Anemia Hemolítica

Dra. Gabriela Granados Brenes La anemia hemolítica es un tipo de anemia macrocitica. Dos aspectos nos hacen sospechar una anemia hemolitica:

-1: Volumen corpuscular alto: mayor a 100 fL.

-2: Conteo de reticulocitos: cuando encontramos reticulocitos aumentados hay que sospechar dos cosas:

- el paciente está destruyendo glóbulos rojos y medula estaría produciendo más. - está perdiendo sangre pero tendría que ser un sangrado bastante evidente.

Para pensar en anemia hemolítica entonces ocupamos glóbulos rojos grandes (macrocítica) y retis aumentados.

Otros hallazgos de laboratorio:

Hemólisis: Destrucción o eliminación de glóbulos rojos del torrente sanguíneo, antes de que cumplan su vida media de 120 días.

Reticulocitosis Anemia aguda (puede ser que el paciente no tuviera anemia hace una semana y agudice

rápidamente) o crónica (con patrones hereditarios, reticulocitos altos pero no se agudiza tan rápido).

Bilirrubina indirecta aumentada: la bilirrubina no se conjuga y por lo tanto se encuentra aumentada. Esto también se produce en las anemias megaloblásticas (se puede prestar para confusiones). No permite determinar efectivamente cuando el paciente deja de hacer hemolisis.

Deshidrogenasa láctica aumentada: también se encuentra aumentada en la anemia megaloblástica. En el momento en que el paciente deja de hemolizar, esta sí deja de aumentar.

Haptoglobina disminuida: Al unirse a los residuos de bilirrubina liberados se disminuye su concentración en sangre periférica.

Alteraciones en la morfología de los glóbulos rojos.

Para pensar en anemia hemolítica entonces ocupamos principlamente glóbulos rojos grandes (macrocítica) y retis aumentados. También, una bilirrubina indirecta ↑, DHL ↑, haptoglobina ↓ y ∆ morfológicas.

Fisiopatología:

Mecanismos:

Intravascular: Destrucción de células rojas con liberación del contenido celular en el plasma. Causado por trauma producido por el endotelio dañado, fijación y activación del complemento lo cual produce más daño al glóbulo rojo al pasar por este endotelio dañado. También puede ser producido por agentes infecciosos que causan destrucción y degradación de la membrana celular.

Extravascular: Destrucción y eliminación de eritrocitos con alteraciones de la membrana por macrófagos en los sinusoides del bazo e hígado. Los glóbulos rojos normales miden 8 micras y poseen una forma bicóncava la cual les permite deformarse (poseen flexibilidad) y pasar por sinusoides de hasta 3 micras. Los glóbulos rojos enfermos pierden esta capacidad, no pueden pasar y se destruyen.

Historia clínica y examen físico: Qué me indica que el paciente puede tener una anemia hemolítica:

Signos clásicos de anemia:

Disnea y fatiga Palidez o ictericia (lo cual ya da signos de que el paciente puede estar hemolizando) Taquicardia de reposo como mecanismo compensatorio Soplo funcional

Signos específicos:

Colelitiasis: en pacientes jóvenes (niños, adolescentes) hace sospechar que hay algún tipo de hemolisis crónica: anemias autoinmunes, anemias hereditarias como drepanocitosis etc.

Úlceras maleolares: generalmente los drepanociticos tienden a hacer ulceras en los maléolos y tienen dificultad para curarse.

Orina oscura (color coca cola), dolor lumbar (asociados a hemólisis intravascular) Linfadenopatías o visceromegalias (ejemplo en anemias autoinmunes)

Desorden linfoproliferativo o destrucción por el bazo.

Exámenes de laboratorio Anemia macrocítica Reticulocitosis Bilirrubina indirecta aumentada Deshidrogenasa láctica aumentada

Haptoglobina disminuida Alteraciones en la morfología de los

glóbulos rojos Hemosiderinuria positiva

Cuando ya se tienen los datos de anemia hemolítica, muchas personas piensan sólo en anemia

hemolítica autoinmune y que hay que darle esteroides. Sin embargo, la forma de los glóbulos rojos

puede dar mucha información.

Anemia hemolítica con esferocitos se sospecha que el paciente tiene una anemia hemolítica autoinmune y se realiza la prueba de Coombs. La esferocitosis nos puede indicar dos cosas; en esferocitosis aguda con una prueba de Coombs positiva sospechamos de anemia hemolítica autoinmune y en esferocitosis hereditaria, Coombs va a ser negativo y el paciente va a tener historia.

Esquistocitos (forma de casco alemán, como mordisqueados) son muy importantes, pues son una emergencia. Porque indican una anemia hemolítica microangiopática. Hay destrucción de eritrocitos en vasos sanguíneos pequeños. Puede dar varias enfermedades como PTI, CID, eclampsia. Hay que hacer diagnóstico y tratarla inmediatamente. Básicamente con tener una anemia hemolítica con esquistocitos y plaquetas bajas, ya tiene casi todo el diagnóstico de una púrpura trombocitopénica (uno puede decir que tiene una anemia hemolítica microangiopática).

Anemia hemolítica con eritrocitos pequeños (microcíticos) pensar en talasemia, es muy común encontrar a pacientes portadores. Se determina actualmente con el tamizaje neonatal. Otra posibilidad es encontrar drepanocitos, (también llamada sickle cells). Y para hacer el diagnóstico confirmatorio de talasemia o drepanocitosis se realiza una electroforesis de hemoglobina.

En historia de exposición a algunas drogas u otras enfermedades, cuando hay déficit de algunas enzimas

como la G6PD o la piruvato kinasa los pacientes hacen hemólisis. Por lo general son hereditarias y los

pacientes hacen crisis por exposición. Llegan con una lista de medicamentos que no pueden tomar o

comidas que no pueden comer, ejemplo un tipo de frijoles fava (Vicia faba).

También puede haber historia de fiebre o viajes recientes, entonces estudiar por malaria o parásitos

intracelulares.

En cuanto a la frecuencia, las más comunes serían:

- Hereditarias - Hemolítica autoinmune. - Esquistocitosis y microangiopática. No son tan frecuentes pero sí son importantes porque el

paciente puede terner hoy una hemoglobina en 10 g/dL, mañana en 8 g/dL, pasado mañana en 4 g/dL y luego se infarta o hace isquemia cerebral y se puede morir.

Otra clasificación (ver cuadro adjunto) las clasifica en anemias adquiridas: autoinmunes, microangiopáticas e

infecciones. Y hereditarias como las enzimopatías (↓G6PD), las membranopatías (esferocitosis) y las

hemoglobinopatías (talasemia y drepanocitosis).

I. Adquiridas

1. Anemia hemolítica inmune Mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en la superficie del glóbulo rojo. Tres Tipos:

Autoinmune: paciente produce anticuerpos contra sus globulos rojos Aloinmune: paciente transfundido produce anticuerpos contra sus glóbulos rojos Medicamentosa

a) Anemia Hemolítica Autoinmune Tipos de anemia hemolíticas autoinmunes:

Por anticuerpos calientes IgG positivos que reaccionan a 37 °C. Por anticuerpos fríos IgM que reaccionan a 0-4°C. Son termolábiles y a veces pueden

reaccionar también a temperaturas más altas. Se les recomienda que no se expongan a temperaturas frías, que no se bañen con agua fría o que no se vayan a vivir a lugares fríos como el Cerro de la Muerte o el Volcán Irazú. porque van a hacer hemólisis constantemente.

Mecanismo: Los anticuerpos activan el complemento, se une C3 a la membrana del eritrocito y, al atravesar los sinusoides, se destruyen más fácilmente.

Esferocitos en anemia hemolítica autoinmune por IgG

La mayoría de los casos son por causa idiopática. Se asocia a enfermedades linfoproliferativas: linfomas

o leucemias en gente mayor y el VIH. Pueden ser por IgG o anti C3. Además, hay que descartar que no

haya un lupus de fondo por ejemplo en una mujer joven.

o IgG (calientes) enfermedades autoinmunes como el LES. o Anti C3: asociado a infecciones como Mycoplasma pneumoniae.

Prueba del Coombs directo Demuestra la presencia de anticuerpos o complemento en la superficie del glóbulo rojo. En paciente con hemolisis se pide una prueba de Coombs para determinar si es autoinmune.

Tratamiento AHAI El tratamiento debe de ser inmediato porque la hemoglobina va a disminuir muy rápido. No se debe ni mandar a la casa ni hacerle una referencia a Hematología a ver cuándo le dan cita. El tratamiento es especifico:

Anticuerpos calientes (IgG):

El tratamiento de primera línea son corticoesteroides (Prednisona 1mg/kg/día durante un mes y luego se disminuye lentamente).

o La utilización de esteroides tiene efectos secundarios como: Sindrome de Cushing, osteoporosis, cataratas, hiperglicemia, etc.

La otra opción si la primera línea no responde es la gamaglobulina vía intravenosa.

Plasmaféresis: intercambio de plasma

Citotóxicos: ciclofosfamida, Danazol (aún se utiliza aunque no se tiene clara su función)

En caso de que lo anterior no haya funcionado:

Esplenectomía para casos refractarios. En paciente con enfermedad hemolítica autoinmune, aun después de ser transfundido continua hemolizando y el bazo adquiere una tamaño grande se recomienda quitarlo.

Anticuerpos fríos (IgM)

Evitar el frío.

Los esteroides no les van a servir.

Citotóxicos como el clorambucilo y ciclofosfamida funcionan muy bien

En pacientes con anemias hemolíticas, siempre que hayan datos de isquemia miocárdica o cerebral se realiza transfusión de glóbulos rojos empacados aunque haya riesgo. Es mayor el riesgo de muerte si no se hace la trasfusión que al hacerla. Aclarar bien en la nota del expediente el riesgo/beneficio. Se hace con fines de estabilizar al paciente.

b) Anemia hemolítica inducida por drogas

Es importante realizar una buena historia clínica para determinar si esta es la causa de hemolisis. En caso de que la hemólisis sea por un medicamento, el tratamiento es suspender el uso de ese medicamento.

c) Anemia hemolítica aloinmune

Hemólisis post transfusión por incompatibilidad ABO que puede presentarse inmediatamente o tardía (hasta 10 días después).

Tratamiento de soporte:

No mejora con esteroides

Soluciones.

Pruebas de función renal ya que pueden realizar insuficiencia renal aguda

Inotrópicos si los ocupa.

Volver a transfundir si necesario

2. Anemia Hemolítica Microangiopática Es poco frecuente, 1 a 2 pacientes al año pero es una emergencia.

Esquistocitos en sangre periférica (MAHA o hemólisis por fragmentación). Producidos por la disrupción mecánica de la membrana en la circulación.

Al encontrar esquistocitos y plaquetas bajas casi seguramente el diagnóstico es anemia hemolítica microangiopática.

Tratamiento:

Plasmaferesis urgente

Varias enfermedades (todas son emergencias que deben de ser atendidas de inmediato):

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): además de los signos anteriores tiene plaquetas bajas, alteraciones de la función renal y de percepción sensorial por lo que el paciente puede desde estar un poco desorientado hasta convulsionar o caer en coma.

Coagulación intravascular diseminada Síndrome Urémico Hemolítico Preeclampsia en las pacientes embarazadas. Válvulas protésicas

3. Anemia Hemolítica por Infección: Las siguientes infecciones también pueden ser causa de hemolisis:

Mycoplasma pneumoniae Malaria Babesia Bruselosis Septicemia Clostridium perfringens Aborto séptico

II. Hereditarias

Membranopatías Enzimopatías Hemoglobinopatías

1. Enzimopatías: Déficit de G-6PD Son los menos frecuentes, hemólisis ocurre 2-4 días después de la exposición a un precipitante. No hay tratamiento específico, solo evitar la crisis y darle manejo de soporte.

2. Membranopatías

La membrana del glóbulo rojo es frágil, deformable, tiene un citoesqueleto con proteínas que le dan flexibilidad.

Esferocitosis: Enfermedad autosómica dominante producida por mutación en las proteínas del citoesqueleto de los glóbulos rojos que produce la pérdida de la capacidad para deformarse. Al no poder pasar los sinusoides pequeños son destruidos.

Bazo aumentado de tamaño además de anemia hemolítica crónica por lo que siempre van a tener hemolisis pero hay que tener cuidado en periodos de estrés como infecciones, cirugías, embarazos donde la hemolisis puede aumentar.

Diagnóstico: Mediante la prueba de fragilidad osmótica. Además ya se sospecha por su historia clínica: anemia hemolítica, con presencia de esferocitos, bazo grande.

Tratamiento: esplenectomía en mayores de 6 años.

3. Hemoglobinopatías

Son causadas por desórdenes en la síntesis de hemoglobina:

Talasemia Drepanocitosis

a) Talasemia Grupo heterogéneo de anemias hereditarias. Es producida por un defecto en la síntesis de la cadena alfa o beta de la hemoglobina lo cual causa una disminución global de la hemoglobina. Causa la precipitación intracelular de la cadena anómala dentro del eritrocito. También se le conoce como anemia del mediterráneo por su mayor prevalencia en esta área.

Un adulto sano posee:

93% HbA: dos cadenas alfa y dos beta 2.5% HbA2: dos cadenas alfa y dos delta HbF: dos cadenas alfa y dos gamma

Diagnóstico: mediante electroforesis de hemoglobina se determina el aumento de hemoglobina A2: por arriba del 3% B talasemia

La severidad clínica varía desde pacientes asintomáticos hasta incompatibilidad con la vida.

Mundialmente 15 millones de personas tienen la enfermedad clínica.

Anemia con datos de hemólisis y glóbulos rojos más pequeños hacen sospechar de una talasemia. En su mayoría son portadores y en el país hay pocos enfermos. Por lo general, se diagnostica con el tamizaje neonatal por lo cual se sabe desde antes pero siempre podría llegar a consulta una persona portadora. Los pacientes pueden ser portadores, en cuyo caso por lo general cursan con anemia (HB en 1 u 11 g/dL pero hacen vida normal), recordar que es una enfermedad autosómica recesiva.

Fisiopatología de la β-talasemia

Complicaciones de la Talasemia

Los glóbulos rojos no viven los 120 días, los niños hacen anemias muy profundas y desde los 2 años (que pierden la Hb fetal) ocupan muchas transfusiones durante toda su vida.

Retardo del crecimiento. Corta estatura. Fascie característic: cara y cabeza grandes, nariz pequeña y pómulos prominentes.

o expansión ósea por aumento de cantidad de medula ósea. Todas las glándulas se llenan de hierro:

o Hipopituitarismo o Hipoparatiroidismo o Amenorrea o Pubertad retrasada o Retraso crecimiento caracteres sexuales o Falla ovárica o testicular

Hemosiderosis cutánea por sobrecarga de hierro. Cirrosis. Esplenomegalia. Diabetes mellitus. Trombosis venosa Hipertensión pulmonar. Artropatías

Pigmentación de la piel (aspecto de bronceado) Osteoporosis Infecciones por transfusiones.

Tratamiento de la talasemia

Terapia de soporte • Transfusión cada mes

– Leucorreducción – Test virales

• Terapia quelante de hierro: captación del hierro extra para evitar su acumulación. Pueden hacer una vida más prolongada, ha mejorado el pronóstico.

– Deferoxamine (DFO) – Deferiprone – Deferasirox

• Endocrinopatías

– Reemplazo hormonal

Osteoporosis o Reemplazo de osteoclastos o Vitamina D

Tratamiento

Trasplante de células madre Médula ósea Cordón umbilical Donador no relacionado Non-mieloablativo

Terapia experimental

• Eritropoyenina • Modificadores de hemoglobina fetal

• hidroxiurea • butirato

• Antioxidantes Terapia futura

• Terapia génica. Aún no está disponible, sería la única forma de cambiar la hemoglobina defectuosa.

b) Drepanocitosis Es producida por una mutación puntual en la cadena β de la hemoglobina y esta causa una deformación en la hemoglobina llamada -Hemoglobina S- la cual es menos soluble y precipita. Es un trastorno autosómico recesivo.

Pueden existir o Portadores Hb AS o Enfermos Hb SS

Crisis de hemólisis: crisis de dolor: en ciertas ocasiones (ejemplo deshidratación) pueden ocasionar isquemias en extremidades (más comunes en niños en brazos y piernas) o en cerebro y riñón. Corresponden a crisis vasooclusivas.

Anemia drepanocítica (Sickle cell disease)

Desorden hereditario de la síntesis de ADN Los eritrocitos drepanocíticos tienen una hemoglobina mutada: Cambio Glu→Val

en la posición 6 de cadena β de la globina Más frecuente en la población de raza negra: mayor prevalencia en Limón y

Guanacaste. Mayor prevalencia en áreas endémicas de malaria ya que esta produce una

resistencia a la malaria. Hb S resulta en un cambio de forma de los eritrocitos usualmente deformables a

rígidos. La morfología irregular de los eritrocitos conduce a:

o Episodios de oclusión vascular y crisis de dolor. o Daño orgánico múltiple (es una enfermedad crónica

Fisiopatología de la drepanocitosis

Manifestaciones clínicas y complicaciones de la drepanocitosis

Crisis de dolor Priapismo Desórdenes del crecimiento Colelitiasis Hepatomegalia y daño hemático Angiopatía. Crisis aplásica. Disfunción endocrina: si requieren de muchas transfusiones Disminución del tamaño del bazo normalmente. Pero si por el contrario hay

aumento de tamaño hay que quitarlo. Osteonecrosis: generalmente se manifiesta como necrosis de la cabeza del fémur y

requerirán de cirugía. Insuficiencia renal, puede ser causa de muerte.

Eventos cerebrovasculares en drepancocitosis:

Causas importante de morbilidad y mortalidad en niños con anemia drepanocítica.

Evidencia clínica 11% de los pacientes a los 20 años Incidencia : 1.02% por 100 pacientes años entre 2 y 5 años Usualmente isquémicos en niños y ; hemorrágicos en adultos >50% de los pacientes experimentan una recurrencia Factores de riesgo : Leucocitos altos, anemia, STA recurrente

Manejo y tratamiento de la drepanocitosis

Durante las crisis de dolor se recomienda utilizar acetaminofén u opioides. Generalmente cuando llegan a consulta por una crisis de dolor ya han utilizado estos y necesitan de algo más fuerte por lo que se puede aplicar morfina de una vez si fuera necesario y así no hacer esperar al paciente en emergencias con dolores innecesarios.

La hidroxiurea ayuda a que la hemoglobina S sea más “ralita”, más soluble y disminuye las crisis. Hay que hidratar bien a los pacientes, transfundirlos si es necesario. No siempre sería confiable el valor de la hemoglibina, puesto que es pura Hb S, entonces se transfinde para aumentar niveles de hemoglobina normal. La única cura posible es el trasplante de médula ósea.

Seguimiento Monitoreo de daño orgánico

Hydroxiurea (HU)1 Puede dar beneficio clínico, pero no todos los pacientes responden. EL objetivo es disminuir la Hb S a < 30%

Analgesia para dolor crónico y agudo Uno de los principales objetivos

Transfusiones Según la clínica del paciente, permite aumentar la Hb normal del paciente y disminuir la crisis

Trasplante de médula ósea La única cura posible

Además de tratar el daño orgánico y las crisis de dolor, es importante tratar la parte socioafectiva ya que estos pacientes suelen tener una vida difícil desde la infancia. Sufren discriminación, burla de los compañeros, les recomiendan “mejor” estudiar en la casa. Por siempre estar ictéricos se dificulta la situación académica e incluso laboral.

Preguntas:

Los portadores a veces pueden hacer crisis de dolor. O por ejemplo si se exponen a situaciones como un paciente al ir a Machu Picchu hizo infartos esplénicos y se vio que era portador.

La esperanza de vida de los pacientes con drepanocitosis llega a la cuarta o quita década. Mueren por daño renal, cirrosis, AVCs.

A todas las anemias hemolíticas se les da ácido fólico. Normalmente no se tratan con hierro, salvo que tengan sangrados ejemplo sangrados digestivos. Lo importante es reconocer cuando el paciente está hemolizando.

Gabriel Castro U.