Unidad VI - Inmunología

José Moreno Rodríguez

Secretaría de Salud, Hospital Juárez de México, Investigación y Enseñanza. Ciudad de México, México.

Esperanza Ávalos Díaz

Universidad Autónoma de Zacatecas, Departamento de Inmunología y Biología molecular, Unidad Académica de CienciasBiológicas. Zacatecas, Zacatecas, México.

Rafael Herrera Esparza

Universidad Autónoma de Zacatecas, Departamento de Inmunología y Biología molecular, Unidad Académica de CienciasBiológicas. Zacatecas, Zacatecas, México.

Introducción

Respuesta inmunePara subsistir en un mundo lleno de amenazas, los seres vivos deben ser capaces de detectary reaccionar ante eventos potencialmente nocivos, exógenos o endógenos. El sistema inmunea través de diversos mecanismos detecta y elimina células muertas, o patógenos invasores yrepara tejidos dañados.En vertebrados la primera barrera contra los patógenos son los epitelios que, al serrebasados, entra en acción el sistema inmune a través de dos vías principales: la inmunidadinnata y la inmunidad adaptativa. La primera es rápida, combate al invasor, limpia y reparalos tejidos; mientras que la inmunidad adaptativa es más lenta, reconoce y responde contradistintos tipos de invasores específicamente, recuerdan cuando dichos invasores atacan alorganismo en más de una ocasión y así generan una respuesta más rápida y eficiente graciasa la memoria inmunológica.Los mecanismos con que el sistema inmune combate patógenos pueden causar dañoimportante, por lo que es necesario controlar su activación excesiva mediante lo que sedenomina tolerancia inmunológica, la cual modula la respuesta inmune y el procesoinflamatorio, reduce el daño colateral que ocurre al combatir a los patógenos y previniendo laautoinmunidad. Aunque en otros capítulos del libro es describen en detalle, para entender eldaño inmunológico es necesario revisar algunos conceptos del sistema inmune. (Figura 1)

Unidad VI - Inmunología

Inmunidad innata

La barrera epitelial impide físicamente el acceso de microorganismos, además es uncomponente pasivo de la inmunidad innata. Los activos son células y proteínas que reconocenmoléculas de organismos filogenéticamente distantes con patrones moleculares asociados apatógenos (PAMP) con estructuras características.La inmunidad innata existe en todos los organismos multicelulares y los PAMP pueden derivarde cualquier organismo distante: patógeno, patobionte o comensal. La inmunidad innatatambién se activa ante moléculas endógenas que contienen patrones moleculares asociadosa daño (DAMP) presentes en restos celulares que normalmente no deberían circular en formalibre.La inmunidad innata no tiene órganos dedicados y está presente en todos los tejidos delorganismo, por lo que su activación causa inflamación local o sistémica que, por su naturaleza

Unidad VI - Inmunología

inespecífica, produce daño colateral de magnitud variable.Los receptores que reconocen patrones moleculares (PRR) han sido seleccionados a través dela evolución, son hereditarios y son de varios tipos: receptores tipo Toll (Toll-like receptors,TLR), todos expresados por células fagocíticas y algunos por otras células del sistema inmuney células epiteliales.Los TLR son proteínas de membrana celular, ya sea en la superficie o en endosomas ylisosomas. Otros PRR se encuentran en el citosol, como los NLR (NOD-like receptors) y los RLR(RIG-like receptors). Finalmente, los CLR (C-lectin receptors), expresados en la superficiecelular, unen PAMPS de polisacáridos y proteínas glicosiladas, en especial de hongos. Los PRRtienen especificidad y diversidad limitadas; sin embargo, cada uno reconoce múltiplesligandos con estructuras relacionadas.Las células de la inmunidad innata son: leucocitos polimorfonucleares, fagocitosmononucleares, células cebadas y células linfoides innatas (ILC), entre otras. Sus principalesmediadores solubles son las proteínas del complemento y las pentraxinas.Los PAMP y los DAMP al unirse a los PRR activan vías inflamatorias comunes que aumentan elflujo vascular, reclutan leucocitos, activan la fagocitosis, elevan la temperatura corporal yforman granulomas, que cercan los sitios afectados, lo que impide la diseminación del agenteinvasor y limita el daño tisular. Una vez resuelto el proceso agudo, las células del sistemainmune innato remueven restos tisulares, reparan el tejido afectado e inician la cicatrización.En humanos existen 10 TLR, la mayoría de los cuales comparten vías de señalización conreceptores de citocinas de la familia de la interleucina (IL)-1 y al igual que el factor denecrosis tumoral (TNF) y la IL-17 activan los factores de transcripción NF-B y AP-1. Estos sonTLR1, 2, 4, 5 y 6; todos ellos expresados en la superficie celular. Además, TLR3, 7, 8 y 9, queson expresados en compartimientos fagocíticos (TLR4 también se expresa en fagosomas),activan factores reguladores de interferones (IRF) al igual que los RLR en células dendríticasplasmacitoides.Los TLR son activados por PAMP bacterianos, virales o fúngicos, mientras que los RLR seactivan con ácidos nucleicos de virus. Los NLR, además de PAMP bacterianos y virales,reconocen moléculas resultantes de daño endógeno (DAMP) y a través de complejosconocidos como inflamasomas, activan la caspasa 1, que corta las proteínas precursoras delas citocinas de la familia de IL-1 (IL-1, IL-18) a sus formas activas, además de cortar elprecursor de gasdermina 1, que se inserta en la membrana celular, formando poros queliberan IL-1/18 en un proceso de muerte celular programada inflamatoria denominadapiroptosis, de gran relevancia en enfermedades autoinflamatorias.El sistema del complemento es un grupo de proteínas, perteneciente a la inmunidad innata,que se activa a través de tres vías: la clásica, activada por anticuerpos o por proteína Creactiva (CRP); la alterna, activada por moléculas endógenas o exógenas a través delcomponente C3 del propio complemento; y la vía de lectina, activada por la lectina fijadora demanosa (MBL). Las tres vías convergen en C3, de donde parte una vía común que culmina conla formación del complejo de ataque a la membrana que causa lisis celular. Este sistema

Unidad VI - Inmunología

amplifica la respuesta inflamatoria y es regulado por diversas proteínas que evitan suactivación descontrolada, que podría causar daño extenso, incluso la muerte del individuo.Otras proteínas de la inmunidad innata son las pentraxinas, secretadas y producidas por loshepatocitos en respuesta a citocinas de la familia de la IL-6. Estas proteínas de fase agudason opsoninas que facilitan la fagocitosis y eliminación de restos tisulares y microorganismos.Las principales son la proteína C reactiva (CRP) y el componente amiloide P del suero (SAP),en el suero. Su presencia indica inflamación.Inmunidad adaptativa

Esta inmunidad es reciente en la escala evolutiva, a partir de los vertebrados y sucaracterística esencial es la memoria inmunológica, que permite al sistema inmuneadaptativo reaccionar con mayor rapidez y eficiencia ante un nuevo encuentro con el mismoantígeno.Las células de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T quienes poseen receptores congran diversidad estructural y reconocen antígenos (sus ligandos) en forma específica (>1015

especificidades potenciales), con distribución clonal. El sistema inmune adaptativo puededistinguir incluso, entre individuos de la misma especie. La memoria inmunológica es laresponsable del éxito de las vacunas y de que un mismo patógeno no nos afecte en más deuna ocasión y se caracteriza por expansión y cambios cualitativos en los linfocitos T y B.El sistema inmune adaptativo está estructurado en órganos centrales: primarios, en los quese generan y desarrollan sus células, y periféricos (secundarios), donde los linfocitos madurostienen interacciones entre ellos y con otras células, incluyendo las de la inmunidad innatapara generar una respuesta inmune bien orquestada.Los órganos linfoides centrales en mamíferos son: el timo, donde se generan los timocitos,que ahí mismo maduran a linfocitos T; y la médula ósea, equivalente a la bursa de Fabricio delas aves, donde surgen y maduran los linfocitos B. Los órganos periféricos del sistema inmuneadaptativo son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide de los epitelios.El sitio donde germina una respuesta inmune depende del sitio de entrada del antígeno;cuando este ingresa por un epitelio, la respuesta se inicia en los ganglios linfáticos regionaleso en el tejido linfoide epitelial, mientras que cuando el antígeno llega por vía sanguínea, larespuesta inmune adaptativa se inicia en el bazo.De acuerdo con la Teoría de Selección Clonal (Burnet, 1957), la diversidad de la inmunidadadaptativa surge en forma aleatoria durante la ontogenia, por lo que el reordenamiento de losgenes de los anticuerpos, que también son receptores de linfocitos B (BCR) y del receptor deantígeno de los linfocitos T (TCR), genera células capaces de reconocer cualquier moléculaexistente, incluso las propias.Ya que esto es potencialmente peligroso, antes de dejar los órganos linfoides primarios,muchos de los precursores de linfocitos T y B autorreactivos son eliminados, en consecuenciala proporción de clonas autorreractivas en los linfoctos T y B que maduran salen del timo y la

Unidad VI - Inmunología

médula ósea respectivamente es relativamente baja. Aun así, alrededor de un tercio de loslinfocitos T y B tienen receptores de antígeno capaces de reconocer antígenos propios, porello, para prevenir la autoinmunidad y el daño inmunológico en la médula del timo algunostimocitos T CD4+ autorreactivos adquieren un fenotipo regulador (Treg), que favorece unambiente antiinflamatorio e inmunomodulador y son cardinales para la toleranciainmunológica.Inmunidad humoral: linfocitos B

Las células que secretan anticuerpos responsables de la inmunidad adaptativa humoral sonlos linfocitos B, que expresan una forma transmembrana de inmunoglobulina en su superficie,asociada al complejo Ig/Ig (CD79/CD79), lo que constituye su BCR. Los sitios del antígenoreconocidos por el BCR y a los cuales se une, se denominan epítopos y forman parte de laestructura nativa del antígeno.Un hapteno es un antígeno incompleto, incapaz por sí mismo de inducir inmunidad, y que sóloes antigénico unido a una proteína acarreadora. Aunque la mayoría de los haptenos sonmoléculas pequeñas en unión covalente con la proteína acarreadora, moléculas grandescomo los ácidos nucleicos unidos a proteínas, también pueden ser haptenos, lo que tieneimplicaciones importantes en autoinmunidad.Diversas células tienen receptores para distintas subclases de inmunoglobulina, cuya tarea esactivar algunas funciones biológicas. Los neutrófilos y los fagocitos mononucleares expresantres tipos de receptores Fc para IgG (Fc, IIA y III), que unen preferentemente IgG1 e IgG3,que funcionan como opsoninas.Los linfocitos B y las células cebadas tienen receptores FcIIB, que inhiben su función. Lascélulas NK expresan FcIII (CD16), con lo que unidas a la IgG1 o IgG3 ejercen la citotoxicidadmediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Finalmente, las células cebadas,basófilos y eosinófilos tienen receptores Fc de alta afinidad para IgE (Fc) que activan laliberación de mediadores como histamina, serotonina y leucotrienos.Linfocitos T e Inmunidad celular

Los principales mediadores de la inmunidad celular son los linfocitos T, que además sonreguladores de la respuesta inmune. El TCR tiene dos cadenas () con diversidad similar alos anticuerpos, expresadas en la superficie celular en asociación con el complejo multiméricoCD3.El dímero contiene el sitio de reconocimiento y unión del TCR a su antígeno, que es uncomplejo de un péptido unido a una molécula propia del complejo principal dehistocompatibilidad (MHC) en la superficie de una célula presentadora de antígenos (CPA).Cada proteína contiene una gran cantidad de péptidos que, escindidos de una proteína yunidos a moléculas del MHC generan millones de epítopos, cada uno reconocido por un TCRespecífico.

Unidad VI - Inmunología

Hay dos grandes grupos de linfocitos T: citotóxicos (CD8+) y cooperadores (CD4+) encargadosde reconocer péptidos unidos a MHC clase I (MHCI) y clase II (MHCII), respectivamente. Elconocimiento del MHC es esencial para entender la biología de los linfocitos T y la asociaciónde MHC y enfermedad. Las MHCII, además de presentar péptidos a linfocitos T CD4+, medianlas interacciones de estos con linfocitos B y con otras CPA, como macrófagos y célulasdendríticas.El reconocimiento de moléculas del MHC durante la ontogenia de los linfocitos T en el timo,seleccionan el repertorio de especificidades de sus TCR. Los complejos MHC-péptidoreconocidos en la superficie de una CPA por el TCR son generados a nivel intracelular duranteel procesamiento de antígeno.El polimorfismo del MHC hace que cada alelo capte grupos distintos de péptidos con residuosúnicos (motivos) y es responsable de la restricción genética en la respuesta de los linfocitos Ty de la alorreactividad. Es importante considerar que el polimorfismo de las MHCI y MHCIIconfiere a las especies la ventaja evolutiva de presentar un gran número de péptidos y asíresponder contra un número mayor de patógenos al costo de un mayor riesgo deautoinmunidad.Aunque todos los precursores linfoides son generados inicialmente en la medula ósea, loslinfocitos T se desarrollan en el timo, de donde surgen como linfocitos T efectores. Sudesarrollo comienza en los timocitos tempranos que carecen de los correceptores CD4 y CD8,conocidos como dobles negativos (DN) y pasan por varias etapas de diferenciación durantelas cuales recomponen los genes que codifican las cadenas y de su TCR que podríangenerar aleatoriamente hasta 1015 clonas con especificidades diferentes debido a lavariabilidad en las secuencias de aminoácidos de las cadenas de sus TCR.El proceso de diferenciación de timocitos DN se inicia con el ingreso de precursores linfoidesindiferenciados por la unión córtico-medular del timo, dando lugar a los progenitores tímicostempranos (eTP por sus siglas en inglés), seguidos de DN1b.Los siguientes timocitos (DN2a) pueden seguir dos vías de diferenciación: linfocitos T,relacionados con la inmunidad innata o linfocitos T que inician como DN2b, en los querecompone el gen de la cadena TCR para dar lugar a timocitos DN3a, que solo pasan a DN3bsi su cadena recompuesta es funcional.Los últimos dobles negativos son DN3c y DN4 que antes de ser timocitos dobles positivos (DP,CD4+CD8+), pasan a timocitos únicos intermedios (ISP, CD8+) en los que reajusta el gen de lacadena .Antes de la selección positiva por moléculas del MHC propias, expresadas por célulasepiteliales de la corteza del timo (CETc), todos los timocitos DP están programados para sufrirapoptosis. La selección positiva consistente en el rescate de apoptosis al reconocer complejosMHC-péptido en las CETc, necesaria para no saturar nuestros órganos linfoides con célulasque reconocen alelos no propios del MHC.

Unidad VI - Inmunología

Los timocitos DP rescatados por la selección positiva son aquellos que reconocen moléculaspropias del MHC con péptidos distintos a los que reconoce su TCR, lo que hace que lainteracción sea de baja afinidad.Los timocitos DP pasan por tres fases: DP-TCR+/-, DP-TCR+ y DP-TCR++. La selección positivaque también define el fenotipo de los linfocitos T ocurre en las dos últimas. Si el TCR reconoceuna MHCI, el timocito DP pierde la expresión de CD4 y continúa su diferenciación haciaCD8+TCR++CD3++CD24++. Por otro lado, los timocitos DP cuyo TCR reconoce MHCII dejan deexpresar CD8 y adquieren el fenotipo CD4+TCR++CD3++CD24++ (inmaduros) yCD4+TCR++CD3++CD24+/- (maduros).La distinción entre los timocitos continúa en la médula tímica, donde los precursores delinfocitos T CD8+ y CD4+ son sometidos al proceso de selección negativa. Así, los timocitosmedulares CD8+ o CD4+ que no reconocen péptidos unidos a MHCI o MHCII respectivamente,presentados por CPA de la médula tímica (CET medulares -CETm-, DC, macrófagos o linfocitosB) siguen su diferenciación y salen a la periferia como linfocitos T vírgenes.Los timocitos CD4+ reconocen con alta afinidad complejos MHCII-péptido propios en la médulatímica tienen dos destinos posibles: el mejor caracterizado es la eliminación clonal (selecciónnegativa), que elimina muchas células autorreactivas, pero es insuficiente. La otra opción,que numerosas líneas de evidencia muestran como la más importante, es su diferenciación alinfocitos Treg tímicos (tTreg), caracterizados por la expresión estable del reguladortranscripcional FoxP3, responsable del programa funcional de tTreg, además de CD25 y otrasmoléculas que les permiten efectuar su función reguladora una vez en la periferia.Otra forma de presentar péptidos propios ajenos al timo a los timocitos medulares es lamigración de células dendríticas, portadoras de dichos péptidos, de la periferia al timo.Antes de hablar de tolerancia, es importante conocer los mecanismos de activación delinfocitos T en reposo. El reconocimiento de complejos MHC-péptido por el TCR es necesariopara la activación inicial de los linfocitos T. Sin embargo, esto es insuficiente para iniciar larespuesta inmune adaptativa, ya que, para activarse en respuesta a un antígeno, los linfocitosT deben “ser informados” que éste representa una amenaza.Así, la activación de linfocitos T solo ocurre cuando, además del reconocimiento de complejosMHC-péptido por el TCR, el antígeno se acompaña de activadores de la inmunidad innata, queson parte integral de los agentes infecciosos.Los ligandos de TLR y de otros PRR inducen expresión por las CPA de moléculascoestimuladoras, que aportan señales indispensables para la activación del linfocito T por suantígeno y, por lo tanto, del inicio de la respuesta inmune adaptativa. Debido a que las MHCIy MHCII expresadas por las CPA contienen predominantemente péptidos derivados deproteínas propias, la necesidad de coestimulación reduce el riesgo de respuestasindiscriminadas y ayuda a prevenir la autoinmunidad. El reconocimiento de antígeno por

Unidad VI - Inmunología

linfocitos T en ausencia de coestimulación in vitro resulta en su inactivación.Todas las células del organismo, en tanto expresen MHCI y/o MHCII son capaces de presentarpéptidos a linfocitos T. No obstante, las únicas capaces de aportar ambas señales son lascélulas dendríticas (DC), linfocitos B y macrófagos, consideradas CPA profesionales. En larespuesta primaria, las principales CPA profesionales son las DC, mientras que en la respuestasecundaria pueden ser DC, linfocitos B o macrófagos. Todas ellas aportan coestimulación delos ligandos CD86 y CD80, a su receptor en el linfocito T, CD28. Las CPA expresan CD80 yCD86 en repuesta al estímulo inflamatorio de la inmunidad innata.En el caso de los linfocitos T CD8+, la coestimulación es necesaria en su fase aferente, dondedeben ser activados por CPA profesionales que expresen complejos MHCI-péptido viral; apesar de ello, en su fase eferente, la citotoxicidad, debido a que es esencial para la respuestainmune eliminar cualquier célula que ha sido infectada por un virus, la mayoría de ellasdistintas de las CPA profesionales, basta con que las células blanco expresen los complejosMHC-péptido viral, sin necesidad de coestimulación.Los linfocitos T CD4+ secretan citocinas abundantes, aunque no son únicos en este sentido, yaque otras células del sistema inmune también las producen en menor cantidad. Antes de suencuentro con un antígeno, los linfocitos T CD4+ (Th0) en la respuesta primaria secretanpredominantemente IL-2, que induce proliferación y expansión de los propios linfocitos T y delinfocitos B.Dependiendo del sitio donde se inicia la respuesta inmune, del tipo de agente infeccioso y delmicroambiente, en la respuesta secundaria, los linfocitos Th0 se diferencian a subpoblacionesasociadas a distintos tipos de inflamación (Th1, Th2 y Th17), regulación de la respuestainmune (pTreg) e incluso, reparación tisular (Th2 y pTreg).Las citocinas secretadas por cada subgrupo de linfocitos T CD4+ producen diferentes formasde inflamación. Los linfocitos Th1 secretan interferón (IFN) y TNF, que activan macrófagos yresponden contra bacterias intracelulares y virus. Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13:favorecen la producción de eosinófilos, basófilos y células cebadas y participan en la defensacontra helmintos. Los linfocitos Th17 secretan IL-17A y F, que inducen secreción dequimiocinas, infiltración por neutrófilos y participan en la defensa contra bacteriasextracelulares y hongos a través. (Figura 2)

Unidad VI - Inmunología

En la respuesta de los linfocitos B (inmunidad humoral) a la mayoría de los antígenos loslinfocitos T CD4+ son necesarios para el cambio de clase de inmunoglobulina, producción deanticuerpos de mayor afinidad (más eficaces) y memoria inmunológica en la respuestaprimaria los anticuerpos son IgM y en la secundaria IgG. En las zonas del tejido linfoide dondepredominan los linfocitos B, los linfocitos T CD4+ foliculares (Tfh) colaboran para ladiferenciación de linfocitos B, donde producen citocinas tipo Th1 o Th2, que inducen cambiode clase a IgG1 e IgG3 o a IgE respectivamente. Finalmente, los linfocitos T reguladoresexpresan el regulador transcripcional FoxP3 y secretan factor de crecimiento y transformación(TGF) , IL-10 e IL-35 (en forma variable), que regulan la respuesta inmune e inhiben elproceso inflamatorio como se describe más abajo.Las subpoblaciones de las ILC son similares a las de los linfocitos T CD4+: ILC1, ILC2 e ILC3secretan citocinas similares a Th1, Th2 y Th17 respectivamente. La diferencia entre linfocitosT e ILC es que estas no poseen receptores antígeno-específicos, lo que indica que su papel

Unidad VI - Inmunología

fisiológico es la homeostasis y la reparación tisular, sobre todo en respuesta a dañoendógeno. Sin embargo, su activación anormal también puede causar patología que es difícilde distinguir del daño causado por autoinmunidad.Tolerancia inmunológica

Para evitar el daño a lo propio, el sistema inmune utiliza mecanismos diversos de toleranciainmunológica que cuando fallan pueden dar lugar a enfermedades autoinmunes oautoinflamatorias. Un claro ejemplo de daño tisular de origen inmunológico es la enfermedadinjerto contra hospedero en pacientes receptores de trasplantes de médula ósea, en quieneslos linfocitos T de la médula ósea injertada reconocen como extrañas las MHC alogénicas enlos tejidos del receptor del trasplante causando daño tisular extenso e incluso la muerte.(Figura 3)

Y

Unidad VI - Inmunología

a mencionamos el papel de la selección negativa para la tolerancia y de la necesidad de lostTreg en ella. En años recientes se han definido algunos aspectos importantes acerca de ladiferenciación de los timocitos medulares CD4+ (TM4). Entre otros, se sabe que después delrescate de apoptosis por la selección positiva, expresan CD25 (cadena del receptor de IL-2),que con las cadenas IL2R y común (cc) de receptores de citocinas forman el IL-2R de altaafinidad.La señalización por IL-2 induce expresión de FoxP3 por todos los TM4 post-selección positiva.De éstos, los TM4 específicos contra péptidos no propios al no recibir señal de alta afinidad através de su TCR suprimen la expresión de FoxP3 y salen del timo como linfocitos T CD4+. Encambio, los TM4 que reconocen péptidos propios reciben señales del TCR, la cual los elimina oestabiliza la expresión de FoxP3 y diferenciación a tTreg.Esto aún no explica por qué, al reconocer complejos MHCII-péptido con alta afinidad, algunosTM4 sufren eliminación clonal y otros se diferencian a tTreg. Una señal necesaria para lasegunda es la expresión de CD28 por TM4. Se ha propuesto que el repertorio de tTreg segenera en una ventana de tiempo relativamente corta, en la etapa perinatal, mientras que enotras etapas el mecanismo prevalente es eliminación clonal.La multiplicidad de antígenos propios en un individuo hace imposible representar en el timo atodos ellos para la tolerancia central (eliminación clonal o diferenciación a tTreg). Además delos péptidos de proteínas sintetizadas en el timo, la diversidad de péptidos propiosdisponibles para la tolerancia central se eleva considerablemente en las CETm por laexpresión de la proteína AIRE (autoimmune regulator), un regulador transcripcional que liberala expresión de múltiples de proteínas no relacionadas con el timo, con el único propósito deaportar péptidos propios para la selección negativa (TM4 y TM8) o diferenciación a tTreg(TM4).La señalización de mayor intensidad por el TCR lleva a cambios epigenéticos y patrones deexpresión génica característicos de tTreg. Sin embargo, se desconoce como algunas clonasautorreactivas de TM4, en lugar de selección negativa se diferencian a tTreg. Una posibleexplicación proviene de estudios en ratones transgénicos que expresan una misma proteínabajo el control de dos promotores distintos: uno de expresión ubicua y otro de expresiónselectiva.El primero induce predominantemente eliminación clonal, mientras que el segundopreferentemente induce diferenciación a tTreg, pese a tener el mismo TCR. AIRE favorece laexpresión de proteínas tejido-específicas. Es posible que en ausencia de AIRE algunas clonas,que habitualmente serían tTreg se diferencian a linfocitos T CD4+ convencionales, lo cual escausa de autoinmunidad múltiple.En resumen, los tTreg surgen de precursores autorreactivos durante la ontogenia en el timo.Otros Treg son periféricos (pTreg) que, como su nombre lo dice, se generan en la periferia apartir de linfocitos T efectores activados en presencia de TGF, tanto al inicio de su

Unidad VI - Inmunología

activación, como en fases avanzadas de la misma. A diferencia de los tTreg, los pTreg tienenTCR predominantemente reactivos con péptidos exógenos y con menor frecuenciaendógenos. Finalmente, in vitro también se pueden generar Treg (inducibles o iTreg), cuyarelación funcional con las formas generadas in vivo no es del todo clara.Los tTreg expresan el regulador transcripcional FoxP3, son autorreactivos y esenciales paraevitar la autoinmunidad y la infiltración y daño tisular espontáneos por linfocitos T y otrascélulas de la respuesta inmune. En cuanto, a los pTreg, la mayoría expresa FoxP3 modulan lamagnitud de la respuesta inmune normal, previenien el rechazo del feto y mantienen latolerancia intestinal, que es esencial para la permanencia de la microbiota normal.Al reconocer su antígeno, los Treg (tTreg y pTreg) inhiben la respuesta inmune mediantevarios mecanismos. El primero, por secreción de citocinas reguladoras, como IL-10, TGF oIL-35; en segundo lugar, secreción de indoleína (IDO), que inhibe la activación celular; eltercero, a través de ectoenzimas expresadas en su membrana que catalizan la producción deadenosina, que es tóxica para los linfocitos T.Además, los linfocitos Treg expresan en su superficie la molécula CTLA-4, con la cual porcontacto directo, pero mediante un mecanismo aún no bien entendido, inhiben la respuestainmune. Otros dos mecanismos probables de regulación por Treg incluyen citotoxicidad hacialinfocitos T efectores y secuestro, a nivel local, de la IL-2 disponible para la proliferación deotros linfocitos T y/o B.También es importante para la tolerancia en fases tardías de la respuesta inmune, despuésde su activación, los linfocitos T expresan receptores inhibidores de la familia del receptorCD28.Los más estudiados son CTLA-4 y PD1, que al entrar en contacto con sus ligandos (CD80/86 yPD-L1/2, respectivamente), transducen señales negativas que cesan la activación del linfocitoT y lo regresan a un estado de reposo. CTLA-4 y CD28 tienen los mismos ligandos(CD80>CD86 para CTLA-4) y la afinidad de CTLA-4 por CD80 es más o menos de 20 vecesmayor que la de CD28; por lo que CTLA-4, además de señalización negativa, detiene lacoestimulación al impedir la unión CD28-CD80. Estos linfocitos T post-activación se conocencomo exhaustos.Aunque en linfocitos B también existe tolerancia central que elimina o induce anergia enlinfocitos B con BCR autorreactivos durante su ontogenia en la médula ósea, ésta no es taneficiente, por lo tanto, el número de linfocitos B autorreactivos es mayor que su contrapartede linfocitos T. En general, esto no causa problemas debido a que los linfocitos B dependen delos linfocitos T CD4+ para generar una respuesta eficiente y memoria inmunológica. Lasdistintas formas de reconocer antígenos por linfocitos T y B, en el sentido que los linfocitos Tsolo reconocen proteínas, ya sea intracelulares (MHCI) o que han ingresado a la célula porendocitosis o fagocitosis (MHCII), mientras los anticuerpos (y linfocitos B) normalmenteúnicamente tienen acceso a antígenos extracelulares, hacen que la frecuencia de linfocitos Ty B autorreactivos dirigidos contra el mismo antígeno sea baja. Por otro lado, los linfocitos

Unidad VI - Inmunología

Treg también regulan la inmunidad humoral.Es importante considerar que la ontogenia del sistema inmune no solo ocurre en la vidaembrionaria, sino en forma continua; en los órganos linfoides primarios durante la vida delindividuo. Por ello, el repertorio inmunológico está bajo renovación y remodelaciónconstantes, en consecuencia, en cualquier momento de la vida pueden surgir de novo clonasautorreactivas.Es por esto que los mecanismos de inducción de tolerancia deben estar presentes durantetoda la vida del individuo para disminuir el riesgo de autoinmunidad. De esta manera, laeliminación clonal y la inducción de pTreg ocurren durante toda la vida del individuo, mientrasque los tTreg, después de dejar el timo se dividen en los órganos linfoides periféricos yepitelios, lo que los mantiene en cifras constantes durante la vida del individuo,independientemente de la posibilidad (aún no confirmada) que su generación ocurrieraexclusivamente durante la etapa perinatal.Debido a que los antígenos propios, a diferencia de los extraños, están presentes a lo largo dela vida del individuo, inducen tolerancia todo el tiempo, por tanto esta es selectiva (si noexclusiva) contra lo propio. En cambio, los antígenos extraños, como los de los agentespatógenos, solamente están presentes temporalmente durante la infección.En caso de que mientras el patógeno esté presente, DC transportara de la periferia al timo,péptidos de un patógeno hipotético que eliminaran timocitos con TCR específicos contra ellos,las consecuencias serían mínimas, ya que previo a ello existían linfocitos T específicos contrael mismo patógeno, con los mismos o con distintos TCR; además que una vez resuelta lainfección, seguirían generándose linfocitos T similares, lo cual nos protegería contra elsupuesto patógeno.Si como se propuso la generación de tTreg solo ocurre en la etapa perinatal, el posible riesgode que los antígenos de un patógeno induzcan diferenciación a tTreg en el timo es mínimo. Enrecién nacidos, la exposición a microrganismos es casi exclusiva hacia la microbiota.Aparentemente, la flora normal de los individuos induce tolerancia en la etapa perinatal, loque la mantiene estable a lo largo de la existencia del individuo.Finalmente, es importante mencionar que, aunque se han descrito linfocitos T CD8+ ylinfocitos B reguladores, sus mecanismos de generación y su papel específico en la regulaciónde la respuesta inmune no son claros, en especial de los primeros.Autoinmunidad y autoinflamación

Las enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias surgen cuando falla la toleranciainmunológica. Las primeras son procesos patológicos resultantes de daño causado por laactividad de linfocitos B y/o T autorreactivos y, por ende, es dependiente de la respuestainmune adaptativa dirigida contra uno o más antígenos propios, no obstante para suinducción y en el daño tisular, participan también elementos de la inmunidad innata(complemento, macrófagos, neutrófilos, etc.). Por otro lado, las enfermedades

Unidad VI - Inmunología

autoinflamatorias son aquellas donde la inflamación estéril (inmunidad innata) es la causantedel daño tisular.Algunos microorganismos (en especial micobacterias y virus de DNA) evaden las ramas de lainmunidad que normalmente actúan contra ellos, causando infecciones crónicas opermaneciendo en forma latente. Aunque la inmunidad y memoria que inducen es incapaz deeliminarlas, con frecuencia las mantiene localizadas y previene su diseminación. Sin embargo,en algunas infecciones agudas o crónicas, la respuesta inmune es incapaz de eliminar alagente infeccioso, el cual puede o no causar daño per se, y contribuye al daño tisular.Aunque en ellas el daño es inmunológico, no se pueden considerar como enfermedadesautoinmunes o autoinflamatorias porque la respuesta está dirigida contra un agente exógenoque sostiene (no solo desencadena) el proceso.El descubrimiento de la asociación de la espondilitis anquilosante con el alelo MHCI, HLA-B27fue el primero de múltiples hallazgos similares en enfermedades que tienen en común serinflamatorias y/o autoinmunes. Aunque continúa siendo una de las más fuertes asociacionesde HLA con enfermedad, las espondiloartritis serogenativas no tienen criterios paraclasificarlas como autoinmunes, ya que el daño es causado principalmente por la inmunidadinnata y el mecanismo de asociación con HLA-B27 sigue desconocida.Las enfermedades autoinmunes se asocian con alelos MHCII. De ahí las siguientesdefiniciones:Enfermedad AutoinmunePodemos definir una enfermedad autoinmune como aquella condición patológica inflamatoriacrónica donde el mecanismo primario de daño tisular depende de la respuesta inmuneadaptativa. Pueden ser linfocitos T y/o B (anticuerpos) específicos contra una molécula propiaque causen daño tisular directo o indirecto, en ausencia de un agente infeccioso específico,preferentemente asociadas a algún alelo MHCII (HLA-DR o DQ).La tabla 1 muestra las enfermedades que con base en estos criterios pueden considerarsecomo autoinmunes, con los datos más relevantes de cada una de ellas. Dado lo extenso deltema, únicamente se describirán como ejemplos las mejor caracterizadas y sus respectivosmodelos experimentales, mencionando donde lo consideramos pertinente, diferencias yposibles excepciones. (Tabla 1)

Tabla 1.Enfermedades autoinmunes

Enfermedad Mecanismo(s) Antígeno(s) MHC Otros genes

Tiroiditis autoinmunes– Hashimoto– Enfermedad deGraves

CD4 (Th1, Th17)CD8, AAAA

TiroglobulinaReceptor de TSH

DRβ1-Arg74DRB1*1403

PTPN22

Unidad VI - Inmunología

Enfermedad deAddison xxx Esteroide 21-OHsa

DQA1*0501DQB1*0201DQA1*0301DQB1*0302

PTPN22

Diabetes tipo ICD4 (Th1, Th17)CD8,autoanticuerpos

Insulina, GAD65DQA1*0501DQB1*0201DQA1*0301DQB1*0302

PTPN22,

Anemia perniciosa Autoanticuerpos Factor intrínseco ¿? ¿?

Poliendocrinopatíaautoinmune tipo I:Tiroiditis, Addison,DT1, Vitiligo, A.perniciosa

CD4 (Th1, Th17)CD8,autoanticuerpos

DQA1*0501DQB1*0201DQA1*0301-DQB1*0302

AIRE, PTPN22,

Enfermedades bulosas– Pénfigo vulgar– Pénfigo foliáceo– Penfigoide buloso

AA IgG4AAAA

Desmogleína 3Desmogleína 1HemidesmosomasBP180 y BP230

PTA Autoanticuerpos Varios ¿? Similar a LES

AHA Autoanticuerpos Varios ¿? Similar a LES

Enfermedad celíacaDermatitisherpetiforme

XxxComplejosinmunes IgA

A-gliadinaTransglutaminasas

Síndrome deGoodpasture Autoanticuerpos Cadena α3 de

colágena IV DRB1*1501

Neuropatíasinflamatorias crónicas:– Neuropatía motoramultifocal– Polirradiculoneuropatíadesmielinizantecrónica inflamatoria(CIPD)

Autoanticuerpos AutoanticuerposIgG4

Gangliósido GM1 Contactina‑1,NeurofascinaSV155

Esclerosis múltiple CD4 (Th1, Th17)CD8 xxx

Unidad VI - Inmunología

Myastenia gravis AutoanticuerposIgG4

Receptor deacetilcolina

PTPN22,TNFRSF11A,CTLA4, TNIP1,ZBTB10,CHRAN1/D

Neuromielitis óptica Autoanticuerpos Acuaporina-4

Narcolepsia tipo 1 CD4Autoanticuerpos

– Receptor deorexina– Receptor de PGD2

DQB1*06:02

Oftalmía simpática xxx xxx

Encefalitisautoinmunes

Cirrosis biliar primaria xxx Mitocondrias

Hepatitis autoinmunes xxx xxx

Artritis Reumatoide CD4 (Th1, Th17)AuAc

ProteínascitrulinadasFR

DRB1-QKRAA70-74

PTPN22, TNFAIP3,STAT4, TRAF1/C5,ICAM1,

Síndrome de Sjögren xxx Ro/SSA, La/SSB, FR

Dermatomiositis CD4 (Th1, Th17)AuAc tRNA sintetasas

Escleroderma xxx xxx

Lupus eritematoso– LES– LECSA – SAF– LES monogénicos – LED

AutoanticuerposAutoanticuerpos Autoanticuerpos ¿?

DNA, Sm,RibosomasRo/SSA, La/SSB Fosfolípidos, b2G Variables

DRB1*1501 DRB1*0301DRB1*1401

IRF5, STAT4, IFIH1,OPNTNFAIP3, TNIP1,BLK, ETS1, IKZF1,PTPN22, ILT3, – C1q, C1r/s, C2,C4A, C4B– DNASE1/DNASE1L3– PRKCD

Unidad VI - Inmunología

Artritis IdiopáticaJuvenil– Poliarticular– Oligoarticular

Similar a la ARdel adulto

Ver AR del adulto QKRAA Ver AR del adulto.

Policondritisrecidivante

Autoanticuerpos¿CD4?

Colágenas II, IX yXI

DRB1*16:02DQB1*05:02

IPEX (FoxP3)CD4, CD8,autoanticuerpos,autoinflamacióngeneralizada.

Múltiples No asociación Único: FoxP3

Vasculitis sistémicas*Complejosinmunes,inmunidad innata

cANCA, pANCA

Vitiligo* ¿CD8? ¿?

Guillain Barre* ¿? xxx

Psoriasis* IL-17 No identificado

*Probablemente autoinflamatorias

Enfermedad autoinflamatoria. Condición patológica inflamatoria crónica donde el mecanismoprimario de daño tisular depende de la respuesta inmune innata, en ausencia de un agenteinfeccioso específico y sin asociación a alelos MHCII.Como se mencionó, la respuesta de los linfocitos T CD4+ es indispensable para el inicio de lainmunidad adaptativa contra un antígeno, depende del reconocimiento por su TCR depéptidos presentados por MHCII, que también es necesario para las interacciones de linfocitosT CD4+ con linfoctos B, linfocitos T CD8+ y otras células de la respuesta inmune.La asociación de MHCII con enfermedad define el blanco de la respuesta inmune adaptativa ymuy probablemente explique el tejido afectado en forma predominante por las distintasenfermedades autoinmunes.La participación de la inmunidad innata es de gran relevancia en el daño tisular en lasenfermedades autoinmunes y opera de su amplificación por la inmunidad adaptativa,principalmente citocinas derivadas de linfocitos T CD4+ y amplificación de la respuestainflamatoria que depende de anticuerpos a través de la activación del sistema delcomplemento o fagocitosis (opsonización). La participación de linfocitos T CD8+ es causa dedaño tisular directo (citooxicidad).Con base en lo anterior, las enfermedades autoinmunes (Tabla 1): incluyen: enfermedades

Unidad VI - Inmunología

sistémicas del tejido conjuntivo (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.);endócrinas (diabetes tipo 1, tiroiditis autoinmunes, etc.); cutáneas (pénfigo y otrasdermopatías bulosas); neurológicas (esclerosis múltiple, myastenia gravis, etc.). La asociacióncompartida de polimorfismos en algunos genes indica que en la patogenia de distintasenfermedades intervienen factores comunes, algunos de los cuales son compartidos conenfermedades autoinflamatorias (Figura 4).

Las víascomunes a los genes asociados incluyen: activación y regulación de linfocitos T y B y control oinducción de la inflamación. Otros genes se asocian en forma más específica con algunasenfermedades. La diferencia principal entre enfermedad autoinmune y autoinflamatoria es laasociación de las autoinmunes con ciertos alelos MHCII, lo que es indicativo de la

Unidad VI - Inmunología

participación de linfocitos T CD4+ en su patogenia.Además de las similitudes entre la patogenia de las enfermedades autoinmunes yautoinflamatorias, también comparten ciertos aspectos clínico-patológicos. Aunque en lassegundas puede participar la inmunidad adaptativa esta es circunstancial y la asociación conMHCII es débil. En las espondiloartritis seronegativas (EAS), a pesar de su asociación con elalelo MHCI, HLA-B27, no existe evidencia de participación de linfocitos T CD8+ específicoscontra péptidos presentados por HLA-B27 y a la fecha, la evidencia experimental más sólidaapunta a la autoinflamación como posible mediadora de la patogenia de las EAS.También son enfermedades autoinflamatorias el síndrome de Behçet y las artropatíasasociadas a enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo colitis ulcerosa yenfermedad de Crohn.Finalmente, existe un grupo diverso de enfermedades autoinmunes hereditarias, la mayoríade ellas en forma autosómica recesiva. Estas enfermedades son febriles y tienen en común laactivación anormal de la inmunidad innata a través de los inflamasomas.Es importante considerar que la inmunidad innata también participa en la patogenia de lasenfermedades autoinmunes. En la fase aferente la activación de la inmunidad adaptativadepende de la inmunidad innata, mientras que en la fase eferente, el daño tisular mediadopor la amplificación de la respuesta inflamatoria por citocinas derivadas de linfocitos T CD4+ ypor la activación del sistema del complemento y de la fagocitosis (opsonización) por losautoanticuerpos.Lupus eritematoso sistémico (LES)

Esta es una enfermedad multifactorial que resulta de diversos mecanismos que incluyensusceptibilidad genética, factores ambientales y hormonales que, en conjunto, afectan elfuncionamiento de algunos mecanismos de la inmunidad innata o adaptativa.Los principales genes de susceptibilidad a lupus son los MHCII DRB1 y DQB1, que predisponena la enfermedad, aunque su asociación a varios alelos sugiere diversidad en el origen del LES.Además, se ha encontrado asociación de LES con otros polimorfismos, especialmente engenes que codifican proteínas de limpieza tisular, como la DNAsa1, la CRP y algunoscomponentes de la vía clásica del complemento (C1q, C2 y C4), además de proteínas deseñalización, tanto positiva como negativa de los linfocitos B.En algunos pacientes con LES existe una falla en la función de los linfocitos Treg ypolarización al fenotipo Th17. En la mayoría de los casos, LES es detonado por una remocióndefectuosa de restos celulares producidos por apoptosis, piroptosis y/o necroptosis quecontribuyen a la persistencia de autoantígenos, acentuando la pérdida de la toleranciainmunológica.Algunos autoantígenos celulares producen activación policlonal de linfocitos autorreactivos enlos linfocitos B a través del sistema BAFF/APRIL, el primero es un factor de la familia del TNF

Unidad VI - Inmunología

que activa linfocitos B, en tanto que su ligando APRIL también conocido como ligando-inductor de proliferación, ambos influyen directamente en la proliferación de clonasautoinmunes B y T.Algunos factores hormonales se asocian a LES, pues, un porcentaje significativo de casos sepresenta en mujeres jóvenes, lo cual sugiere que las hormonas sexuales femeninas influyenen el desarrollo de la enfermedad; esta dependencia parece estar relacionada con elregulador transcripcional “maestro VGLL3” que es dominante en el género femenino y escrítico para la expresión de genes infamatorios predominantes en las mujeres, incluyendoBAFF.Además, se ha sugerido que los estrógenos facilitan la señalización celular por la vía delinterferón (IFN) , el 17 -estradiol aumenta la señalización dependiente de IFNɛ a través dela cinasa IKKɛ, que aumenta el factor STAT1 el que se asocia a STAT2 y ambos forman undímero crítico para ensamblar al factor de transcripción ISGF3, el cual es necesario para latranscripción de IFN; además IKKɛ también produce disminución de varios micro-RNA(miRNA) que modulan la interacción entre los estrógenos y la respuesta inmune dependientede IFN, característica del lupus.Un factor ambiental disparador de LES es la fracción UV de la luz solar que induce brotes deactividad de la enfermedad, porque modifica la metilación del DNA en las células CD4, la luzUV al igual que algunos fármacos inhiben la señalización por la vía de ELK y la desmetilación,lo que permite la expresión aumentada de algunos genes relacionados con laautorreactividad celular. (Figura 5)

Lacaracterística principal de LES es la producción excesiva de autoanticuerpos, de los cuales,

Unidad VI - Inmunología

los más relevantes son los anti-DNA de doble cadena o nativo, anti-nucleosomas contra lasribonucleoproeteínas Sm, RNP (componentes del spliceosoma), anti-histonas, además deanticuerpos anti-fosfolípídos o anti-2 en el caso del síndrome de antifosfolípidos asociados aLES. La inmunopatología característica del LES es el depósito de complejos inmunes a nivelcutáneo, que inducen la “banda lúpica” en la unión dermoepidérmica, el depósito en asasglomerulares que inducen la glomerulonefritis, así como en vasos sanguíneos, que causanvasculitis de diversos tipos, dependiendo del calibre de los vasos afectados. (Figura 6)

Laartritis reumatoide (AR) es la enfermedad autoinmune más frecuente en reumatología, y esproducto de la interacción entre factores de riesgo genético como el HLA-DRB1 tambiénllamado “epítopo compartido” y algunos factores del medio ambiente como agentesmicrobianos (patobiontes de la boca como P gingivalis y Aggregatibacter actinomycetalis),que permiten que proteínas propias se convientan en “autoantígenos”. Los péptidoscitrulinados procedentes de proteínas convencionales modificadas por un proceso decitrulinación en sus residuos de arginina, se acoplan mejor estereoquímicamente al “epítopocompartido” y están implicadas en la patogenia de la AR. La citrulinación de poteínasnormales como fibrina, colágena, vimentina y otras, a través de enzimas PAD producen

Unidad VI - Inmunología

autoantígenos que inician la respuesta autoinmune reumatoide, después ocurren eventosfisiopatológicos complejos de inflamación articular, asociados a destrucción del cartílago y delhueso sobcondral, que tardíamente provocan invalidez en los pacientes. Los antígenoscitrulinados deben ser captados por las células presentadoras de antígeno, después sonprocesadas por la vía endosomal y los pépidos antigénicos resultantes son presentados a lascélulas CD4 sobre moléculas clase II. La relación genética de artritis reumatoide es muyfuerte con los genes HLA-DRB1 y los alelos DR4. Es importante señalar que la cadena HLA-DR presenta una secuencia conservada entre las posiciones 70-74 y es determinante para lainteracción con el antígeno, un aminoácido cargado en la posición 71 es esencial para lainteracción con los residuos citrulinados del antígeno, esta región está localizada en lacavidad P4 de la hendidura de las MHCII, donde unen péptidos antigénicos. Los alelos HLA-DRB1*0401, *04:04 y *01:01 tienen la secuencia conservada QKRAA (gln-lys-arg-ala-ala) enDB70-74 la cual se conoce como “epítopo compartido. Los autoantígenos capturados porlas CPA son procesados y presentados por MHCII a los TCR de linfocitos T CD4+ autorreactivos,después del encuentro inicial de DRB1 con los péptidos citrulinados y los TCR, las señalescoestimuladoras activan y promueven la proliferación de CD4 y la IL-1 e IL-23 producidas porlos macrófagos activados e inducen la expresión de RORt en las células CD4, que promuevey estabiliza la diferenciación de las células CD4 al fenotipo proinflamatorio TH17, estas célulasproducen IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26, CCL20 y los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR6. Detal forma que las células TH17 estimulan a los sinoviocitos que liberan citocinas inflamatorias ymetaloproteasas, en conjunto se produce inflamación articular y en la fase crónica causanerosión de la membrana sinovial. La IL-17 promueve la producción de factores angiogénicos ymigración de fibroblastos sinoviales, así como la formación del “pannus” o tejido granuloso enmembrana sinovial; el proceso inflamatorio inducido por los macrófagos sinoviales queproducen TNF, IL-1 e IL-6, que conjuntamente con IL-23 promueven la osteoclastogénesis víaosteopontina/RANKL y modifican las proteínas de la matiz extracelular, activan lososteoclastos y promueven la destrucción de cartílago y hueso subcondral, estos son loscambios patológicos tardíos de la enfermedad. La artritis reumatoide es una enfermedadcrónica que generalmente evoluciona con un patrón cíclico con períodos de inflamación,alternando con períodos de quiescencia, este comportamiento clínico sugiere que las clonasautoinmunes tienen “memoria patogénica” y aunque esta noción no es muy clara, se deduceporque el CR14 soluble producido por las células dendríticas, tiene un efecto sobre las célulasCD4+CD45RO+ y promueve y mantiene el fenotipo patogénico reumatoide TH17,124 por esto esimportante señalar que la producción de CD14 en las células dendríticas se obtiene por efectode IL-1, así la “memoria patogénica” parece ser crítica en la perpetuación de la enfermedadcon formación del “panus” y destrucción articular.La espondilitis anquilosante. Es una enfermedad autoinflamatoria como fue mencionado en lafigura 3, las espondiloartropatias afectan la columna, las entesis, los ojos y en ocasiones las

Unidad VI - Inmunología

válvulas cardiacas, este grupo de enfermedades comparten algunas de las característicasantes mencionadas. La espondilitis anquilosante se presenta más frecuentemente enhombres jóvenes, en proporción de 10:1, tiene una alta prevalencia de HLA-B27 (hasta el90%) y se caracteriza por dolor en columna, con rigidez matutina, dolor en sacroilíacas ylimitación progresiva en la movilidad de columna que termina con anquilosis. El HLA-B27 esuna molécula de superficie codificada por el locus B del complejo principal dehistocompatibilidad y está presente entre el 74-89% de pacientes con espondilitisanquilosante. Se ha estimado que confiere un riesgo absoluto de espondilitis hasta del 10%para personas que portan este gen, existen más de 140 alelos o variantes de HLA-B27 y lasasociaciones más fuertes son con el B*27:02 en población mediterránea, con el B*27:04 en ellejano oriente, B*27:05 en blancos de todo el mundo, B*27:06 en el sur de Asia y el mediooriente y B*27:09 en italianos. En población mestiza mexicana se ha reportado el B*27:05como dominante y es seguido del B*27:02.La base fisiopatológica entre la asociación del HLA-B27 y espondiloartropatías no estotalmente clara, sin embargo, se ha postulado que el surco de unión antigénica de B27 tieneun “bolso B” con un residuo de cisteína libre en posición 67, este residuo le permite formarpuentes disulfuro que pueden generar “dímeros u oligómeros” de HLA-B27. Por otro lado, seha dilucidado que el gen ERAP1 que codifica una aminopeptidasa del retículo endoplásmicotiene un papel central en espondilitis, ya que esta enzima es necesaria para recortar péptidospara que alcancen un tamaño óptimo de ≈9 “meros” y puedan ser cargados en las moléculasclase I. Las mutaciones o variantes de ERAP1 y 2 generan péptidos mayores entre 11-13“meros” que son “artritogénicos” ya que alteran la unión a HLA-B27, su presentación a lascélulas T, los péptidos artritogénicos promueven la respuesta TH17. Además, existenevidencias a nivel experimental que demuestran que el silenciamiento o algunas variantes deERAP1 son protectoras, es el caso de K528R y Q730E, estrategias que podrían ser útiles en eltratamiento de esta enfermedad y están en discusión. (Figura 7)

Unidad VI - Inmunología

Referencias:Ahola-Olli AV, Würtz P, Havulinna AS, et al. Genome-wide association study identifies 27 loci1.

influencing concentrations of circulating cytokines and growth factors. Amer J Hum Gen

2017;100:40–50.

Badillo-Soto MA, Rodríguez-Rodríguez M, Pérez-Pérez ME, et al. Potential protein targets of the2.

peptidylarginine deiminase 2 and peptidylarginine deiminase 4 enzymes in rheumatoid

synovial tissue and its possible meaning. Eur J Rheumatol 2016;3(2):44-49.

Broz P, Monack DM. Newly described pattern recognition receptors team up against3.

intracellular pathogens. Nature Rev Immunol 2013;13:551-565.

Castiblanco J, Arcos-Burgos M, Anaya JM. What is next after the genes for autoimmunity? BMC4.

Medicine 2013;11:197-205.

Damgaard D, Pruijn GJM. Pad activation in arthritis. In: Protein deimination in human healt and5.

Unidad VI - Inmunología

disease. Nicholas AP, Bhattachara SK, Thompson PR. (Eds.) Springer 2nd edition, Heidelberg,

Germany, 2017, pp. 63-68.

Davis BK, Wen H, Ting JP. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated6.

diseases. Annu Rev Immunol 2011;29:707–35.

Dong G, Fan H, Yang Y, et al. 17-Estradiol enhances the activation of IFN- signaling in B7.

cells by down-regulating the expression of let-7e-5p, miR-98-5p and miR145a-5p that target

IKKe. Biochim Biophys Acta 2015;1852(8):1585-98.

Jiang S, Dong C. A complex issue on CD4+ T-cell subsets. Immunol Rev 2013;252:5-11.8.

Konig MF, Abusleme L, Reinholdt J, et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced9.

hypercitrullination links periodontal infection to autoimmunity in rheumatoid arthritis. Sci

Transl Med 2016;8(369):369ra176

McGonagle D, McDermott MF. A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PLOS10.

Med. 2006;3:1242-1248.

Miyara M, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoinmune rheumatic diseases. Nat Rev11.

Rheumatol 2014;10(9):543-51.

Moreno J, Vázquez-Ortiz G, López-Blanco JA, et al. Hacia un tratamiento no empírico de la12.

artritis reumatoide basado en su patogenia molecular. Reumatol Clin 2008;4:19-31.

Ooi JD, Petersen J, Tan YH et al. Dominant protection from HLA-linked autoimmunity by13.

antigen-specific regulatory T cells. Nature 2017;545:243-247.

Ranganathan V, Gracey E, Brown MA, et al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis – recent14.

advances and future directions. Nat Rev Rheumatol 2017;13:359-367.

Vincent FB, Monard EF, Schneider P, et al. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. Nat15.

Rev Immunol 2014;10(6):365-73.Temas relacionados

Unidad VI - Inmunología

Mecanismos de Progresión del Daño RenalNefrología, Unidad XI - Medicina internaarteriola, capilares glomerulares, creatinina, presión arterial, presión glomerular, Progresióndel daño renal, urea