuentes veremos: sequedad de boca, sedación, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, somnolencia, hipotensión ortostática, taquicardia, temblores musculares, nerviosismo o inquietud, síndrome parkinsoniano, arritmia cardiaca, depresión miocárdica, cambios en el ECG (prolongación en los intervalos QT y QRS), disfunción sexual, glaucoma e hipertermia. Se ven infrecuentemente: erupciones exantemáticas, leucopenia, agranulocitosis, ictericia colestásica y aumento de peso. Respecto a su manejo clínico lo indicado es: - Dosis inicial de 10 a 25 mg. Rango terapéutico: 25-150 mg/d

- Dosis > 75 mg son antidepresivas. Pero no están nunca indicadas en un paciente diabético.

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- Dosis única nocturna (efecto sedante) b) INHIBIDORES DUALES (DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA)

Se sabe que a diferencia de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina los duales (serotonina y noradrenalina) tienen un efecto analgésico en el tratamiento del dolor neuropático. De ellos el que tiene indicación aprobada para el dolor neuropático periférico diabético es la Duloxetina, que se sitúa en las diferentes guías de práctica clínica en una de las líneas de primera escala de tratamiento:

I) Duloxetina: Tiene indicación aprobada para dolor neuropático de origen diabético, depresión y ansiedad generalizada. Su absorción es variable, se une más del 90% a proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático (en el citocromo P450), no da lugar a metabolitos activos se excreta por el riñón. Debe ajustarse dosis en insuficiencia hepática y renal y está contraindicada en casos graves de las mismas. Entre sus efectos secundarios más frecuente vemos: pérdida de apetito, mareo, somnolencia, náuseas, sequedad de boca, estreñimiento y disminución de la libido. Su dosificación varía de 60 a 120 mg/día. Se recomienda iniciar con 30 mg/mañana y subir en 3-7 días a 60 mg/mañana. Si fuese necesario aumentar a 120 mg/día. Su NNT a 60 mg/d es de 5,2 y a 120 mg/d de 4,9. En la práctica clínica tiene tres ventajas fundamentales que son su buena tolerancia, que no produce incremento del peso y el ser un fármaco que actúa además sobre la comorbilidad asociada (depresión y ansiedad) a las mismas dosis utilizadas para el tratamiento del dolor.

II) Venlafaxina: Se sabe que es un fármaco eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética periférica pero sólo a dosis elevada. A estas dosis los efectos cardiacos desfavorables pueden ser un problema principalmente en pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular.

2) ANTICONVULSIVANTES Los anticonvulsivantes de nueva generación que bloquean los receptores de la subunidad α2d de las canales del calcio tipo N dependientes de voltaje a nivel de la médula espinal y del SNC son la Gabapentina y la Pregabalina:

a) Gabapentina. Tienen indicación aprobada en el tratamiento del dolor neuropático periférico y ha demostrado ser eficaz en la comorbilidad asociada al dolor neuropático crónico. Se absorbe por vía oral y se elimina íntegramente por el riñón sin metabolizarse. Por ello sufre escasa interacciones con otros fármacos pero debe ajustarse su dosificación en la insuficiencia renal. Sus efectos secundarios más frecuentes son mareo, somnolencia y vértigo. La dosis eficaz varía de 900 a 3600 mg/día. Su tolerancia mejora cuando se dosifica lentamente. Su NNT mejora cuando se da a dosis altas y tiene una farmacocinética no lineal. Ha demostrado que su asociación con opioides potencia el efecto analgésico en dolor neuropático sin empeorar la tolerancia. b) Pregabalina:

Tiene indicación aprobada en dolor neuropático periférico, central y en el tratamiento de la ansiedad generalizada. Se absorbe por vía oral y se excreta por vía renal sin metabolizar;

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por ello es necesario su ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sus efectos secundarios más frecuentes son el mareo y la somnolencia. No es infrecuente la aparición de edemas y de incremento de peso. Su dosis varían de 150 a 600 mg/día repartidos en 2 tomas. Se recomienda iniciar lentamente para mejorar la tolerancia. Nosotros comenzamos con 75 por la noche y a partir de los 3 a 7 días aumentamos a 75 mg/12 horas incrementando progresivamente hasta dosis eficaz. En pacientes debilitados, insuficiencia renal severa y ancianos comenzamos con 25 mg/noche y realizamos incrementos de 25 mg cada vez. Ha demostrado también sinergia con los opioides. Si nos centramos en la PNDP la dosis que ha demostrado eficacia es de 300 mg/d con un NNT de 5,99 y de 600 mg/d con un NNT de 4,04.

3) OPIOIDES En realidad a pesar de ser los fármacos que se sitúan con un NNT mejor en los ensayos clínicos frente a anticonvulsivantes y antidepresivos, los opioides a día de hoy, quedan relegados a un tercer escalón en el tratamiento del dolor neuropático. El motivo se debe fundamentalmente a varias razones: - Miedo a la existencia de tolerancia y adicción. Aunque en dolor nociceptivo los opioides han sido utilizados desde hace años la realidad es que existen dudas del riesgo de adicción, que se puede situar desde un 24% a un 0,04% según los diferentes estudios. Respecto a la existencia de tolerancia es infrecuente en la clínica diaria. Su mecanismo de producción es complejo y en la práctica habitual no suele verse en pacientes tratados por vía oral.

- Falta de evidencias sobre la eficacia en morbilidad asociada al dolor neuropático. La realidad es que muchos tratamientos aprobados para el dolor neuropático (gabapentina, pregabalina, duloxetina) han demostrado en los ensayos clínicos mejoría de la comorbilidad (ansiedad, depresión, mejora del sueño y de la calidad de vida). Por el contrario la mayoría de los estudios con opioides no han valorado mejora de la comorbilidad, calidad de vida y funcionalidad y en los pocos ensayos que lo han hecho los resultados no han sido siempre homogéneos

Por estos motivos actualmente existen guías de dolor neuropático que sitúan los opioides como fármacos de tercer escalón. Algunas guías sitúan a todos los opioides por igual frente a otras que hacen referencias específicas para Tramadol y Oxicodona, o en algunas para estos añadiendo Morfina, Metadona, y Levofarnol. Sin embargo existen situaciones en que estos fármacos pasan a ser de primera elección como sucede en: el inicio de tratamiento hasta conseguir una dosis estable de otros fármacos (anticonvulsivantes, antidepresivos…), en el dolor neuropático oncológico y en las crisis de dolor neuropático agudo severo.

a) Tramadol Es un opioide menor (efecto techo) pero con una clara ventaja secundaria a su mecanismo de acción, que es mixto, ya que el fármaco es una mezcla racémica de dos enantiómeros, ambos activos. El enantiómero dextro y su metabolito activo O-desmetil-tramadol son agonistas de los receptores m. El enantiómero levo inhibe la recaptación de noradrenalina desarrollando efectos inhibitorios en la transmisión del dolor. La acción de ambos enantiómeros es sinergística. En la actualidad es un fármaco indicado en dolor agudo, crónico (habiendo demostrado eficacia tanto en dolor nociceptivo como neuropático) lo que lo hace especialmente útil en dolor mixto. Se caracteriza por tener una importante

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variabilidad farmacocinética, con un metabolismo complejo a nivel hepático produciendo metabolitos activos y eliminación renal. No produce depresión respiratoria y puede ser de primera elección en pacientes de alto riesgo cardiopulmonar. El resto de sus efectos secundarios son similares a los opioides y los fármacos que inhiben la recaptación de la serotonina y noradrenalina (síndrome anticolinérgico, estreñimiento...). No produce tolerancia ni inmunosupresión. b) Oxicodona:

Tiene ventajas farmacocinéticas sobre la morfina (biodisponibilidad oral del 60-87%, con menor variabilidad farmacocinética interindividual). Evidencias (ensayos clínicos) de eficacia a dosis relativamente bajas (40- 80 mg/d) tanto en dolor nociceptivo y neuropático. Posee un metabolismo hepático y se elimina por vía renal dando lugar a un metabolito activo, que es poco relevante en circunstancias normales pero que hace que deba ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Por el resto de sus características y efectos secundarios son los mismos de cualquier opioide mayor.

4) FÁRMACOS TÓPICOS Están situados en las diferentes guías como primer escalón de tratamiento por la inocuidad de sus efectos adversos:

a) Capsaicina. La capsaicina es un compuesto tópico, cuyo principio activo (capsicum) está extraído de la guindilla. Se caracteriza por producir una depleción de sustancia P de los terminales nerviosos periféricos tipo C. La sustancia P es una de los principales sustancias algógenas. Su acción es selectiva y reversible. Tiene indicación para el tratamiento tópico del dolor (inflamatorio y neuropático). Y ha demostrado ser eficaz en diversos cuadros de dolor neuropático. Se debe dar 3 o 4 veces al día, en poca cantidad y sin masajear. Sus principales efectos secundarios son el calor y el enrojecimiento de la piel en la zona aplicada.

b) Lidocaína tópica: Es un fármaco que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor neuropático periférico, aunque su indicación es el tratamiento de la neuralgia postherpética. Es determinados pacientes puede ser útil por su buen perfil de eficacia/seguridad.

5) LACOSAMIDA Es un anticonvulsivante que tiene varios ensayos clínicos que demuestran eficacia en esta patología pero ni está disponible en España ni tiene todavía la indicación de la EMEA ni de la FDA.

6) ÁCIDO -LIPOICO Existen numerosos estudios y metanálisis que demuestran su utilidad tanto por vía endovenosa como oral. Pero no está comercializado en España ni tiene la indicación de tratamiento de la NDP-D

7) L-CARNITINA La carnitina es un aminoácido de cadena larga que juega un papel en la síntesis de energía en la mitocondria. Es producida en condiciones normales en cantidades suficientes por el organismo. Se puede encontrar como suplemento dietético. Sólo existen 2 estudios

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randomizados frente a placebo que demuestren el beneficio de su uso en pacientes diabéticos. En ellos la L-Carnitina a dosis de 2 g/d fue eficaz para disminuir la intensidad del dolor y en uno demostró mejorar la función nerviosa. Se debe ajustar dosis en insuficiencia renal y probablemente en el futuro se pueda dilucidar el papel exacto de esta molécula en la neuropatía diabética.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ELECCION DEL TRATAMIENTO

La comorbilidad asociada, las enfermedades concomitantes, los efectos secundarios de la terapia y los costes son factores a tener en cuenta en la elección del tratamiento.

POLIFARMACIA RACIONAL

Cualquier tratamiento que se inicie se recomienda que sea mantenido en una dosis eficaz al menos dos meses. Si tras una dosis eficaz el dolor sigue siendo de una intensidad elevada (EVA4) se debe asociar otro fármaco. Esta necesidad de asociación es frecuente en nuestra práctica clínica es importante en estos casos la utilización de fármacos con mecanismos de acción diferentes y si es posible que tengan evidencias de sinergia analgésica en la asociación. Sin embargo en los últimos años han aparecido 3 ensayos clínicos que han valorado la eficacia de la asociación de: - Gabapentina y morfina para pacientes con neuropatía periférica (diabética o herpética) mostrándose que es una asociación eficaz

- Gabapentina y Oxicodona nuevamente en pacientes con dolor neuropático periférico (neuropatía diabética), eficaz.

- Pregabalina y oxicodona en dolor neuropático periférico, eficaz.

Uno de los problemas principales de las asociaciones es que a veces incrementan la eficacia pero a base de un aumento paralelo de los efectos secundarios, por ello es importante balancear y hacer dosificaciones individuales en los pacientes que aseguren la terapia más adecuada.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO

El abordaje de tratamiento es el del dolor neuropático periférico. Existen numerosas guías clínicas que abordan el tratamiento farmacológico de la misma y sitúan una escalera terapéutica con Pregabalina/Gabapentina, Antidepresivo Tricíclico (Amitriptilina) / Inhibidor dual de Serotonina y Noradrenalina (Duloxetina) como primeras opciones de tratamiento. Si una de estas opciones no fuesen suficientes se planteará la asociación de ambos grupos terapéuticos, e incluso añadir un tercer grupo como serán los opioides (Tramadol/ Oxicodona). Es importante recordar que los fármacos que están aprobados por la FDA y la EMEA para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica son solamente la Duloxetina y la Pregabalina en la FDA y la Gabapentina también en la EMEA.

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CRITERIOS DE DERIVACION DESDE ATENCION PRIMARIA

Duda razonable en diagnóstico (síntomas unilaterales, presentaciones atípicas)

Dolor refractario a la monoterapia o en su caso politerapia (60-90 días)

Síntomas motores o componente simpático

Precisan pruebas complementarias no accesibles

Indicación de técnicas invasivas

CONCLUSIONES

- A todos los diabéticos es muy importante preguntarles por posibles síntomas dolorosos en los pies.

- El MAP puede en un alto porcentaje de los casos sospechar y tratar un NDP-D con medios sencillos y en un tiempo razonable.

- Siempre hay que tener en cuenta la variabilidad que puede ofrecer el DN.

- De los fármacos con más evidencia tenemos a la Pregabalina, Oxicodona, Antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina) y la Duloxetina, seguidos por la Gabapentina, Tramadol y Venlaxafina. En algunos pacientes el tratamiento tópico puede estar indicado con Lidocaina 5% o Capsaicina.

- Como resumen del tratamiento hay que recordar las características más importantes en la elección, que son:

I. Priorizar la seguridad y la función

II. Revisar las interacciones (médicas, otros fármacos)

III. Elección según comorbilidad según la eficacia y el mecanismo de acción. Efectos colaterales: calidad de vida (sueño, funcionalidad, humor, concentración, sedación y memoria).

IV. Balancear los efectos secundarios/toxicidad y la eficacia

V. Valorar las diferentes acciones terapéuticas

VI. Combinar racionalmente: fármacos con diferentes targets

VII. Monitorizar la eficacia y los efectos secundarios

VIII. Evitar lo irracional

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