Drogas-HígadoDr. Carlos Estrada Garzona

Principalmente metabolismo rápido, repasar mas que todo cada interacción, que va a ayudar mucho a manejar situaciones clínicas

Niveles de Evidencia

La clase se dividirá en 3 partes1. Bio transformación de fármacos: repaso un poco los conceptos de metabolismo de primera y segunda fase que

vimos la clase pasada2. Interacciones lo que mas interesa, con un enfoque práctico de valorar interacciones, aquí hay que usar bastante

la memoria o asociaciones porque hay que aprenderse esto, cual citocromo interacciona con X medicamento3. Efectos indeseables: reacción adversa a fármacos inducida por drogas, en este caso hepatotoxicidad mediada

por fármacos.

BiotransformaciónRetomando el ejemplo de la semana pasadaEl Clopidogrel, (Plavix), es un fármaco muy interesante porque realmente después de la absorción intestinal, cerca del 85% de la dosis administrada se inactiva, y la única manera de tener metabolitos activos, osea que el Clopidogrel se comporta como una prodroga, es que sufra metabolismo hepático de primera fase, todos intervienen pero el mas importante es el CYP2C19 para dejar mas o menos un 15% de metabolitos activos para que vaya al receptor, P2RY12, entonces ese es el ejemplo de la clase pasada, pero es practico para entender que el metabolismo hepático puede ser un punto crucial para por ejemplo, activar un fármaco, o en la gran mayoría inactivarlo hacia otros derivados menos tóxicos o que puedan ser eliminados más fácilmente.El Clopidogrel es un medicamento que depende necesariamente del metabolismo de primera fase para activarse, por eso lo usamos de ejemplo, y eso rompe mucho el paradigma de que el metabolismo hepático es para la eliminación del fármaco

Expertos que hacen revisiones exhaustivas, comentarios, no se debe utilizar en referencia de articulos, se castiga a nivel internacional. Util como guíaUpToDate.DynaMed, BMJ evidence centre

Terciario Revistas, Libros (2 años desactualizados

mínimo),Meta-análisis, Revistas científicas, Revision de temas, Revisiones sistemáticas Cochrane,MeSH, Tripdatabase,CDR database,Guias NICESecundario

Artículos originales, reporte de casos PubMed, ScienceDirect, HighWire, EBSCO,Google, NEJM, Lancet, Nature, Springerlink, Ovid, Wiley, MDConsult, PLOS ONE

Primario

Entonces tenemos tres puntos, no solo el hígado tiene una función en la eliminación de fármacos, sino que también puede activarlos.

Entonces cualquier tipo de interacción a este nivel reduce ese 15% todavía mas, de ahí un problema con el omeprazol, que ahora se verá más adelante. Nada mas recordar que los citocromos, realmente es un complejo enzimático que está mas que todo en retículo endoplasmático, que utiliza vías de reducción y de oxidación, osea que realmente son reacciones químicas muy sencillas y muy rápidas que parra efectos de un medicamentos de carga alta, en esta superficie, permite inactivarlo o activarlo de una forma específica, osea uno tiene medicamentos, que pueden pasar por esta vía y otros que no.

¿De qué va a depender eso? En primer lugar hay que recordar que los citocromos no solo están a nivel hepático, también hay a nivel intestinal, osea que puede darse primera fase de metabolismo eventualmente en el epitelio intestinal y que generalmente se van a encontrar a nivel hepático a nivel de RE.¿Por qué es importante saber que están ahí y no en la membrana celular externa? Porque de cierta forma el medicamento debe internalizarse para sufrir este metabolismo y este es un paso crítico, que se afecta cuando hay lesión hepática por hepatotoxicidad o por flujo. Entonces para efecto prácticos, debe internalizarse y sufrir metabolismo por esta vía

Metabolismo de primera fase: Todo este complejo enzimático (recordar que se encuentra dentro de las células, a nivel intestinal y a nivel hepático en RE) involucra el CYP, oxidoreductasa que está ensamblado en membrana, que lo que hace es llevar a una serie de cambios químicos en los fármacos, lo cual llamamos metabolismo de primera fase. El metabolismo de primera fase implica 1. Inactivación de la droga o activación del metabolito.

Metabolismo de segunda fase: el objetivo de las modificaciones que se realizan al fármaco en esta fase, es permitir ser mas hidrofílico para efectos de excreción. Por ejemplo, medicamentos a nivel hepático que se deben excretar por vía biliar: si es un fármaco muy lipofílico, es poco probable que se pueda excretar, tiene que disolverse en las sales y para eso es necesario cambiar su polaridad por medio de conjugación.

En general cuando hablamos de metabolismo hepático enfocado meramente a eliminación de fármacos, lo que busca es generar moléculas muy lipofílicas osea que pueda traspasar esa membrana celular y que puedan llegar a este metabolismo y eventualmente viajar a otras células, cambiarlas o hacerles alguna modificación para generar un grado de hidrofilicidad o lipofilicidad que les permita eliminarse.El paso estándar, lo mas seguro son esas fases de oxido reducción y posteriormente se puede iniciar una fase II de conjugación para dejar una de molécula mucho mas polar y poder hacerla mas hidrofílicaPero siempre hay excepciones por ejemplo la Iconicidad INH

Es una excepción a lo que se dijo anteriormente, primero se acetila, sufre una sulforilación y posteriormente una hidrólisis, la hidrólisis viene a considerarse un metabolismo de fase I y finalmente puede derivar en acido isonicotinico o en un derivado que es tóxico que explica en cierta forma la hepatotoxicidad mediada por esta doga

¿Por qué se da este ejemplo?Primero para que entendamos que no todas las drogas son iguales, hay drogas que pueden sufrir primero metabolismo de fase II y luego de fase I, no siempre es I y luego II. Segundo, si uno puede de cierta forma modificar el grado de conjugación o el grado de hidrólisis, también modifica eventualmente la toxicidad o la generación de metabolitos ya sean inactivos o inactivos.¿Eso para qué es importante? Porque muchas de esas acciones uno las puede modular y así es donde se ve que las interacciones no son necesariamente el problema. Uno puede trabajar con las interacciones, al punto que uno conoce el concepto de potenciación en infectología, son antibióticos con un grado de sinergismo, eventualmente puedo generar un mayor efecto o generar interacciones.

Hay dos grandes familias de enzimas, realmente los CYP son complejos enzimáticos, las otras son enzimas como tales,. Enzimas quiere decir que intervienen, los complejos enzimáticos pueden hacer reducciones

dependientes de otros factores como el NADH, las otras dependen de ATP, es una diferencia bioquímica como tal

Hay varias familias y ahora se van a ver una por una con interacciones interesantes como talTambién hay hidrolasas, esterasas (la esterasa mencionada en el ejemplo del plavix al inicio se considera metabolismo de primera fase). Que ya inactiva el 85% de la droga.la gran mayoría, si se quiere apostar en un examen si preguntan ¿Cuál es el CYP que metaboliza un fármaco, hay como 60% de probabilidades de acertar. Realmente son el 50% el CYP3A4/5 ( el CYP3A5, tiene menos, es como 30-40%), por lo que Dr. Recomienda aprenderse los otros CYPs

Normalmente la esencia de estas enzimas es agregar algún tipo de residuo, que permita que la molécula se pueda eliminar más fácilEstas enzimas, de fase I tenemos varias. De la fase II pueden agregar un sulfato, acido glucorónico, glutatión (que va a ser importante ahora al final), grupos acetil, grupos metil y eventualmente también pueden reducir algunas moléculas como alcoholes o aldehídos. Que eso tiende a ser importante con el alcohol. (La segunda explicación de porque las mujeres tienden a tener mas rápido efectos del alcohol que los hombres es por la densidad de esta enzima, si se bebe mas rápido, se reduce a metabolito, de manera que dependiendo de la densidad de esta enzima se afecta.)

IMPORTANTE PREGUNTA DE EXAMEN( SABER TABLA)Ejemplos de fármacos que pasan por esta ruta

Glucoronidación: el ejemplo típico, acetaminofén y morfina, es importante porque si tenemos un medicamento que genera una interacción o reduce esta molécula, que uno agrega a una molécula como morfina, prolonga la vida media de morfina, y no se va a eliminar igual

Acetilación típico de sulfonilureas, INH, que su acetilación es el primer paso y si se logra modificar la acetilación, pueden prevenir eventualmente la generación de metabolitos no deseados

Glutatión: el tx para intoxicación por acetaminofén, es N-acetil-cisteína, esa ruta que se busca modular con este fármaco, interacciona directamente con el metabolismo de conjugación del glutatión, ahora se vera más adelante

Glicina: la glicina es una de las rutas de metabolismo de II fase de medicamentos interesantes como el acido salicílico y los ácidos cólico y deoxicólico, que para los que toman Red Bull™ les interese leer como se conjuga, busquen en la lata, o la de cualquiera de esas bebidas para ver con que lo conjugan y explican por que es importante saber eso

Sulfación, un grupo sulfato, de los grupos mas grandes, mas polares, por lo tanto de los mas efectivos, también está involucrado acetaminofén, derivados de cumarinos, warfarina en general

Metilación, esto mas bien véanlo como un ejemplo de algo más fisiológico, dopamina, epinefrina, cualquier catecolamina en general sufre metilación,( recordar la vía metabólica de las catecolaminas)

Entonces seria interesante saber de esta tabla, reconocer cuales son los fármacos mas frecuentemente asociados a estas rutas, porque así pueden predecirse o manejarse la interacciones. La persona que diseño el tx para la intoxicación con acetaminofén tuvo que devolverse a este principio para saber cómo manejarla

InteraccionesRealmente en interacciones, además de lo comentado de interacción per se de metabolismo de fase II, tal vez lo más provechoso de interacciones esta en las siguientes tablas, las interacciones de los citocromos, porque aunque hay excepciones, la gran mayoría de fármacos se van a inactivar, pasan a sus metabolismo primero por una reacción de fase I. Entonces uno pude eventualmente modificar qué tanto se va a eliminar de ese fármaco o que tanto logre están en plasma después del metabolismo hepático si se logra inducir o inhibir esa ruta. Muchas veces se hace conscientemente, muchas otras veces no

CYP 1A1 y 1A2 Que nunca se olvide que es inducido por tabaquismo, entonces el paciente que fuma, induce este metabolismo, entonces una de las primeras reacciones medicamentosas que uno puede modular, la primera es decirle al paciente que

deje de fumar, todo paciente que fume va a hacer interacción con todos los medicamentos mostrados en la tabla, en el sentid que probablemente, uno diga “qué raro, ese paciente se fue para la casa, sigue fumando y nunca logramos llevarlo a la dosis óptima, siempre hay que darle mas dosis”, con esta tabla uno la ve y puede darle al paciente que sigue fumando una explicación.Entonces primero los inductores: De los inductores mas importantes tabaquismo, algunos alimentos, el omeprazol ¿Cuales son los medicamentos que importantemente tenemos que recordar que pasan por esa ruta, (que no es la principal). Warfarina, que no es su principal ruta sino una alterna, pero hay pacientes donde se logra implicar como causa una interacción a este nivel, son los pacientes que ustedes van a ver que se les debe quitar omeprazol, porque causa interacciones. Recuerden que la densidad de estos citocromos varia de paciente a paciente, ahora lo vamos a ver. No solo podremos predecir cómo sucede sino que eventualmente cada paciente puede responder diferente, si tiene mas o menos citocromos, el estándar es lo que se ve pro puede variar. Todos los derivados de Xantinas, cafeína, teofilina, por eso es que el paciente que fuma toma más café, porque lo metaboliza más rápido, ocupan mas café, entre más fuma, más café. De esos tapis bravos que toman café se van a dar cuenta. También la teobromina, muchos tabaquistas le gusta el chocolate. Y los que le preocupan al Dr. acetaminofén y warfarina, teofilina también, por ejemplo el paciente con EPOC que sigue fumando, que le dan tratamiento y no funciona, sigue con flemas

CYP3A4Se pueden deleitar viendo el montón de medicamentos, pero el 3A4 lo vamos a utilizar para que se aprendan los inductores y los inhibidores generales. Cuando el Dr. hable de inductores genéricos, caen en esta categoría.Inductores: barbitúricos: de los que tenemos acá fenobarbital, pentobarbital, pero los que mas vamos a ver es el fenobarbital, en pediatría neurología, carbamazepina, los esteroides son inductores, la rifampicina y la hierba de san juan, son los ejemplos que hay que tener en mente. Rifampicina porque es un medicamento de uso frecuente y que normalmente cuando se usa muchas veces como sinergismo en antibióticos contra s aureus, de las cosas que no hay que olvidar, con las que interactúa: progesterona, estrógenos, tamoxifeno, etinil estradiol, entonces la paciente con tuberculosis que inicia tratamiento se les aconseja que cambien de método anticonceptivo, porque la posibilidad de que queden embarazadas es altísima, es un inductor que disminuye considerablemente los niveles de etinil estradiol. Hierba de san juna, la gente esta deprimida, a veces utiliza BZD y en algún momento alguien le dio un tratamiento antihipertensivo como nifedipina y curiosamente empieza con efectos adversos, entonces puede hacer una interacción con una cuestión que no se deba considerar como medicamento como tal. Entonces los inductores clásicamente son fenobarbital, rifampicina, esteroides y anticonvulsivantes carbamazepina y fenitoinaCuando hablamos de inhibidores viene la lista de los “azoles” ketoconazol, itraconazol, fluconazol, grapefruit toronja. Este es uno curiosos, aunque realmente los que mas interesan son los medicamentos reales, los azoles, los macrólidos como claritromicina, azitromicina, eritromicina y los fármacos inhibidores de proteasa como ritonavir.El paciente con HIV que esté tomando cualquier antiretroviral indinavir, ritonavir, que además esta utilizando algún fármaco para el tratamiento de dislipidemia que también es metabolizado por este grupo como lovastatina. Entonces con la inhibición, vamos a tener niveles mas altos y con pequeñas dosis de lovastatina hacen mialgias y rabdomiolísis.Entonces inhibición ales, macrólidos, jugo de toronja e inhibidores de proteasaY los inductores por excelencia son los barbitúricos, los anticonvulsivantes, carbamazepina, fenitoina, hierba de san juan y rifampicina, los primeros que deben venir a la mente o en un marque con x fenobarbital y rifampicina, son los primeros. Igual cuando los vean indicados en el kardex piensen este es un inductor y revisen los demás medicamentos que le están dando, y por definición la gran mayoría de los medicamentos se metaboliza por este grupo entonces puede ser que esto explique lo que esté sucediendoEn general estas drogas siguen el esquema de inactivación, el Dr. adelanta que casi todos los libros donde uno lea estos temas, presentan ejemplos siempre de inactivación, en general son así. Las estatinas, como lovastatina, todo el grupo

de estatinas, salvo pravastatina que no tiene metabolitos generados de este tipo, sino que hace conjugación directa, esa es la ventaja de pravastatinaUn ejemplo: paciente de 80 años, HTA, que viene con una fibrilación atrial y entonces le dan Amiodarona (sustrato 3A4) resulta que ese paciente está tomando un inhibidor de 3A4, entonces quiere decir que con la dosis de Amiodarona que le dieron es mucha y puede producir efectos adversas (hipertiroidismo). Entonces el paciente aunque tenga dosis correcta de Amiodarona, sigue estando en ACFA y con HAY y es por el hipertiroidismo secundario a todas las interacciones de las drogas.

CYP2C19No se menciona el plavix, pero ahí esta junto con omeprazol son los medicamentos mas importantes y el diazepam, pero sale en todo lado, de aquí en adelante son todos iguales azoles inhibidores, barbitúricos y rifampicina inductores.

Esta es una tabla para que entendamos eso, este es un estudio de poblaciones a ver cual paciente metaboliza más rápido. Porque puede ser que yo elijo le demos plavix y omeprazol y era un metabolizador pobre, o ultrarrápido o estándar, el estándar es el ejemplo que vimos antes, 15% activa el Clopidogrel, si son pobres metabolizadores va a suceder que no active la droga y si son ultrarrápidos, el tiempo en que la activan es mas rápido y hay reacciones mas rápidas en sangre.

Esto es interesante porque en la gráfica de abajo ya se estudió para plavix. El rojo es el paciente con dos variantes alélicas que de ambos padres heredó la variante alélica, osea las dos isoformas del citocromo, es homocigoto para la presentación de en este caso CYP2C19 llamado el 2B, cuando se estandarizaba este trabajo por grupo y se le daba tratamiento a este grupo, resulta que los que tenían esa isoforma, de síndrome coronario se morían mas, uno podría intuirlo, si ya sabemos el mecanismo de acción, sabemos que es un antiagregante plaquetario de síndrome coronario, y este paciente ni siquiera lo activa, darle plavix era prácticamente darle un placebo. Pero no solo era un placebo sino que en la vida real la evidencia clínica de trabajos como este, el mecanismo y todo uno se da cuenta de que estos pacientes se mueren mas. Entonces factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular, herencia, entonces con esta publicación hubo mucho debate, los franceses dijeron que eso no era cierto, los gringos decían que sí, entonces según FDA, estos pacientes con metabolismo 2B esta indicado subir la dosis, porque en todo caso un paciente que metaboliza lento esta aceptado darles 500mg en vez de 75mg. Para hacerse una idea, esto con el polimorfismo diagnosticado. Esta es la razón, por que muchas veces dicen “ doctor, usted le acaba de indicar a este paciente plavix y omeprazol y no se lo puedo despachar porque hay interacción” ¿Cuál sería la respuesta? Uno no puede saber que tipo de metabolizador es el paciente algunos jamás, otros se sobreantieagregan, el punto es que la respuesta correcta es que no se puede predecir que tipo de metabolizador es el paciente, por lo que solo se daría cuenta si hay un efecto adverso, si sangra o se infarta. El gran conjunto de la población se comportas sin interacción significativa clínica.Lo importante es que uno pude tener estos problemas y llevarlo mas bien al extremo y decir “todos son interacciones, no puedo”. No si uno sabe lo que está pasando, lo puedo traducir en efectos clínicos, si yo tengo un paciente que se está sobreanticoagulando, va a sangrar, si no se esta anticoagulando, se va a trombosar, es el ejemplo típico. Siempre hay que tener cuidado con medicamos inductores por alguna razón barbitúricos, siempre pregunten por hierba de san juan, idealmente al hacer la historia clínica preguntar medicamentos para esto.

(¿Por qué los franceses decían que no se morían mas? Cuando se hizo un meta análisis de esta población, se preguntaron por que se mueren mas, los franceses decían en los meta-análisis que no se morían mas, los norteamericanos utilizaban un grupo llamado compos, agarraban compuestos, no solo Infarto, sino infarto+ otras cosas. Esto son cuestiones muy estadísticas, se discutía mas a nivel estadístico. Pero para cuando vean un articulo que por ejemplo hable de mortalidad asociada a uso de plavix por ejemplo, se podría plantear el trabajo como mortalidad solo por infarto, pero podría meter en el combo de mortalidad, hospitalizaciones, porque de ahí podría inferirse que si se hospitaliza se puede morir, por ejemplo paciente con infarto reciente con stent recién colocado y se hospitaliza los primeros 7 días es muy probable que se muera. El problema con los conjuntos es que por ejemplo, de 100 pacientes que llegaron 70 se hospitalizaron, y ya se considera factores de riesgo. Es un tema de discusión interesante, pero es una cuestión mas estadística)

Devolviéndonos un poco en la tabla nada mas para recordar, carbamazepina, es un inductor, griseofulvina, que es un anti fúngico, también hay que tener cuidado porque es un inductor, y en la CCSS se utiliza cunado no hay fluconazol, es de uso muy frecuente en EBAIS, fenobarbital, de los que mas complican la vida son los esteroides, rifampicina y los esteroides, esos son esta tabla son drogas que son inhibidas, la misma tabla que la anterior pero un poco mas desarmada, hay que tener cuidado con el Alopurinol tiende a ser pregunta de examen, nadie lo ve como un inhibidor pero lo es.Vean que el que tiene mas caos de evidencia de inhibición es el itraconazol que pueden pregunta, en un paciente que tiene polifarmacia, y hay tres tipos de anti fúngicos, cual seria el mejor? Si todos tienen evidencia.? Esa pregunta se

hace mucho en medicina interna o en la UCI, hay pacientes que se les da profilaxis con itraconazol, por ejemplo pacientes HIV, que tiene tx antiretroviral, recordar que algunos son inhibidores y además una condición asociada o critica, con el itraconazol podemos tener problemas, es un paciente que cuesta mucho sedar.

Esas son interacciones, del metabolismo, también hay interacciones de flujo, recuerden que en el hígado también depende si algo llega, el ejemplo clásico son los beta bloqueadores, en adulto mayor hipoperfundidos, en estado de shock que tiene hipo perfusión hepática, tienden a tener menor metabolismo de ciertos fármacos, por ejemplo los Beta bloqueadores, alprenolol, que no lo tenemos acá, atenolol, propranolol, y también de la morfina, eso es un problema porque el paciente adulto mayor con hipo perfusión de bajo gasto, que está en un estado terminal, que esta con dolor, consideren que por flujo, tiene una concentración menor de lo esperado y también metaboliza menos, por ejemplo se le da un poquito de morfina y sigue dormido, es un paciente con una fracción de eyección del 20% en unidad coronaria

Efectos indeseables de los fármacos Hay 6 tipos de mecanismos de lesión o hepatotoxicidad inducidos por fármacos (DILI drug induced liver injury )

1. Primero una lesión directa a membrana, si la droga per se tiene el calibre que pueda lesionar la membrana, es el mecanismo esencial, en este caso la célula lesional es el hepatocito, puede haber drogas que causan lesión a nivel tubular y logran generar algún grado de falla renal, en el caso hepático seria esto, estos darían mas hepatitis.

2. Lesión en el transporte canalicular, son los fármacos que dan colestasis, 3. El retículo endoplásmico, puede que también intervenga con la cadena de citocromos, son medicamentos que

interfieren con mecanismos mitocondriales de respiración normal de hepatocitos, que viene a ser un tipo de lesión hepática aguda o hepatitis

4. También hay algunos que intervienen con las vesículas, que eso tiene mas relación con la expresión de citoquinas, por ejemplo hay fármacos que producen lesiones celulares citotóxico que se comportan como antígenos, hay fármacos que hacer reacciones similares a lupus por ejemplo

5. Otros activan directamente la vía de las caspasas, que es una vía de muerte celular programada, es una vía apoptótica normal, pero la pueden sobre activar, hay medicamentos que tienen a modular esto, algunos a favor por ejemplo los AINEs otros en contra.

6. Otros que también tienden a interferir mas que todo con el metabolismo de ácidos grasos, que son fármacos que generan mucha dislipidemia e hipertrigliceridemia, como algunas drogas

Entonces dependiendo del medicamento, uno puede saber el tipo de lesión hepática puede tener, puede tener todos los mecanismos, pero generalmente hay fármacos que tienen tipos específicos de lesión

AcetaminofénNada mas para recordar, por la vía mas importante, por un lado hace una sulfación y un derivado no tóxico, puede hacer glucoronidación por otra ruta, donde se genera oro derivado no toxico. Pero hay metabolitos intermedios con metabolitos tóxicos, reactivos o intermedios que tienen dos problemas, uno que si se conjuga con glutatión, generan un derivado de acido mercaptopurinico, que huele muy feo porque tiene mucho azufre pero en general es no toxico. Si estas especies reactivas no se van por esta vía, sino que buscan una vía donde se genera una molécula mucho mas inestable, N-acetibenzoiminoquinona, que tiene mucho que ver con quinonas, estas moléculas son las que generan en general para efectos prácticos, la lesión hepática o la hepatitis crónica, de ahí que se busca llevar esta ruta hacia la conjugación en metabolitos no tóxicos. Entre mas carga de glutatión tengo, que es una vía de reducción que se cae o se depleta, en el paciente con hepatotoxicidad por acetaminofén, hay que restablecer ese balance, para que el paciente metabolice por esa ruta Existen dos vías que son la sulfatación y la glucoronación, mediante la cual se metaboliza acetaminofén. Cuando estas dos vías se saturan, se metabolizan por el CYP3E1 que el metabolito toxico, sin embargo está la vía del glutatión. Pero si se satura este mecanismo o el paciente se depleta de glutatión como ocurre en una lesión hepática por acetaminofén, se alteran las cadenas citocromales, inclusive las del glutatión

Tablas importantesFármacos que producen colestasis, partido del principio genera de casi que todos pueden producir hepatitisColestasis por definición, la primera que tiene que venirse a la mente son los esteroides en general, testosterona es el ejemplo, pero cualquier tipo de esteroide Carbamazepina es un ejemplo típico, que se ve en la clínica

Curiosamente antihipertensivos, sean ARAII, IECAS, calcio antagonistas o tx de segunda línea, Clopidogrel, Algunas antibióticos como eritromicina

HepatitisAnticonvulsivantes en general, cualquiera, metil dopa, cualquier anti fúngico, antiretrovirales, halotano

Hígado Graso Siempre la preguntaAmiodarona, y acido valpróico, vean que también puede dar hepatitis) son los ejemplo típicos

Necrosis Toxica o necrosis aguda, hablamos de falla aguda, por definición acetaminofén y cosas que no son medicamentos propiamente como los hongos Amanita phalloides, la dosis toxica es muy poca en microgramos Cada gramo de hongo seco contiene aproximadamente 1,5 a 2,5mg de amatoxina, siendo la dosis letal en el hombre de 0,1 a 0,3mg/kg. La ingestión de 20 gramos de un ejemplar es potencialmente mortal).

Lesión tipo granulomaAlopurinol, vean que problema es un inhibidor de tipo enzimático y también produce lesiones tipo granuloma, entones el paciente llega con ese tipo de granuloma y tiene gota, pensar en esto, paciente que empiece con gota que puede asociarse o no con a enteropatía y que eventualmente empieza con lesiones granulomatosas a nivel hepático, hepatitis y demás, puede ser por el fármaco. El Alopurinol es un medicamento que tiene mucha actividad de citotoxicidad mediada por fármacos, es una molécula que da mucha respuesta inmunológica TH1, Carbamazepina y las sulfas