ATENEO URGENCIAS

PROTEINOSIS

ALVEOLAR

OSMAR A.PEREZ

S.

RESIDENTE

MEDICINA

INTERNA

11/09/2012

CASO CLINICO

24 ABRIL – 24 DE MAYO

HOMBRE18 AÑOS

CUADRO DE 3 DIAS DE EVOLUCION DISNEA PROGRESIVA.

DOLOR TORACICO PLEURITICO

TOS NO PRODUCTIVA

NO FIEBRE

PERDIDA DE PESO 3 KG EN UN MES

CIANOSIS DISTAL

NIEGA ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA.

EXAMEN FISICO ESTERTORES FINOS EN BASES Y RONCUS.

1

1

CH CON LEUCOCITOSIS, NEUTROFILIA Y PCR AUMENTADA

SIN ALTERACION DE OTRAS LINEAS CELULARES

GASIMETRIA ARTERIAL: ALCALOSIS RESPIRATORIA.

HIPOXEMIA (PAO2:54.3) CON D A-a AUMENTADA, E

HIPERLACTATEMIA

INICIAN AMPICILINA SULBACTAM MAS CLARITROMICINA

IDX: NEUMONIA MULTILOBAR? X MICROORGANISMOS ATIPICOS?

TBC A DESCARTAR

NEUMONIA POR P-JIROVECCI

VIH?

SOLICITAR TAC DE TORAX

DEBIDO A LOS HALLAZGOS DE LA

TAC -AR

INFECCION POR MICROORGANISMOS

ATIPICOS-NEUMONIA POR P.JIROVECCI VS PROTEINOSIS

ALVEOLAR

DESCARTAR VIH. SOLICITAR FBC Y

BAL

07/05/2012 BAL:

MACROFAGOS 41%

NEUTROFILOS 20%

LEUCOCITOS 38%

EOSINOFILOS

- COLORACION PAPANICOLAU:

1% DE CEL. EPITELIALES, MACROFAGOS CON ANTRACOSIS SE FORMA FONDO GRUMOSO

- COLORACION DE DIFF QUIK: NEGATIVA PARA NEUMOCISTIS JIROVECCI.

- COORACION DE ZN: NEGATIVA PARA BAAR

- COLORACION DE PAS: POSITIVO PARA MATERIAL PROTEINACEO

DX:

LINFOCITOSIS

PROTEINOSIS ALVEOLAR

EVOLUCION

SE COMPLETÓ ESQUEMA ANTIBIOTICO CONSIDERANDO COINFECCION BACTERIANA.

MEDIDAS DE SOPORTE.

TERAPIA RESPIRATORIA.

SE DESCARTÓ VIH

SE DESCARTÓ TBC.

SE REALIZARON PRUEBAS DE FUNCION PULMONAR: PATRON RESTRICTIVO LEVE. DLCO DISMINUIDA.

EGRESO EN ADECUADAS CONDICIONES.

SE DIO SALIDA Y CONTROL POR NEUMOLOGIA.

PROTEINOSIS ALVEOLAR

DEFINICIÓN

Proteinosisalveolar pulmonar (PAP)

Fosfolipoproteinosis alveolar pulmonar

Es una enfermedad pulmonar difusa caracterizada por la acumulación material lipoproteico en los espacios aéreos distales de amorfo, que son (PAS)-positivo.

•Inflamación pulmonar

•La arquitectura

pulmonar subyacente

se mantiene.

•El material

lipoproteico se

compone

principalmente del

surfactante fosfolípido

y apoproteínas

tensioactivasPulmonary alveolar proteinosis.

Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R, Crestani B

Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

ETIOLOGIA Y

PATOGENESIS

CONGENITA SECUNDARIA ADQUIRIDA

Las mutaciones en el

surfactante.

Trasplante alogénico

de médula para

neoplasias mieloides

AnticuerposAnti-GM-

CSF

Las mutaciones en el

receptor de GM-CSF.

malignidad

hematológica

Infecciones (por

ejemplo, Nocardia,

Pneumocystis jirovecii,

viral)

Neumoconiosis

Inhalación de sílice

aguda

La inhalación de polvo

de aluminio o

inhalación de Titanium

ROL DEL GM-CSF

DISMINUCION DE LA FUNCION O AUSENCIA DEL RECEPTOR

Defecto genético en el gen CSF2RA

Disminucion de la cadena alfa de receptor.

En adultos la autoinmunidad humoral puede explicar la deficiencia funcional de GM-CSF en pacientes adultos con PAP adquirido

High-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar

proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,

Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka

K, Keicho N Blood. 2004;103(3):1089.

Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan.

Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Diseases Consortium

Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.

En una serie de 248 pacientes con un

diagnóstico patológico de PAP, se encontraron

autoanticuerpos séricos para GM-CSF en 223

pacientes (90 %) clasificadas como PAP

autoinmune; 25 negativos, 24 (10 %) tenían

una enfermedad conocida (PAP secundaria) y

1 (<1 %) resultaron sin clasificación

PPAR-gamma

CD36

La interrelación entre GM-CSF y

PPAR gamma puede explicar cómo la

deficiencia de GM-CSF puede causar

la acumulación lipoproteínas del

surfactante macrófagos alveolares.

Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is deficient in alveolar macrophages

from patients with alveolar proteinosis.

Bonfield TL, Farver CF, Barna BP, Malur A, Abraham S, Raychaudhuri B, Kavuru MS,

Thomassen MJ

Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(6):677.

DISFUNCION DE LOS

MACROFAGOS

Macrófagos alveolares y los neumocitos

tipo II están progresivamente abrumados

por la acumulación surfactante, lo que

resulta en alteración de la fagocitosis y

en la de fusión fagolisosoma.

Los macrófagos alveolares mismos, al

morir, puede contribuir aún más al

material amorfo

Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults.

Brasch F, Birzele J, Ochs M, Guttentag SH, Schoch OD, Boehler A, Beers MF,

Müller KM, Hawgood S, Johnen G. Eur Respir J. 2004;24(3):426.

MANIFESTACIONES

CLINICAS Edad típica de es de

30 a 50 años.

Relación hombre-mujer de 2:1.

Comienzo insidioso de disnea,

Una tercera parte son asintomáticos a pesar de la infiltración de los

espacios aéreos alveolares.

Enf. concomitantes anemia hemolítica, la polimialgiareumática, colitis ulcerosa, y granulomatosis de Wegener)

Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar

proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N,

Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi

K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K,

Japanese Center of the Rare Lung Diseases Consortium . Am J Respir Crit Care

Med. 2008;177(7):752.

SINTOMAS

Disnea de esfuerzo

progresiva.

Pérdida de peso

Disnea: 55 a 80 por ciento

de los pacientes

Tos con expectoración de "chunky"

material gelatinoso

Fiebre de bajo grado

EXAMEN FISICO

DEDOS EN PALILLO DE

TAMBOR

ESTERTORES FINOS EN CAMPOS

PULMONARES

PUEDE QUE NO SE

ESCUCHEN ESTERTORES

CIANOSIS

INFECCIONES ASOCIADAS

ALTERACION DE LOS MACROFAGOSY NEUTROFILOS

HONGOS OPORTUNISTAS

MYCOBACTERIAS

NOCARDIA

GM-CSF autoantibodies and neutrophil dysfunction in pulmonary alveolar

proteinosis.

Uchida K, Beck DC, Yamamoto T, Berclaz PY, Abe S, Staudt MK, Carey BC, Filippi

MD, Wert SE, Denson LA, Puchalski JT, Hauck DM, Trapnell BC. N Engl J Med.

ANORMALIDADES EN

PRUEBAS DE LABORATORIO Policitemia

Hipergammaglobulinemia

Aumento de los niveles de LDH

Los niveles elevados de proteínas del surfactante pulmonar A y D (SP-A y SP-D-)

(Antígeno carcinoembrionario [CEA].

Varios biomarcadoresséricos parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, incluyendo LDH, SP-A, SP-D, Antígeno Kerbs von Lungren 6 (KL-6), y CEA; las correlaciones más fuertes se encontraron con los dos últimos.

Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC,

Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K,

Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Diseases

Consortium . Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.

HALLAZGOS

RADIOLOGICOS

Opacidades alveolares bilaterales simétricas ubicado en

el centro a mediados y zonas pulmonares inferiores son

típicos, a menudo distribución en un "ala de

murciélago“. Patrones asimétricos, unilaterales o nodular

pueden estar presentes

TAC- AR

Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar

proteinosis. Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, Inoue Y, Akira M, Kogure Y, Tomii K, Takada T, Hojo M,

Ichiwata T, Goto H, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Disease Consortium . Chest.

2009;136(5):1348.

Engrosamiento de las estructuras y los

septos interlobulillares intralobulillares en

las típicas formas poligonales, conocido

como "empedrado“.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Silicosis aguda,.

Sarcoidosis

SDRA.

Neumonía lipoidea

Neumonía intersticial aguda

Reacciones de hipersensibilidad.

Daño alveolar difuso superpuesta a

neumonitis intersticial usual

Neumonitis por medicamentos: amiodarona, metotrexato, bleomicina y nitrofurantoína

Hemorragia alveolar.

Falla cardiaca

Ca.bronquioalveolar.

Ca. Linfangitico.

PRUEBAS DE FUNCION

PULMONAR

Defecto ventilatoriorestrictivo. a veces una

disminución aislada de la DLCO

La disminución de la DLCO esta a menudo

fuera de proporción con el grado de reduccion de los volumenes pulmonares y se correlaciona bien con

los síntomas y la reducción de la PaO2.

Diversos grados de hipoxemia y alcalosis

respiratoria compensada empeoran con el ejercicio.

LAVADO

BRONCOALVEOLAR

Los macrófagos alveolares que depositan el material PAS positivo. Tinción PAS + de material proteico.

Grandes cuerpos acelulareseosinófilos en un fondo de gránulos

eosinófilos

Elevados niveles de SP-A

Los niveles en el BAL de quimiocina de ligando motivo 2 (CCL2), Antígeno Kerbs von Lungren 6 (KL-6), y de

proteína surfactante D

Una apariencia opaca o lechosa

debido al abundante material lipoproteico

Clinical importance of bronchoalveolar lavage fluid and blood cytokines, surfactant protein D, and Kerbs

von Lungren 6 antigen in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.

Lin FC, Chen YC, Chang SC. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1344.

BIOPSIA

BIOPSIA

Biopsia pulmonar muestra que los septos alveolares estan

ligeramente engrosados debido a la hiperplasia de células tipo

II epiteliales, y la arquitectura alveolar se conserva. No hay

ninguna infiltración de células inflamatorias. Los alvéolos están

llenos de un material lipoproteico floculante y granular, que se

tiñe de color rosa con la tinción de PAS.

PACIENTE CON SOSPECHA DE

PAP

-MANIFESTACIONES CLINICAS

-LDH ELEVADA

-RX DE TORAX ANORMAL

TAC-AR: HALLAZGOS

TIPICOS

FIBROBRONCOSCOPIA

LAVADO

BRONCOALVEOLAR BIOPSIA

TRANSBBRONQUIAL

TINCION PAS TINCION PAS

NEGATIVONEGATIVO

POSITIV

OPOSITIV

O

DIAGNOSTICO DE PROTEINOSIS ALVEOLAR

BIOPSIA PULMONAR

ABIERTA O VATS

BIOPSIA PULMONAR

ABIERTA O VATSDIAGNOSTICO DE

PAP

DIAGNOSTICO DE

PAP

TITULOS DE ANTI GM-CSF

En ausencia de cualquier causa

conocida secundaria de PAP, es 100 %

sensible y 91 a 98 % específico para el dx

de PAP adquirido.

Medición BAL o suero útil para los adultos con PAP adquirida

Actividad de control de la enfermedad y

la respuesta al tratamiento

Clinical significance of anti-GM-CSF antibodies in

idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.

Lin FC, Chang GD, Chern MS, Chen YC, Chang Thorax.

2006;61(6):528

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

Silicosis aguda,.

Sarcoidosis

SDRA.

Neumonía lipoidea

Neumonía intersticial aguda

Reacciones de hipersensibilidad.

Daño alveolar difuso superpuesta a

neumonitis intersticial usual

Neumonitis por medicamentos: amiodarona, metotrexato, bleomicina y nitrofurantoína

Hemorragia alveolar.

Falla cardiaca

Ca.bronquioalveolar.

Ca. Linfangitico.

REINGRESO DE

PACIENTE SEPTIEMBRE

DE 2012

06/09/2012: INGRESA CON DETERIORO PROGRESIVO DE LA CLASE FUNCIONAL, TOS CON EXPECTORACION

HIALINA Y QUE SE TORNA PURULENTA.

SOLO UN INGRESO PREVIO 2 DIAS ANTES.

EF. RONCUS OCASIONALES.

2

2

CH: SIN LEUCOCITOSIS, NI ALTERACION DE LAS

LINEAS CELULARES

GASIMETRIA: ALCALOSIS

RESPIRATORIA CON TRANSTORNO LEVE DE

LA OXIGENACION

VALORADO POR NEUMOLOGIA QUIENES

SOLICITAN BK, DESCARTAR

COINFECCION Y SOLICITAN NUEVO TAC-

AR PARA DEFINIR CONDUCTA DEFINITVA.

ENFOQUE DEL PACIENTE

CON PROTEINOSIS ALVEOLAR

DOS PUNTOS CLAVE:

DESCARTAR COINFECCION

DEFINIR NECESIDAD DE LAVADO BRONCOALVEOLAR O LAVADO PUMONAR TOTAL

DEFINIR OPCIONES

DE TRATAMIENTO

ACTUALES

TRATAMIENTO

Los pacientes asintomáticos con

insuficiencia fisiológica poco o nada, no

requieren tratamiento inmediato y se puede

observar con la reevaluación periódica

de los síntomas, pruebas de función pulmonar, e

imágenes.

Síntomas leves, hipoxemia leve de

esfuerzo, y normoxia en reposo, la terapia de apoyo con oxígeno suplementario es apropiada; estos

pacientes requieren monitoreo continuo como

se ha descrito anteriormente para identificar cualquier deterioro adicional.

Los pacientes con enfermedad moderada a

grave con base en los síntomas y las pruebas

fisiológicas pueden optar por continuar con el

lavado pulmonar completo o de un

proceso de tratamiento experimental (por ejemplo, GM-CSF

subcutánea , Rituximab, plasmaféresis).

Pulmonary alveolar proteinosis.

Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,

Crestani B

Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

TRATAMIENTO

Para los pacientes que tienen síntomas de moderados a graves y la hipoxemia, lavado pulmonar completo bajo anestesia general a través de un tubo endotraquealde doble lumen es la forma más aceptada y efectiva de tratamiento.

Pulmonary alveolar proteinosis.

Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,

Crestani B

Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

• Hipoxemia

•Diferencia Alveolo-arterial de O2 ≥

40 mmHg

•Medida de la fracción del Shunt

>10 a 12 %

•Disnea grave e hipoxemia en

reposo o durante el ejercicio

Los datos preliminares sugieren que la proporción de pacientes que respondieron a GM-CSF es menor que con lavado pulmonar total.

Continuan estudios en curso.

Algunos resultados prometedores.

Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.

Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,

Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,

Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.

En un ensayo clínico abierto de 25 pacientes, recombinante humano GM-CSF se administra por vía subcutánea, a partir de 250 mcg / día durante un mes, aumentando a 5 mcg / kg / día para el segundo mes, y 9 mcg / kg / día para la tercer mes. A los que respondieron se continuó con esta dosis durante 12 meses, las personas con una respuesta clínica inadecuada fueron dado escaladas más dosis de hasta 18 mcg / kg / día En general, el 48 % experimentó una mejoría sintomática y radiográfica.

An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate

symptomatic pulmonary alveolar proteinosis.

Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, Thomassen MJ, Meziane M, Czich C, Kavuru MS

Chest. 2006;130(1):227.

OTRAS TERAPIAS

El trasplante de pulmón se ha realizado en pacientes que se deterioran a pesar del lavado pulmonar completo

El tratamiento con plasmaféresis y rituximabhan arrojado resultados mixtos.

No hay un rol para los glucocorticoides u otros agentes inmunosupresores como la terapia primaria para PAP;puede aumentar la mortalidad .

Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis.

Luisetti M, Rodi G, Perotti C, Campo I, Mariani F, Pozzi E,

Trapnell BC

Eur Respir J. 2009;33(5):1220.

Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar

proteinosis.

Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR

Thorax. 2010;65(11):1025.

PRONOSTICO

El pronóstico a largo plazo de PAP no se ha descrito extensamente.

Una serie de 24 pacientes con un seguimiento medio de 8,5

años, encontró que seis pacientes murieron (ninguno por

complicaciones de la PAP), y que aproximadamente el 50 por

ciento de los sobrevivientes tenían síntomas persistentes,

tales como dolor de disnea, la tos, el pecho o sibilancias.

Pulmonary alveolar proteinosis: clinical features and outcomes.

Goldstein LS, Kavuru MS, Curtis-McCarthy P, Christie HA, Farver C,

Stoller JKSO

Chest. 1998;114(5):1357.

PRONOSTICO

Otro estudio que evaluó resultados a largo plazo en 21 pacientes tratados con lavado pulmonar completo observó una tasa de recurrencia de <30 por ciento, sin embargo, el número de pacientes fue pequeño, y se observó que persistían con alteraciones gasométricas e intolerancia al ejercicio, incluso en ausencia de PAP recurrente.

Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar

proteinosis.

Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi

A, Pozzi E, Cerveri I. Eur Respir J. 2004;23(4):526.

BIBLIOGRAFIA ADICIONALHigh-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar

proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,

Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka

K, Keicho N Blood. 2004;103(3):1089.

Pulmonary alveolar proteinosis.

Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,

Crestani B

Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107

Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.

Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,

Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,

Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.

GRACIAS