DOCENTE: DR. ALEJOS IPANAQUÉ, EZEQUIEL

CURSO: TERAPEUTICA MÉDICA

PONENTES: ALIAGA LUNA, LUZMILA FIORELLAALIAGA MARIÑAS, PATRICIAALVA HUARAJ, ROSA ALEJANDRAALVAREZ MATOS, STEFANO

•Es el fenómeno por el cual un microorganismo deja de verse afectado

por un antimicrobiano al que anteriormente era sensibles .

•La resistencia es una consecuencia del uso de los antimicrobianos, y en

particular de su abuso, y surge por mutación del microorganismo o

adquisición de genes de resistencia.

•La resistencia a los antimicrobianos mata•Pone en peligro el control de las enfermedades

infecciosas•Encarece la asistencia médica•Pone en riesgo los logros de la sociedad en materia

de asistencia sanitaria•Afecta a la seguridad sanitaria y perjudica el

comercio y las economías

El uso inadecuado e irracional de los antimicrobianosFactores fundamentales que favorecen la aparición de

resistencia a los antimicrobianos Inexistencia o debilidad de los sistemas de vigilancia Incapacidad de los sistemas para velar por la calidad y

el suministro ininterrumpido medicamentosUso inadecuado e irracional de los medicamentosPrácticas deficientes en materia de prevención y

control de las infecciones

•RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA: se define como elcrecimiento del microorganismo infectante o el patógeno esinhibido por una concentración del agente antimicrobianomás alta que el rango observado para cepas silvestres.

•RESISTENCIA CLÍNICA: el microorganismo infectante esinhibido por una concentración de agente antimicrobianoque se asocia con una alta probabilidad de falla terapéutica

• Hay tres tipos de resistencia microbiológica:

Resistencia intrínseca: ningún miembro de la especie es sensible a la droga., debido

a sus características estructurales Ej.: Candidakruseiy el fluconazol;

Trichosporonson intrínsecamente resistentes a la anfotericinaB

Resistencia primaria: una cepa perteneciente a una especie normalmente sensible al

antifúngicopresenta resistencia natural a éste sin haber estado en contacto con el

compuesto, por mutaciones que ocurren al azar. Ej.: C. albicansy 5-fluorcitosina

Resistencia secundaria: la más interesante desde el punto de vista clínico, ocurre en

una cepa previamente sensible que adquiere resistencia al compuesto después de

que el hongo ha estado en contacto con él. Ej: C. albicans y 5-fluorocitosina y

fluconazol.

• La resistencia clínica depende de lo siguiente:

La respuesta inmune del hospedero La penetración de las drogas. La presencia de un foco de infección persistente o protegido,

lo que ocurre con los catéteres y con los abscesos A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, en las

infecciones fúngicas, la correlación in vitro e in vivo no siempre se da. Esta correlación se ha demostrado en pacientes con SIDA y candidiasis orofaríngea con tratamientos prolongados con azoles, en los que se empiezan a ver cepas con CIM más elevado y además, aparece fracaso terapéutico

Factores que pueden contribuir a la resistencia clínica a drogas antifúngicas

• Mecanismos de resistencia a antifúngicos: Mecanismos celulares de resistencia a antifúngicos están los siguientes:

•Cambio a cepas más resistentes (cepas endógenas con resistencia intrínseca)•Reemplazo con cepas más resistentes de C. albicans•Alteraciones genéticas en cepas, es decir, resistencia secundaria como las levaduras tienen plasmidos, igual que las bacterias, sufren mutaciones no cromosomales, con expresión génica transitoria, lo que da células temporalmente resistentes (resistencia epigenética)•Alteraciones en el tipo celular (serotipo; levadura/hifa; colonias)•Alteraciones de la población fúngica (predisposición genética )

Mecanismos moleculares de resistencia, las levaduras tienen muchos. Por este motivo es importante conocerlos y preocuparse de ellos, igual que en el caso de las bacterias

•Alteraciones en el procesamiento intracelular de la droga (modificación, degradación); •Alteraciones en la enzima target(mutaciones puntuales, sobreexpresión, amplificación génica, conversión génica o recombinación mitótica); •Alteraciones de otras enzimas que participan en la vía biosintéticadelergosterol; •Alteraciones en bombas de eflujo

• Polienos

• Azoles

• Equinocandinas

• Alilaminas

RARO

ANFOTERICINA B

AZOLES ( Fluconazol , Voriconazol)

• Mutaciones gen Cyp51A : alteraciones estructurales enzima diana 14-esterol demetilasa. afinidad

<5 %

EQUINOCANDINAS ( caspofungina , Micafungina)• Mutaciones puntuales gen FKS1 : que codifica

la encima 1-3 ß glucano sintetasa .

MECANISMO DE RESISTENCIA EN HONGOS LEVADURIFORMES

• Los mecanismos de resistencia a estos tipos de hongos se observa principalmente en pacientes con inmunosupresión (pacientes con HIV) o pacientes que toman fármacos inmunosupresores(transplantados)

• POLIENOSLa principal causa de resistencia es la transformacion

de los lípidos de membrana opresentar otros tipos de esteroles como el 3-ergosta-7,22 dienol y el 3 -ergosta-8 dienol.

• Este tipo de resistencia se esta observando en levadurasdel género Candida albicans.

5`-Fluorocitocina(5-FC):• El principal mecanismo de resistencia se

centra en la carencia de las enzimas implicadas en la transformación de la 5`-Fluorocitocina a 5-fluorouracilo.

• La resistencia a esto fármacos se dividen en 3 principalmente:

A) Resistencia por alteraciones en el transporte del fármacoB) Resistencia a los antifúngicos azólicos relacionados con la

alteración de las dianas celularesC) Mecanismos de resistencia a los azoles relacionados con

alteraciones en la vía de la biosíntesis del ergosterol.

Introducción

(antes 1940)

Era previa a los ATB. Mortalidad 70 –80% por S.

aureus

1940

Llegada de la Penicilina Pronóstico alentador

1942

Primeras cepas resistentes

1960

80% de S. aureus resistentes a

penicilina (mediada por el gen blaZ que

produce β-lactamatasa )

Surge la Meticilina (1era

penicilina semisintéticaresistente a β-lactamatasa)

MRSA (mediada por el gen

mecA)

Vancomicina (txpara MRSA, clostridium

difficile y enterococo)

1997

S. aureus con resistencia

intermedia a Vancomicina

2002

S. aureus con resistencia completa

a Vancomicina (producto del operon

van A

obtenido por conjugacion

con Enterococofaecalis

TIPOS DE RESISTENCIA

Intrínseca

• Conjugación

• Transformación

• Transducción

Extrínseca

• Indiferencia al fármaco

• Persistencia

MECANISMOS DE RESISTENCIA

B-LACTÁMICOS

Modificación del PBP

S. aureus (modifica PBP2A mediado por el gen mecA) –MRSA

S. pneumoniae (modifica el PBP 1a, 1b, 2x, 2a, 2b).

Inactivación enzimática del ATB por la acción de las β-lactamasas

S. aureus (productoras de penicilinasas A,B,C y D)

Mecanismo de resistencia:

Mecanismo de acción:

Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana

PBP (Diana de los β-lactámicos)

MACRÓLIDOS, LINCOSAMIDAS, CETÓLIDOS

Mecanismo de resistencia:Mecanismo de metilación (enzima

metilasa codificada por el gen erm)

• S. pyogenes (codificada por el gen ermA)

Expulsión activa

• S. aureus (gen msrA) S. pneumoniae (gen mefA)

Mecanismo de acción:

Inhiben la síntesis proteicaActúan uniéndose a la subunidad

ribosomal 50S

GLICOPÉPTIDOS

Mecanismo de acción:

Mecanismo de

resistencia:

• Actúa sobre la pared bacteriana inhibiendo su formación

• Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmática

• Pueden alterar la síntesis de ARN

• Modificación de la diana del ATB (mediada por el gen vanH,A,X)

• Entorococo spp. (gen vanA y vanB)

• El gen van puede ser transferido por conjugacion desde E. faecalis a S. aureus y Listeria spp. y producir resistencia

Aminoglucósidos

Mecanismo de acción:

Mecanismo de

resistencia:

• Inhiben la síntesis proteica

• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal30S

• Penetración y acumulación de ATB en el interior de la bacteria

• Modificaciones de la diana ribosomal

• Modificación enzimática del ATB

• S. Aureus, S. epidermidis y Enterococo faecalis (enzima bifuncional AAC6’/APH2’’)

Oxazolidinonas(Linezolid)

• Mecanismo de acción:

• Inhibición de la síntesis proteica

• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal 50S

• Mecanismo de resistencia:

• Modificación de la diana ribosomal

• S. Aureus y Enterococo spp. (mutaciones en diferentes posiciones del ARNr 23S

Tetraciclinas

• Mecanismo de acción:

• Inhiben la síntesis proteica

• Actúan uniéndose a la subunidad ribosomal 30S

• Mecanismo de resistencia:

• Expulsión activa de las tetraciclinas a través de una proteína de membrana.

• Bacterias Gram-positivas excepto S. pneumoniae (codificada por los genes tetK y tetL)

• Protección ribosomal

• Bacterias Gram-positivas (codificada por los genes tetM, tetO, tetQ).

QUINOLONAS

• Inhibición de la síntesis de ADN

• Inhibición de 2 enzimas topoisomearasa IV y ADN girasa

Mecanismo de acción:

• Alteración de la proteína diana (mutaciones en los genes codificantes para la ADN girasa y la topoisomearasa IV)

• S. aureus (gyrA y gyrB) y (parC y parE)

• Corynebacterium, Campylobacter y Helicobacter (gyrA)

• Listeria monocytogenes (presenta aa distintos y con menor afinidad a las quinolonas)

• Sobreexposición de bombas de expulsión activa

• S. aureus (NorA)

• S. pneumoniae (PmrA)

• Bacillus (Bmr)

• Listeria monocytogenes (Lde)

Mecanismo de

resistencia:

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

GRAM (-)

DOCENTE: DR. ALEJOS IPANAQUÉ, EZEQUIEL

PONENTE: ALVA HUARAJ, ROSA ALEJANDRA

AmpC BLEE CARBAPENEMASAS- Codificada por

Cromosomas

- Mnemotecnia: AMPCES

- AmpC mediadas por

Plásmidos en: Klebsiella

pneumoniae y Samonella

spp.

- Resistencia a las

Cefalosporinas de

espectro reducido,

cefalosporinas de 3ra

Generación, Aztreonam

e Inhibidores de las β-

lactamasas.

- Gérmenes más frecuentes

implicados: Klebsiella spp. Y

Escherichia coli.

- Confieren resistencia a las

Oximinocefalosporinas

(Cefalosporinas de 3ra

generación).

- Sensibles a Cefamicinas

(cefoxitina y cefotetán) y

Carbapenems.

- TEM, SHV (hidroliza

ceftazidme)

- CTX-M: ( hidroliza cefotaxime,

ceftriaxona,cefepime)

- Codificadas en el

cromosoma bacteriano o

en plásmidos.

- Dos Grupos:

Carbapenemasas de

Serinas y Metato-β-

lactamasas (MBL llamadas

por la dependencia con el

zinc).

- Hay Carbapenemasas de

tipo serina en

Enterobacteriaceas y

Acinetobacter spp.

1. MODIFICACIÓN ENZIMÁTICA DEL ANTIBIÓTICO

*Tenemos:

- Las Metilasas

- La Acetil-transferasas

- Nucleolotidil-transferasas

- Fosfotransferasas

1.1 OTRAS ENZIMAS MODIFICADORAS

INACTIVAN A LOS

AMINOGLUCÓSIDOS

RESISTENCIA A LOS

AMINOGLUCÓSIDOS

Y

FLUOROQUINOLONAS

ENTEROBACTERIAS

ABAUMANNII

Y

P. AEURUGINOSA

*Se encuentran en la membrana

de la célula y expulsan gran cantidad

de moléculas:

- METABOLITOS

- DETERGENTES

- SOLVENTES ORGÁNICOS

- ANTIBIÓTICOS

2. BOMBAS DE EXPULSIÓN

HIDRÓLISIS DE ATP ó CONTRA-

TRANSPORTE IÓNICO

OBJETIVO: Mantener bajas las

concentraciones de sustancias tóxicas

dentro de la célula.

*PORINAS: canales en la membrana externa de las

Gram (-). Son específicas e inespecíficas.

Finalidad.-

- Trabajar como filtros en la membrana.

- Retardan el acceso de los antibióticos dentro de

la bacteria.

* Los antibióticos β-lactamicos penentran estos

canales.

*OprDen P. aeruginosa, resistencia a

carbapenems(imipenem).

3. CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA M. EXTERNA

* En la Síntesis de la Pared Celular: proteínas unidoras de penicilinas son

responsables de la transpeptidación. Mutaciones pueden disminuir la afinidad

de los B-lactamicos.

*QUINOLONAS inhiben TOPOISOMERASAS.

* Inhibición de la Síntesis de Proteínas:

- AMINOGLUCOSIDOS

- TETRACICLINAS

CLINDAMICINA

- MACROLIDOS

- CLORANFENICOL

4. ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCIÓN

RESISTENCIA

ANTIVIRAL

Resistencia a medicamentos

antivirales

análogos de nucleósidos (NRTI) y nucleótidos (NtRTI)

Resistencia a no análogos de nucleósidos (NNRTI)

inhibidores de la proteasa (IP)

Aciclovir

Resistencia a análogos de

nucleósidos (NRTI) y nucleótidos

(NtRTI)Los INTR son una clase de medicamentos anti-VIH. Y

significa Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la

transcriptasa reversa (INTR por sus siglas en inglés).

Mecanismo de resistencia

Aumento de la fosforólisis vía ATP o pirofosfato

(pirofosforólisis)

Disminución de unión al sustrato o discriminación

RESISTENCIA A INHIBIDORES NO

NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA(NNRTI)

Los INNTR se unen a un bolsillo

hidrofóbico cercano al sitio

catalítico de la enzima y

mediante una inhibición

alostérica desplazan residuos

aspárticos asociados al sitio de

unión a la polimerasa.

Resistencia a inhibidores de

la proteasa (IP)

IP: Previenen la ruptura de

los precursores de las

proteínas gag y gag-pol en

células infectadas aguda y

crónicamente.

La resistencia a los IP

se va desarrollando

en forma secuencial

con la aparición de

dos o más

mutaciones.

Aciclovir

Tipos de resistencia

Resistencias genotípicas: Aparecen como

consecuencia de mutaciones puntuales en regiones

del genoma viral que codifican proteínas clave del

ciclo viral como pueden ser la transcriptasa inversa y

la proteasa.

Resistencias fenotípicas: Resistencias fenotípicas Se

manifiestan como la necesidad de una mayor

concentración de fármaco in vitro (respecto a la

cepa salvaje) para inhibir en un 50% (IC50) o un 90%

(IC90) el crecimiento del VIH en un cultivo celular.

RESISTENCIAS CELULARES: Aparecen como

consecuencia de mecanismos reguladores a nivel de

las células hospedadoras (linfocitos T CD4 o

macrófagos) que disminuyen la sensibilidad a los

fármacos.