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Resistencia a los antibióticos

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• Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas

• Otros pueden adquirir resistencia por distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes

• Los 3 principales mecanismos de resistencia son:

–Producción de betalactamasas–Impermeabilidad al antibiótico–Baja afinidad del antibiótico a las

PFP

Antibacterianos

Penicilinas y CefalosporinasPenicilinas y Cefalosporinas

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• Es destruido por algunas betalactamasas producidas por algunas cepas de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa

• Ha sido descrita la resistencia mediada por betalactamasas tanto cromosómicas como plasmídicas.

MonobactámicosMonobactámicos

Antibacterianos

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• Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos:–Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y

fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano

–Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria

• Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unión a estas drogas

• Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria

AminoglucósidosAminoglucósidos

Antibacterianos

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• El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presión selectiva de su extenso uso

• La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la alteración de alguno de los aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la girasa

• El grado de resistencia se relaciona con el número de mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P. aeruginosa es suficiente una sola mutación. Para E. coli se necesita más de 1 mutación

QuinolonasQuinolonas

Antibacterianos

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• Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y Pseudomonas sp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias gram negativas

• Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior: puede ser de origen plasmídico

• Inactivación de la droga: mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita en bacilos Gram negativos

• Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad

MacrólidosMacrólidos

Antibacterianos

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• Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus sp.:

– Resistencia van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos

– Resistencia van B: Bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Sólo para vancomicina. E. faecium y menos en E. faecalis

– Resistencia van C: Bajo grado, cromosómica y con poca repercusión clínica. Sólo para vancomicina.

GlicopéptidosGlicopéptidos

Antibacterianos

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GlicopéptidosGlicopéptidos

Antibacterianos

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• Se han encontrado cepas de Staphylococcus sp. (SCN) resistentes a teicoplanina

• Se han descrito cepas de S. aureus tolerantes a vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina

• in vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S. aureus

• Las estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en educación del personal, políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina.

GlicopéptidosGlicopéptidos

Antibacterianos

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El mecanismo de resistencia es similar al de los macrólidos.La resistencia bacteriana se debe principalmente a la alteración del sitio "blanco“

Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en B. fragilis. En casos raros los cocos Gram positivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimáticos, hecho que parece no tener importancia clínica

LincosaminasLincosaminas

Antibacterianos

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• La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como nosocomiales

• Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas

• Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas

Sulfonamidas y trimetoprimSulfonamidas y trimetoprim

Antibacterianos

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El mecanismo principal de resistencia está en relación con la aparición de mutaciones que producen una disminución de la reducción intracelular del fármaco y por lo tanto de producir sus derivados activos

MetronidazolMetronidazol

Antibacterianos

• El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la droga a la célula

• En general es plasmídico e inducible

• La resistencia a uno de los compuestos suele acompañarse de resistencia a todos los de la familia

TetraciclinasTetraciclinas

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• La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema importante durante el uso de rifampicina en monoterapia

• La resistencia se debe a mutaciones que afectan genes que codifican la RNA polimerasa dependiente de DNA

RifampicinasRifampicinas

Antibacterianos

• Producción de acetil transferasas : que acetilan la molécula del antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es extracromosómico y determina resistencia de alto nivel en Haemophilus sp., Shigella sp. y Salmonella typhi

• Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S : En este caso la disminución de la afinidad por la droga se acompaña también de resistencia a macrólidos y clindamicina

• Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga : Suele asociarse a resistencia a tetraciclinas

CloranfenicolCloranfenicol

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Antibacterianos

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Antiparasitarios

BenzimidazolesBenzimidazoles

• Albendazol: Unión a beta-tubulina Pérdida de afinidad

• Mebendazol: No bien estudiada

AvermectinasAvermectinas

• Ivermectina: Apertura de canales de cloruros No bien estudiada

PirazinoisoquinolinasPirazinoisoquinolinas

• Piraziquantel: Apertura de canales de calcio No esclarecido

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Antiparasitarios

Otros fármacosOtros fármacos

• Atovaquona: inhibición de transporte de electrones Mutaciones en cytB

• Dapsona: Antagonista de PABA No esclarecido

• Pentamidina: Bloqueo de timidina sintasa No esclarecido

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Antimicóticos

FármacosFármacos

• Flucitosina:–Penetración (permeasa), conversión a fluorouracilo (deaminasa)–Diversas levaduras distintas mutaciones–Utilización restringida–Tratamiento combinado con anfotericina B

• Azoles:–Inhibición de cytP450 14α-demetilasa (lanosterol-ergosterol)–Fluconazol, Ketoconazol mayores tasas de resistencia que itraconazol–Dos tipos de resistencia

• Primaria ó intrínseca (Aspergillus sp., Candida krusei)

• Secundaria o adquirida (Candida albicans)

–Tres mecanismos:• Eflujo del fármaco

• Alteraciones en los sitios de unión de la demetilasa

• Utilización de rutas alternativas en la síntesis de esteroles

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Antimicóticos

FármacosFármacos

•Anfotericina B: –Resistencia intrínseca por un gran número de cepas de Candida lusitaniae–Cryptococcus neoformans en paciente con VIH (2006)

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Antivirales