bioq. romina guevara residente de inmunología unidad de inmunología htal.g.a.carlos g.durand...
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Bioq. Romina GuevaraResidente de Inmunología Unidad de InmunologíaHtal.G.A.Carlos G.Durand
Enfermedad Celíaca:Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
Enfermedad Celíaca Definición
Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.
Enfermedad Autoinmune
Epidemiología
Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década
Relación mujer: hombre 2:1
Subdiagnóstico 7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco
Prevalencia
*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).
Etiología
Trigogliadina, glutenina
CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8
Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN α
Infecciones intestinalesbacteria, virus
Prácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
Representa el 80% de las proteinas del trigo
Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas
Alto contenido de
Contiene fragmentos
Factores AmbientalesGluten
Glutamina(30%)
Prolina(15%)
Germinación de semillas
Resistencia a la degradación enzimática
Tóxicos
Inmunogénicos
Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93
Patogénesis
*Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.
Espectro de la EC
Forma Clásica (típica):Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos
Forma Atípica (subclínica):Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes
Forma Silente (asintomática):Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva
EC ClásicaSignos y Síntomas
Distensión abdominal Dolor abdominal Anorexia Diarrea Flatulencia Esteatorrea Vómitos Pérdida de peso Retraso en el crecimiento Astenia
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Anemia (deficiencia de hierro, fólico)
Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal
recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura
Fatiga crónica Cambios en el
comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos
recurrentes Osteoporosis/
Osteopenia Hipoplasia del
esmalte dental Dermatitis
herpetiforme
EC AtípicaSignos y Síntomas
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Anemia (deficiencia de Anemia (deficiencia de hierro, fólico)hierro, fólico)
AlopeciaAlopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática ConstipaciónConstipación Dolor abdominal
recurrente HipertransaminasemiaHipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura
Fatiga crónicaFatiga crónica Cambios en el Cambios en el
comportamientocomportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos Infertilidad, abortos
recurrentesrecurrentes Osteoporosis/ Osteoporosis/
OsteopeniaOsteopenia Hipoplasia del
esmalte dental Dermatitis Dermatitis
herpetiformeherpetiforme
EC AtípicaSignos y Síntomas
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Diagnóstico
Anamnesis y examen clínico
Estudio serológico de autoAcs:• Ac anti-gliadina (AGA)• Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP)• Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG)• Ac anti-endomisio (EmA)
Histología:• Biopsia de duodeno >> “gold standard”“gold standard” para el dx
de EC• Endoscopía digestiva alta con toma de muestras
biópsicas en la 2ª porción del duodeno distal• Signos endoscópicos: NO son patognomónicos• Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos
Respuesta positiva a la DLG
Otras causas de atrofia vellositaria
Enteropatía autoinmune Esprue tropical Giardiasis Enteropatía VIH Sobrecrecimiento bacteriano Enfermedad de Crohn Inmunodeficiencia Común
Variable Intolerancia a la leche de vaca
*Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.
Atrofia Vellositaria
* Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.
Marcadores serológicos
Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Asociaciones Diabetes Tipo IDiabetes Tipo I Tiroiditis AutoinmuneTiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgADeficiencia de IgA
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.
Riesgo neoplásico
Linfoma de intestino delgado
Adenocarcinoma de intestino delgado
Carcinoma de esófago
Yeyunitis ulcerosa
Linfoma T asociado a enteropatía
Frutas
TratamientoDieta Libre de Gluten
LecheCarnes Pescados Verduras
Etiología
Trigogliadina, glutenina
CebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8
Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN α
Infecciones intestinalesbacteria, virus
Prácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad(CMH o HLA)
Características:
Poligenismo (nº de genes) Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno) Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)
HLA Clase IISe expresa en:Linfocitos BCPALinfocitos T activados
Vía exógena o endocítica
HLA Allele HLA Allele HLA Allele
DQB1*05:01 DQB1*03:13 DQB1*06:13
DQB1*05:02 DQB1*03:14 DQB1*06:14
DQB1*05:03 DQB1*03:15 DQB1*06:15
DQB1*05:04 DQB1*03:16 DQB1*06:16
DQB1*05:05 DQB1*03:17 DQB1*06:17
DQB1*02:01 DQB1*03:18 DQB1*06:18
DQB1*02:02 DQB1*03:19 DQB1*06:19
DQB1*02:03 DQB1*03:20 DQB1*06:20
DQB1*02:04 DQB1*04:01 DQB1*06:21
DQB1*02:05 DQB1*04:02 DQB1*06:22
DQB1*03:01 DQB1*06:01 DQB1*06:23
DQB1*03:02 DQB1*06:02 DQB1*06:24
DQB1*03:03 DQB1*06:03 DQB1*06:25
DQB1*03:04 DQB1*06:04 DQB1*06:26N
DQB1*03:05 DQB1*06:05 DQB1*06:27
DQB1*03:06 DQB1*06:06 DQB1*06:28
DQB1*03:07 DQB1*06:07 DQB1*06:29
DQB1*03:08 DQB1*06:08 DQB1*06:30
DQB1*03:09 DQB1*06:09 DQB1*06:31
DQB1*03:10 DQB1*06:10 DQB1*06:32
DQB1*03:11 DQB1*06:11 DQB1*06:33
DQB1*03:12 DQB1*06:12
HLA Allele HLA Allele
DQA1*01:01:01 DQA1*04:01:02
DQA1*01:01:02 DQA1*04:02
DQA1*01:02:01:01 DQA1*04:03N
DQA1*01:02:01:03 DQA1*04:04
DQA1*01:02:01:04 DQA1*05:01:01:01
DQA1*01:02:02 DQA1*05:01:01:02
DQA1*01:02:03 DQA1*05:01:02
DQA1*01:02:04 DQA1*05:02
DQA1*01:03:01:01 DQA1*05:03
DQA1*01:03:01:02 DQA1*05:04
DQA1*01:04:01:01 DQA1*05:05:01:01
DQA1*01:04:01:02 DQA1*05:05:01:02
DQA1*01:04:02 DQA1*05:05:01:03
DQA1*01:05 DQA1*05:06
DQA1*01:06 DQA1*05:07
DQA1*01:07 DQA1*05:08
DQA1*02:01 DQA1*05:09
DQA1*03:01:01 DQA1*05:10
DQA1*03:02 DQA1*05:11
DQA1*03:03 DQA1*06:01:01
DQA1*04:01:01 DQA1*06:01:02
DQA1*06:02
* http://hla.alleles.org/alleles/class2.html
Alelos del HLA-DQ
HLA- DQB1 HLA- DQA1
Predisposición genéticaHLA
HLA-DQ
HLA-DQ2
HLA-DQ8
HLA-DQ2.5
HLA-DQ2.2
α1*0501β1*0201
α1*0201β1*0202
β1*0302 α1*0301
Asociado(5% ptes)
Asociado(95% ptes)
No asociado
30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8
Sólo 3% va a desarrollar EC
Predisposición genéticaHLA
HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC
Predisposición genéticaHLA
HLA DQ 2.5
cis
DQ 2.5
Otro DQ
0201 0501
0301 0501
0202 0201
DQ 7
DQ 2.2
0201 0501
0202 0201
DQ 2.5
DQ 2.2
trans
1
2
DQ 2.5
DQ 2.5DQ 2.5
α1*0501β1*0201
Transglutaminasa
* Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.
Amplio repertorio de péptidos de
gluten.Alta afinidad.
Escasos péptidos de
gluten.Carecen de
prolina en la posición 3.
Péptido de gluten
deamidado dos veces y pobre
en prolina.
Predisposición genéticaHLA
α1*0501β1*0201 α1*0201β1*0202 β1*0302 α1*0301
HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8
Predisposición genéticaHLA
El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune.
Susceptibilidad a la enfermedad
Predisposición genéticaHLA
Genotipo DQ Susceptibilidad
DQ 2.5 cis homocigota
DQ 2.5 / DQ 2.2
Alta
Alta
DQ 2.5 heterocigota cis
DQ 2.5 heterocigota trans
Moderada
Moderada
DQ 2.2 / Otro Nula
DQ 8 Moderada
*Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.
* Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.
Umbral de EC
Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
En familiares de primer grado
En pacientes que comenzaron DLG sin indicación
En pacientes con diagnóstico no concluyente
VPN ~ 100 %
Exclusión de Enfermedad
Celíaca
No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!
Tipificación del HLA DQPCR - SSO
Caso Caso ClínicoClínico
40
817 15
43
Caso Clínico
Síntomas GI Distensión abdominal Heces desligada en forma periódica Úlceras orales Hígado graso Intolerancia a salsas y heladosSíntomas extraintestinales Caída de pelo Pérdida de peso durante la niñez
Síntomas extraintestinales Antecedente de aborto Anemia no tipificada Caída de pelo Debilidad en uñas
Síntomas GI Úlceras orales Dolor periódico abdominal no vinculado a alimentosSíntomas extraintestinales Caída de pelo
Sin síntomas Síntomas GI Diarrea Pérdida de peso, pero sin pérdida de talla Desnutrición moderada Mejoría de los síntomas con DLGSíntomas extraintestinales Caída de pelo Problemas con esmalte dental
40
817 15
43
Caso Clínico
AC: NegativosIgA: 258 (N)
AC: NegativosIgA: 291 (N)
AC: NegativosIgA: 291 (N)
AC: NegativosIgA: 209 (N)
AC: PositivosIgA: 250 (N)Biopsia Marsh 4A
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5
Evaluación serológica c/ 2 años
Biopsia
+DLG
-
DLG
Síntomas GI típicos Síntomas atípicos
Síntomas GI típicosSin síntomasSíntomas atípicos e inesp.
Evaluación serológica c/ 5 años
Evaluación serológica c/ 2 años
Evaluación serológica c/ 5 años
40
X
43
Caso Hipotético
Exclusión de EC
8
HLA-DQ 5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.5HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 5
HLA-DQ 2.2HLA-DQ 2.5
Enfermedad CelíacaConclusiones
Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentación clínica muy heterogénea, que continúa subdiagnosticada.
Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad.
La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no están incluidos dentro de los criterios diagnósticos.
BibliografíaCaja S, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K. Antibodies in celiac disease: implications beyond diagnostics. Cellular & Molecular Immunology, 2011; 8:103–109.Mulder CJJ, Bartelsman JFWM. Case-finding in coeliac disease should be intensified. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):479–486.Volta U, Villanacci V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cellular & Molecular Immunology, 2011;8: 96–102.Tjon JML, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641–651.Selimoglu MA, Karabiber H. Celiac Disease Prevention and Treatment. J Clin Gastroenterol, 2010; 44(1):4–8.Lo W, Sano K, Lebwohl B, Diamond B, Green PHR. Changing Presentation of Adult Celiac Disease. Digestive Diseases and Sciences, 2003;48(2)395–398.Farrell RJ, Ciarán PK. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180–188.Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.Mearin ML, Ivarsson A, Dickey W. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):441–452.Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessì M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterology, 2007;7:8. Green PHR, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):389–400. Margaritte-Jeannin P. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European Genetics Cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens, 2004; 63:562–567.Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ Typing in the Diagnosis of Celiac Disease. The American Journal of Gastroenterology, 2002;97(3):695– 699.Vargas Pérez ML, Melero Ruiz J, Fernández JJ, de Mera C, González Roiz, I, Fernández C, Romero Albillos A. Marcadores serológicos y genéticos en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. An Pediatr (Barc) 2005;62(5):412-9.Godfrey JD. Morbidity and Mortality Among Older Individuals With Undiagnosed Celiac Disease. Gastroenterology, 2010;139:763–769.Koning F, Schuppan D, Cerf-Bensussan N. Pathomechanisms in celiac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005(3):373–387.Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of gluten in coeliac disease. Clinical and Experimentall Immunology,2005;140:408–416.Tack GJ, Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Mulder CJJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2010;7:204–213.Dubois PC, van Heel DA. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease. Clinical and Experimental Immunology, 2008;153:162–173.
BibliografíaPetronzelli , Bonamico M, Ferrante P, Grillo R, Mora B, Mariani P, Apollonio I, Gemme G, Mazzilli MC. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease. Ann Hum Genet,1997;61:307–317. Liu E, Rewers M, Eisenbarth GS. Genetic Testing: Who Should Do the Testing and What Is the Role of Genetic Testing in the Setting of Celiac Disease? Gastroenterology, 2005;128:S33–S37.Heap GA, van Heel DA. Genetics and pathogenesis of coeliac disease. Seminars in Immunology, 2009;21:346–354.van Heel DA, Greco L, Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):323–339.Murray JA, Breanndan Moore S, Van Dyke CT, Lahr BD, Dierkhising RA, Zinsmeister AR, Melton LJ, Kroning CM, El–Yousseff M, Czaja AJ. HLA DQ Gene Dosage and Risk and Severity of Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007;5(12):1406–1412.Louka AS, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie BA, Ek J, Gudjonsdottir AH, Ascher H, Sollid LM. HLA in coeliac disease families: A novel test of risk modification by the ‘other’ haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. Tissue Antigens, 2002;60:147–154.Louka AS, Sollid LM. HLA in coeliac disease: Unravelling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens, 2003;61:105–117.Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, Limongelli MG, Esposito O, Marano C, Troncone R, Spampanato A, Clerget-Darpoux F, Sacchetti L. HLA related genetic risk for coeliac disease. Gut 2007;56:1054–1059.Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Nenna R, Maiella G, Lulli P, Mazzilli MC. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Human Immunology, 2009;70:55–59.Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, Zinsmeister AR, El-Youssef M, Breanndan Moore S, Bowman M, Burgart LJ, Melton LJ, Murray JA. Predictors of Family Risk for Celiac Disease: A Population-Based Study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008;6(9):983–987.Book L, Zone JJ, Neuhausen SL. Prevalence of Celiac Disease Among Relatives of Sib Pairs With Celiac Disease in U.S. Families. The American Journal of Gastroenterology, 2003;98(2):377–381.Bonamico M. Serologic and Genetic Markers of Celiac Disease: A Sequential Study in the Screening of First Degree Relatives. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2006;42:150–154.Kim CY, Quarsten H, Bergseng E, Khosla C, Sollid LM. Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. PNAS, 2004;101(12):4175–4179.Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mearin L, Thompson A, van Rood JJ, Spaenij L, Koning F. The HLA-DQ2 gene dose effect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. PNAS, 2003;100(21):12390–12395.
Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad
Htal. G. A. Carlos G. Durand
Muchas gracias!!