PATOGNESIS VIRAL EN VERTEBRADOS: PRINCIPIOSlos virus vertebrados pertenecen a 26 familias y 84 gneros, incluso el gnero no asignado Deltavirus (D agente de la hepatitis). Los viriones son envueltos o no y contienen de un solo hilo o dos veces varado ADN o ARN. Los virus grandes con dsDNA y morfologa compleja son relativamente frecuentes y virus (monocatenario) RNA son relativamente raros. Los virus de la familia de Retroviridae contienen ssRNA y usan la transcripcin inversa del ARN al ADN para la replicacin. Algunos virus del dsDNA, llamados "pararetrovirus",la transcripcin inversa del ADN a ARN. Ciertos virus, especialmente los miembros de la Bunya-, Reo-, Rhabdo-, y Togaviridae familias, replicar tanto en los vertebrados y artrpodos (insectos, garrapatas) y son llamados arbovirus.pathogenesis viral puede ser definido como la capacidad de un virus de causar la enfermedad en el anfitrin. La etapa inicial en pathogenesis viral es la entrada en el anfitrin que puede ser mediado por la inoculacin directa a travs de la piel (por ejemplo por mordeduras de vectores del artrpodo) o va las superficies de mucosal (es decir, genito-tracto-urinario y respiratorio, gastrointestinal, conjunctiva). Una vez dentro del anfitrin, el primer ciclo replicativo del virusocurre con un sitio primario generalmente localizado cerca del portal de entrada. La extensin a travs del anfitrin es conseguida por virus sin clulas o por paso de la clula a la clula.Patognesis vrica es un proceso altamente complejo y su naturaleza es comnmente multifactorial ya que ms de un solo factor es que conduce a una enfermedad. Es importante indicar que virulencia, es decir, de la capacidad de un virus para producir la enfermedad, depende de una variedad de virus (por ejemplo, el tamao del inculo, la va de entrada) y de los factores propios del husped (p. ej., edad, especie y inmunocompetencia).Un equilibrio dinmico entre el host y el virus dicta el curso de una infeccin por virus. Los virus han desarrollado una amplia gama de mecanismos de mediacin patolgica efectos en el husped infectado, como dao celular directo que resulta de la rplica del virus (por ejemplo, la apoptosis, anergia, lisis, sincitio formacin, alteracin de transduccin de seales, transformacin de clulas) y efectos virales en la inmunorespuesta del anfitrin (por ejemplo, inmunosupresin, activacin inmune).Experimentacin in vivo para estudiar la patogenesia viral en los seres humanos es tcnicamente y ticamente difcil. Muchos investigadores han utilizado modelos animales para adquirir conocimientos sobre cmo los virus producen enfermedades en humanos porque estos sistemas pueden ser ms fcilmente manipulado y estudiado. La interaccin entre un virus y un anfitrin puede llevar a una variedad de resultados, incluso virus agudo, persistente, latente, lento, o infeccin silenciosa e induccin de tumores.1. Infeccin aguda se observa en varias enfermedades del virus clsicas, como sarampin, viruela, rabia y gripe.Las infecciones persistentes son aquellos en los cuales el virus puede ser continuamente detectado y leveo ningunos sntomas clnicos estn presentes.Las infecciones latentes son aquellos en los cuales el virus persiste en una forma secreta la mayor parte del tiempo y los sntomas intermitentes pueden ser diagnosticados de vez en cuando.Las infecciones del virus lentas son caracterizadas por un perodo de incubacin prolongado durante el cual la replicacin del virus se sigue produciendo. Los sntomas clnicos generalmente estn presentes durante el perodo de incubacinLas infecciones silenciosas no producen signos clnicos aparentesOncognesis es un complejo proceso de varios pasos, resultantes de cambios en las caractersticas morfolgicas, bioqumicas o parmetros de crecimiento de una clulaLa capacidad de un virus de persistir en el anfitrin a menudo determina el resultado de una infeccin del virus. La persistencia a largo plazo de virus resulta de dos mecanismos principales. La primera es la regulacin de potencial ltico viral que puede ser lograda mediante la restriccin de la expresin gnica de virus (por ejemplo, Herpesvirus). El segundo mecanismo es evasin de la vigilancia inmune mediante estrategias como la integracin del genoma viral o la adopcin de una forma episomal, infeccin de sitios anatmicos inmunolgicamente inaccesibles, produccin de variantes antignicas, interferencia con el reconocimiento de clulas T y la induccin de tolerancia.Muchos factores que determinan el nivel de la enfermedad todava son indeterminados. La produccin de una enfermedad es un acontecimiento anormal y bastante extrao en infecciones virales porque la gran mayora de infecciones del virus es silenciosa o subclnica(es decir, asintomtico). Evidentemente, los virus tienden a lesionar lo menos posible a sus anfitriones. La capacidad de un virus para mediar signos externos de enfermedad est vinculada con frecuencia a los mecanismos adoptados por los virus para evitar las defensas antivirales del anfitrin (es decir, la respuesta inmune).Varios cambios morfolgicos pueden ser descubiertos por la observacin microscpica de clulas infectadas por el virus. Provienen de la generacin de protenas virales y cidos nucleicos, sino tambin de la interrupcin de las capacidadesbiosinttica de la clula anfitri. Los virus llevan a cabo esta tarea secuestrando organelos celular como ribosomes14 que son normalmente dedicados a la sntesis de protenas esenciales para funciones normales de la clula. La infeccin de clulas con virus induce varios cambios fenotpicos que a menudo se conocen como el efecto citoptico del virus. Las modificaciones morfolgicas ms comunes incluyen la forma alterada, desprendimiento del sustrato, lisis, fusin de la membrana (tambin denominada formacin del sincitio) y produccin de inclusionbodies. La Lisis representa el ejemplo ms extremo de cambios fenotpicos en clulas infectadas con virus. En este caso la integridad de la membrana es perdida y la clula entera se estropea. No todos los virus inducen tal efecto dramtico. La lisis es ventajosa para un virus porque favorece la liberacin de entidades virales recin formadas en el ambiente circundante. Los virus que causan la lisis de la clula tambin con frecuencia median un cese repentino y completo de la mayor parte de clula del anfitrin sntesis macromolecular, un proceso mejor conocido como cerrado - lejos. Un ejemplo claro del cierre es proporcionado por la protena poliovirus 2, un probromista viral que inhibe la formacin de un factor de elongacin funcional necesario para la traduccin dependiente de la gorra del mensajero RNAs por resultados de formacin dela accin de las glicoprotenas del virus-codificado de virus envueltos. La fusin de la membrana es un rasgo comn de infeccin con virus de Sendai, virus del herpes simple y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).Los Virus tambin pueden provocar en las clulas diana infectadas una va de muerte celular programada (apoptosis), que se caracteriza por distintos cambios morfolgicos como la formacin de condensados fragmentos de cromatina nuclear. La apoptosis es un proceso dependiente de energa que resulta de la activacin de una endonucleasa dependiente de calcio, cuya funcin es la de hender la DNA genmica celular en cada puente internucleosomal. El fenmeno de la apoptosis parece desempear un papel importante en el control de la infeccin por el virus ya que varios virus han desarrollado maneras de contrarrestar su apoptosis. 15 virus del Herpes, virus de Epstein Barr, los adenovirus y virus de la peste porcina africana ha informado que codifican para protenas que funcionan como inhibidores de la apoptosis.Un rasgo general de varias infecciones virales es la induccin de un estado inmunosupresivo muy temprano despus de la infeccin.Esta inmunosupresin inducida por virus se caracteriza por una disminuida capacidad para proliferar en respuesta a varios estmulos.La base celular de la capacidad de respuesta no no se entiende aunque diversos estudios realizados con el VIH han demostrado que algunas protenas virales mostrar efectos inmunosupresores. La Transformacin celular puede resultar en cambios morfolgicos, bioqumicos, o parmetros de crecimiento que pueden detectarse en una clula infectada por el virus. Las clulas transformadas no lleva automticamente al desarrollo de tumores en animales de experimentacin. Las clulas transformadas presentan un fenotipo modificado, que aparece por una prdida de dependencia de anclaje, prdida de la inhibicin de contacto, formacin de la Colonia en medios semislidos y disminuy la necesidad de factores de crecimiento.Las protenas codificadas por retroviral oncogenes median la transformacin de la clula. Algunos oncogenes interfieren con el proceso normal de la seal transduction mientras los otros son implicados en el control del ciclo de la clula. Los genes de transformacin de virus del tumor del ADN no tienen equivalentes celulares, ya que es el caso para el oncogenes de retrovirus. Consiguen sus efectos relacionndose con protenas nucleares implicadas en el control de la replicacin del ADN La relacin entre la infeccin del virus y la tumorignesis se ha establecido para el tipo humano del virus de lymphotropic del T-cell I (HTLV-i) en la leucemia, virus de Epstein - Barr en el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo y virus de la hepatitis B en el carcinoma hepatocelular.Est claro ahora que el resultado final de la infeccin viral en un anfitrin dado depende no slo de virus, sino tambin en un nmero de factores del anfitrin. Los experimentos conducidos con modelos de animal claramente indican que el fondo gentico del anfitrin representa uno de los factores ms cruciales que influyen en el resultado de una infeccin viral. Los factores genticos que modulan la susceptibilidad a la infeccin de ciertas tensiones de ratones han sido revelados despus de infeccin con flaviviruses (p.ej., virus de la encefalitis de San Luis, virus de la fiebre amarillo, virus de Nilo de Oeste), virus de la gripe, arena - corona - herpes - orthomyxo-, papova-, viruela - rhabdo-, y retroviruses, y con el agente de la enfermedad de Borna. Tambin ha establecido una fuerte correlacin entre la edad del husped y la severidad de la infeccin viral cuando una gran poblacin humana se expone al mismo patgeno viral. Por ejemplo, una enfermedad ms severa se produce a menudo en animales recin nacidos. La razn exacta de esta dependencia de la edad es todava mal entendida, pero parece claro que algunos tipos de resistencia heredada relacionada con la edad a la infeccin viral pueden depender de la maduracin o deterioro de componentes especficos y no especficos de la inmunorespuesta del anfitrin. La patogenesia de una infeccin viral tambin puede ser influenciada por la propensin de algunos virus de replicacin preferencial activamente dividir las clulas, que cuantitativamente pueden variar dependiendo el rgano y la etapa de maduracin de la clula diana. El resultado de la infeccin viral puede ser modulado en cierta medida por las hormonas. Esto es ilustrado por la observacin que los ratones machos son ms susceptibles a algunos virus especficos que sus contrapartes femeninas. Patogenesia viral es tambin marcadamente influenciado por el estado nutricional del husped. El mejor ejemplo de esto es la conclusin que la desnutricin proteica amplifica dramticamente la severidad de las infecciones de sarampin, virus de Coxsackie y flavivirus. El sistema inmunolgico aparece como el factor de control dentro del anfitrin que mantiene microbios beneficiosos a niveles inocuos y previene la infeccin por agentes peligrosos. El sistema inmunolgico del anfitrin es capaz de combatir una variedad de infecciones desde el nacimiento en. Esto es llevado a cabo por un sistema de barreras confiriendo una inmunidad generalizada o innata. Comprende barreras fsicas para la entrada microbiana, especficas clulas fagocticas (p. ej., macrfagos), eosinfilos, basfilos, clulas de asesino naturales y varios factores solubles, en particular el "interfern" complejo descubierto en los interferones fifties.16 es inducido por infeccin de una variedad de clulas con virus. Estas protenas pueden desencadenar la sntesis de varias protenas de la clula husped que contribuyen a la inhibicin de la replicacin viral (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), activa una cinasa de serina/treonina llamada P1 kinasa, aumento de la expresin del MHC-I y protenas transportadoras de grifo y, finalmente, activar las clulas NK. El anfitrin tambin posee una inmunidad adaptativa, especfica constituida por elementos celulares y humorales, mediados por anticuerpos y clulas B y clulas T, respectivamente.Las clulas T pueden reconocer antgenos extraos como pptidosligados a protenas de la clase complejo mayor de histocompatibilidad I y II (MHC-I y MHC-II) molculas, la Inmunidad innata est presente en todo momento mientras que la inmunidad adaptativa es inducida por antgenos y da lugar a una proteccin duradera contra la enfermedad.Dado que la patogenia viral est marcadamente influenciada por respuesta del husped a la infeccin viral, no es de extraar que los sntomas de la enfermedad a veces son atribuibles no a replicacin viral variada, pero a los efectos secundarios de la respuesta inmune. Por ejemplo, las clulas del sistema inmune pueden liberar sobre la infeccin del virus de una serie de potentes factores solubles (por ejemplo, las interleucinas, quimiocinas e interferones) responsables de la aparicin de sntomas tales como inflamacin, fiebre, dolores de cabeza y erupciones en la piel. Presin evolutiva ha obligado a algunos virus para desarrollar numerosas estrategias para subvertir el sistema inmunolgico.Una estrategia muy comnmente empleada por los virus es la produccin de variantes antignicas. Esta estrategia se adopta por VIH y virus de la gripe a la inhibicin de la replicacin viral (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), activar una serina/inhibicin ofviral la replicacin (por ejemplo, 2'-5'-oligo-adenilato sintetasa), variantes de producto dentro de un anfitrin infectado que se seleccionan para la supervivencia por presin selectiva. La generacin continua de nuevas variantes de deriva antignica est llevando a una disminucin irreversible en la funcin inmune y, en definitiva, su colapsoAlgunos virus han evolucionado de formas muy sofisticadas de evitar el reconocimiento por los linfocitos. Por ejemplo, adenovirus pueden proteger clulas infectadas contra el reconocimiento por las clulas de T citotxicas por supresin de la expresin de mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I) protenas que son esenciales para el reconocimiento de pptidos virales por estas clulas. Otros virus pueden manipular del cytokine vas para contrarrestar la destruccin por la respuesta inmune del husped. Virus Epstein - Barr codifica un anlogo de la IL-10 mamferos y estimula una respuesta Th2 para evitar la induccin de respuestas inflamatorias.Otra estrategia se basa en la produccin de materiales que interfieren con la produccin de citocinas proinflamatorias. Por ejemplo, virus de vaccinia y vacuna pueden codificar para una glicoprotena soluble que es similar en secuencia del aminocido del receptor IL-1 y acta como un competidor para IL-1 secretada. Virus de la vaccinia codifica tambin homlogos de factores de crecimiento epidrmicos y endoteliales. Vaccinia, virus de herpes simple han desarrollado mtodos de interferir con las vas clsicas o alternativas de activacin del complemento mediante la codificacin de protenas que funcionan como receptores para componentes del complemento como C3b.erpesviruses como zoster de la varicela y el virus de simplex de herpes codifican receptores Fc que se unen a las inmunoglobulinas. Poxvirus codifican varias protenas que tienen la capacidad de interferir con los componentes de la va del interfern, un conocido inhibidor de virus ofreplication. El virus del sarampin, virus Epstein - Barr y VIH han demostrado modular los niveles de expresin de superficie de integrinas como LFA-1, LFA-3, ICAM-1, que se consideran como cruciales mediadores de las interacciones clula a clula. Un cambio inducido por virus en la expresin de las integrinas puede facilitar la diseminacin del virus en el host o evitar que estos virus vigilancia inmune. Parece que los virus utilizan los componentes del sistema inmune para sus propios propsitos de por lo menos cuatro maneras:Los virus usan protenas de la superficie de la clula, conocidas desempear papeles decisivos en la inmunidad, como sus receptores primarios. Por ejemplo, los rhinoviruses utilizan como el portal de la entrada ICAM-1, una molcula de adherencia es decir a travs de su interaccin con LFA-1,importante para la adhesin de linfocitos.algunos virus pueden escapar de la respuesta inmune normal mediante el uso de las clulas del sistema inmune como anfitriones. Herpesvirus y retrovirus son los dos grupos ms conocidos de virus capaces de infectar productivamente subconjuntos especficos celulares de la red inmunolgica. Por ejemplo, las clulas de la blanco principal para el herpesvirus humano 6 son los linfocitos T y B, mientras que los depsitos celulares primarios por VIH siguen siendo los linfocitos T expresan CD4 y monocitos / macrfagos. La capacidad de los linfocitos para dividir y todava permanecer en un estado de reposo por largo periodos de tiempo hace un microambiente ideal para el virus. Otros virus pueden crear un conjunto ms amplio de clulas que sirven como posibles dianas para la propagacin viral (p. ej., virus del tumor mamario del ratn). Este tipo de estrategia se logra la produccin de superantgenos codificados por el virus, las protenas que estimulan una proporcin mucho mayor de clulas T o B que el antgeno nominal.componentes del sistema inmune pueden ser utilizado por los virus que regular al alza su replicacin. Un buen ejemplo de esto es la observacin de que la actividad transcripcional de la regin promotora del VIH es upregulated por varias citocinas (p. ej., TNF-, IL-1 y IL-6).Los virus envueltos pueden adquirir protenas codificadas por los anfitriones que pondrn en peligro la eliminacin del virion por la respuesta 17 inmune Esto es ejemplificado por la demostracin que la adquisicin de MHC-I sacado por los anfitriones y protenas ICAM-1 por cytomegalovirus y VIH, respectivamente, puede conferir la proteccin contra la neutralizacin por anticuerpos.Para concluir, pathogenesis viral aparece como dinmico y muy complejo. El curso de enfermedades virales es determinado por un equilibrio entre viral y factores del anfitrin, en los cuales el uso o el mal uso del sistema inmunolgico desempean un papel principal. En algunas enfermedades como sarampin o hepatitis del tipo B, los sntomas de una infeccin no son directamente causados por el patgeno, pero son la parte de la respuesta inmune.