proteina c activada recombinante humana ( rhapc) bernardo c. maskin uti. hospital posadas, buenos...

PROTEINA C ACTIVADA PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANARECOMBINANTE HUMANA

((rhAPC)rhAPC)

Bernardo C. Maskin

UTI. Hospital Posadas, Buenos Aires

9/11/2004

SEPSISSEPSIS

DEFINICIONES E IMPACTO DE LA SEPSIS

SEPSISSEPSIS

Respuesta patológica del organismo frente a la infección

Respuesta clínica no específica que incluye >2 de las siguientes:

SIRS además puede ser causado por trauma, quemaduras, pancreatitis y otras injurias

Proceso Continuo: SIRSProceso Continuo: SIRS

SepsisSIRSSIRSInfecciónSepsisSevera

Muerte

Temperatura >38oC or <36oC Frecuencia cardíaca >90 beats/min Frecuencia Respiratoria >20/min Recuento de blancos >12,000/mm3 o

<4,000/mm3 o >10% immature neutrophils

1.2

SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

SEPSISSEPSIS

SepsisSepsisSIRSInfecciónSepsisSevera

Muerte

SIRS con infección confirmada o presunta

1.3


SEPSIS SEVERASEPSIS SEVERA

SepsisSIRSInfecciónSSepsisepsis

severaseveraMuerte

Sepsis con signos de por lo menos una disfunción orgánica aguda

Renal Respiratoria Hepática Haematológica Sistema nervioso central Acidosis metabólica inexplicada Cardiovascular

1.4

Shock séptico:Sepsis severa con hipotensión refractaria a una adecuada resuscitation


Sepsis Severa: Comparación de Incidencia y Mortalidad

†National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association.

2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

0

50

100

150

200

250

300

AIDS* Colon MamaCancer§

I.C. Sepsis

Severa‡

Cas

os/

100,

000

Incidencia Mortality of Severe Sepsis

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

Mu

ert

os

/añ

o

AIDS* SepsisSevera‡

IAM†Cancer mama§

Sepsis Severa: Mortalidad en diferentes estudios

†Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 ‡Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40.§Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;1095-100.

28%† 34%‡

50%§

0

20

40

60

Mo

rtal

ity

(%)

3.1aUna vía Una vía final comfinal comúúnn

Gram-negativo Gram-positivo

Componentes de la pared celular

Endotoxina y otras toxinas

SEPSIS

INFLAMACION

e.g. Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli

Respuesta inmune de huésped

Respuesta inmune del huésped

Respuesta del huésped Respuesta del huésped ProgresiProgresióón a sepsis severan a sepsis severa

Pérdida homeostasis

Falla de órganos

Muerte

3.2

Patógeno Infección Respuesta

Otros Otros factoresfactores

CoagulaciCoagulacióón/n/fibrinolisisfibrinolisis

InflamaciInflamacióónn DDisfunciisfuncióón n endotelialendotelial

PatogPatogéénesis de la nesis de la sepsissepsis

3.2a

Injuria tisular

Coagulación microvascular/ trombosis

disfunción orgánica

Muerte

Disfunción mitocondrial

Activación de coagulación

Inhibición de fibrinólisis

Disfunción endotelialExpresión de Tissue factor

Redistribu-ción microvascular del flujo

Inflamación

Activación de leucocitos

Mediadores anti-inflamatorios IL-10, IL-1ra receptor antagonists

Mediadores pro-inflamatorios Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide

Patógeno Infección Huésped

Interacción con leucocitos

Liberación de citokinas y mediadores inflamatorios

Liberación de mediadores de vasodilatación y vasoconstricción

Efecto funcional sobre el sistema de coagulación

El rol del endoteliEl rol del endotelioo 3.9

Injuria tisular Formación de coágulo de fibrina

Cascada de la Cascada de la Coagulación Coagulación

Vía Común

Vía Extrínseca

Vía Intríns.

VII

VIIaTissue factor

IX

IXa

XIa XI

XIIa Kalicreina kininogeno

+++

X Xa

Protrombina Trombina

Fibrinogen Fibrina

V Ca2+

+

+

VIII

XIIIa

++

Fibrinopeptidos A+B

FORMACION del COAGULO

3.12

Hoffman M. Monroe DM 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thrombosis &Haemostasis. 85(6):958-65, 2001 Jun.

MODELO DE HEMOSTASIA BASADO EN LAS CELULAS

1. INICIACION

FT

Rol de la trombina en la Rol de la trombina en la sepsissepsis

3.11

Trombosis microvascularEstado

procoagulante

Inflamacion agregacion/

adhesion leucocitaria

Formacion coagulo de fibrina

y activacion plaquetaria

Reduce fibrinolisis

Generacion Trombina Generacion Trombina

Via comun de la coagulacion

Factor tisular

Disfuncion endotelial

Factor X Factor VIIIa

Factor Xa

Factor Va

Fibrinogeno

Plasminógeno

PAI-1

Plasmina

Citokinas

MononuclearCells

EndothelialCells

Tissue Factor+

Factor VIIa

Factor IX

Factor IXa

Degradación fibrina

Trombina (Factor IIa) Protrombina

Fibrina

Antitrombina

Anti-citokinas

aPC

TFPI

La activaciLa activacióón de n de proteína C endproteína C endóógena gena

3.19

Proteína C Proteína C endógenaendógena

Célula endotelial

TrrombinaTrrombina

TMTM

Proteína CProteína Cactivada activada

endógenaendógena

mEPCRmEPCR

mEPCR: membrane-bound endothelial protein C receptor, TM: thrombomodulina

Propiedades Antitrombóticas y Propiedades Antitrombóticas y Antinflamatorias de Proteína C ActivadaAntinflamatorias de Proteína C Activada

Fibrina/Plaquetastrombo

PCPC

Proteína C

aPCaPC

E P C R

VIIIa

Va

TT

T

TM

TT

T

aPCaPCaPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

PSPS

PSPSPS

PS

Inhibición de NF-B

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

aPCaPC

X

XEndotoxina

X

X

TF VIIa

ETET

Propiedades Profibrinolíticas de laPropiedades Profibrinolíticas de la Proteína C Activada Proteína C Activada

Fibrina/PlaquetasTrombo

PCPC

Proteína C

aPCaPC

VIIIa

Va

T

TMTD-dimeros

Plasmina

PlasminógenotPA

PAI-1

aPCaPC

aPCaPCaPCaPC

aPCaPC

TAFI

TAFIa

Plasmina

aPCaPC

TF VIIaETET

PROTEINA C INFLAMACION Y MUERTE CELUALR

PC

•Disminuye la producción de TNF•Bloquea la adhesión leucocitaria•Interfiere con la expresión de FT•Interfiere con la activación de monocitos•Inhibe apoptosis

celular

INTEGRACION DEL SISTEMA DE LA TM, PC y EPCR

Endotoxina TrombinaTrombina PCAPCA < trombina

< adhesión leucocitaria< producción citoquinasProtección del endotelio

EFECTO PROTECTOR VASCULAR

Proteína C activada rhProteína C activada rh

Diferencia con ATIII y TFPIAPC capacidad de reaccionar con el

endotelio de manera protectivaMayor efecto antinflamatorio


APC utiliza EPCR como co-receptor para el clivaje del receptor activado por proteasas –1 (PAR-1). Por este mecanismo se genera una señal intracelular y la transcripción de genes protectores, entre ellos la del MCP-1 (factor quimioatractante de monocitos-1)

Riewald M, Science 2002;296:1880-82


Efecto neuroprotector. APC bloquea la apoptosis en células endoteliales cerebrales isquémicas.

Independiente de actividad anticoagulante. Efecto directo sobre células cerebrales

Cheng T, Nat Med 2003;9:338-42


Protege de la disfunción microcirculatoria inducida por LPS ( 50 % densidad capilar)

Inhibe (p>0.05) la respuesta leucocitaria (Adhesión y rolling) mediada por LPS

Hoffman JN et al. Crit Care Med 2004;32:1086

PROWESSPROWESSPROTEIN C WORLDWIDE PROTEIN C WORLDWIDE

EVALUATION IN SEVERE SEPSISEVALUATION IN SEVERE SEPSIS

Evaluación de Drotecogin alfa activado en sepsis

severa

Estudio en Fase III

N Engl J Med 2001;344:699-709

Diseño del EstudioDiseño del EstudioInfección con falla orgánica Comienzo

infusión de droga

Máximo 48 Horas - Consentimiento - Comenzar droga

Fin de 96 horas infusión de droga en estudio

Mortalidad a 28 díasde cualquier causa

Vivo o Muerto?

Cuidado de rutina

00 77 1414 2121 2828

70 70

80 80

90 90

100 100

Curva de Sobrevida (Kaplan-Meier)Curva de Sobrevida (Kaplan-Meier)

Días desde el comienzo de la Infusión a la muerteDías desde el comienzo de la Infusión a la muerte

Por

cen

taje

de

Sob

revi

da

Por

cen

taje

de

Sob

revi

da

P=0.006 (stratified log-rank test)P=0.006 (stratified log-rank test)00

PlaceboPlacebo(N=840)(N=840)

Drotrecogin Alfa (activado) Drotrecogin Alfa (activado) (N=850)(N=850)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 1m 2m 3m

Mo

rta

lity

Ra

te

Curva de Mortalidad en los Primeros 3 Meses: APACHE II 25

Placebo

Xigris

Months from Start of Infusion

Log rank P = 0.001N = 817

51.6%

41.1%

43.7%

30.9%

29,2 % -RR

Evidencia Obvia de Infección o Cultivos Positivos

•WBC en fluido estéril•Perforación de víscera•Rx. Neumonía + esputo•Síndromes con alto riesgo de infección (Ej.:

Colangitis)

Evaluar contraindicaciones

SIRS +Disfunción Agudade Órganos +Alto Riesgo deMuerte:• APACHE II 25• > 2 Disfunciones• SOFA 10

ATBDrenaje

DescompresiónCatéteres

MedidasGenerales

ARMFluidos

InotrópicosPACTO2

DrotrecoginAlfa Activado

Dentrode las 48 Hs

+

Proteína C Activada rhEstudio ENHANCE

Ensayo clínico (Fase III B)400 Centros de 25 países (2.378 pacientes)Criterios de inclusión y exclusión: similares

a los del PROWESS

Proteína C Activada rhEstudio ENHANCE

Enhance Prowess Placebo. P

Edad (años) 59 60 61

APACHE II 22 24.6 25

Disfunciones 2.7 2.4 2.4

Vasopresores 73.7 71.8 75.5

Mortalidad 25.3 24.7 30.8

Proteína C Activada rhEstudio INDEPTH

PROWESS + ENHANCE (3.225 pacientes) Mortalidad: 24.7 % y 25.3 %Pool de datos

– Placebo: mortalidad de 31.8 %– DrotAA: mortalidad de 25.1 %– Riesgo absoluto: 6.65 % (IC 95%: 3.6-9.6,

p<0.0001)


JL Vincent y col.: Estudio de la interacción entre tratamiento y duración de la disfunción orgánica en el momento de la iniciación de la infusión de la droga

Regresión de CoxRegresión logística


JL Vincent y col: Diferencia absoluta de mortalidad para APACHE > 24– 0-12 horas: 16 %– 12-24 horas: 13.5 %– 24-48 horas: significativamente menor

Proteína C Activada rh

Wheeler A, Steingup J et al (5 centros)“Prompt administration of Drotrecogin

alpha is associated with improved survival”Estudio retrospectivo sobre 254 pacientes

estratificados por tiempo desde la documentación de la sepsis severa al inicio del tratamiento


Mismo día calendario: 25.4 % de los pacientes: sobrevida de 67.2 %

Día siguiente: 41.6 % de los pacientes: sobrevida de 59.6 %

Tardío: 33.9 % de los pacientes: sobrevida de 48.4 %

P=0.016


La relación persiste después de estratificar por número de disfunciones (p=0.001) o uso de vasopresores (p<0.001)

Corrección por edad, vasopresores, ARM ó disfunciones la iniciación precoz fue asociada con menor riesgo de muerte, Odds ratio (IC 95 %) 0.52 (0.45-0.60)

Shock Séptico Reanimación

DECISION APCrh

TOXICATOXICA

InmediatoInmediato

Variedad Variedad CLASICACLASICA

24-36 hrs24-36 hrsTerapia completaTerapia completa

Drotrecogin alfa activado rhDrotrecogin alfa activado rh Laterre, Wittebole. Crit Care 2003

Toxic shock syndromePurpura fulminansMeningitis con SDOMNeumonía severa (de la comunidad)

Dentro de las 3-6 horas de iniciada la terapéutica estándard

TIME IS TISSUE !!!TIME IS TISSUE !!!

proteina c activada recombinante humana ( rhapc) bernardo c. maskin uti. hospital posadas, buenos...

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