manual de prácticas de fisicoquímica

UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLAS DE HIDALGO

FACULTAD DE QUÍMICO FARMACOBIÓLOGO

MANUAL DE PRÁCTICAS DE FISICOQUÍMICA FARMACÉUTICA

MC. Flora María Cabrera Matías MC. María Alfa García Calderón

Agosto 2012

INDICE

Introducción 01

Justificación 03

Objetivo General 05

Objetivos Específicos 05

Instrucciones Generales 06

Práctica 01 07

Práctica 02 10

Práctica 03 12

Práctica 04 15

Práctica 05 18

Práctica 06 21

Práctica 07 24

Práctica 08 28

Resultados 30

Referencias Bibliográficas 31

Anexo 01 32

Anexo 02 34

1

INTRODUCCIÓN

La cinética química es el estudio de la velocidad, del mecanismo de las reacciones químicas y de los factores que las afectan.

El establecimiento de la estabilidad de un producto farmacéutico de acuerdo con los lineamientos de la comunidad europea debe incluir estudios de estabilidad descritos de tal manera que permitan deducir la fecha de caducidad (Villafuerte, 2002).

El concepto de estabilidad de los medicamentos se define como la constancia en el contenido del principio activo y ausencia de cambios en la presentación de las formas farmacéuticas durante su almacenamiento y transporte, en un empaque y condiciones de conservación determinadas, durante un periodo establecido. Generalmente se considera que un medicamento ha caducado cuando una determinada fracción de la cantidad original de las moléculas se ha transformado químicamente, según la reglamentación de cada país y laboratorio farmacéutico en el que se fabrica.

El concepto de fecha de caducidad o de expiración se define como la fecha colocada en el recipiente o etiqueta de un producto farmacéutico que designa el tiempo durante el cual se espera que un lote de un producto se conserve dentro de las especificaciones que le fueron autorizadas, cuando se almacena bajo condiciones definidas. Después de esta fecha el producto no deberá ser usado. Tanto la fecha de caducidad como las instrucciones de almacenamiento que se establezcan en las etiquetas y lotes que se fabriquen y empaques deberán ser aplicables a todos y cada uno de los lotes que se fabriquen y empaquen (Villafuerte, 2002).

Las alteraciones que se dan en las formas farmacéuticas pueden agruparse en tres conceptos:

1.- Las alteraciones químicas, atañen tanto a los fármacos como a los excipientes, a pesar de que los estudios de estabilidad se dirijan exclusivamente al contenido en principios activos. Las alteraciones químicas son provocadas por hidrólisis, oxidación, reducción, descarboxilación, des- y esterificación, polimerización, despolimerización, etc.

2.- Las alteraciones físicas, ejemplos, polimorfismo, cambios en solubilidad y en el estado de agregación, evaporación y sublimación de fármacos y excipientes, alteraciones coloidales, cambios de coloración.

3.- Las alteraciones microbiológicas son aquellas contaminaciones microbianas, tanto de principios activos como de excipientes, así como también las alteraciones provocadas por procesos microbiológicos.

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Cuando hablamos de estabilidad química estamos considerando con qué rapidez una sustancia farmacéutica se degrada con distintas condiciones de pH, fuerza iónica, temperatura, luz, etc. Los resultados que se obtienen de las pruebas de estabilidad, aceleradas o a largo plazo, nos permiten hacer predicciones acerca de la estabilidad química de los fármacos y de las formas de dosificación a través de ecuaciones matemáticas desarrolladas en estudios de la cinética de las reacciones.

Para definir la duración de los estudios de estabilidad se hace uso de la “regla de la mitad del tiempo” ejemplo: si se solicita una fecha de caducidad de 3 años, esta podría otorgarse si se presentan estudios a largo plazo de 18 meses; cuando el producto conserve las condiciones de calidad especificadas.

Las condiciones exigidas para la estabilidad de un producto farmacéutico nos permiten observar lo difícil que sería para un producto fitofarmacéutico cumplirlas, ya que no se puede esperar una identidad absoluta de las sustancias ente una planta y otra, o aun entre un lote y otro. El equivalente de un fármaco, como materia prima, en productos fitofarmacéuticos sería el de una droga cruda, la cual se considera como un constituyente activo en un preparado farmacéutico, de tal manera que la separación de una droga cruda en componentes activos, coefectores y sustancias indiferentes no sería de gran importancia para este tipo de productos. Los estudios de estabilidad de una droga cruda parten del supuesto que el principio que determina la actividad comprende una mezcla de componentes; de tal manea que las investigaciones de estabilidad deben establecer la cantidad total de los componentes de ese grupo varía siempre dentro de las especificaciones.

Para estos productos debido a la complejidad que se presenta para cuantificar todas las especies químicas que forman parte del “complejo activo” o para los que no se conoce el activo, deberán tomarse en cuenta las características organolépticas y aquellas propiedades fisicoquímicas susceptibles de cuantificar como el pH, la viscosidad, espumosidad, extensibilidad, etc. Según sea el caso. Siempre y cuando sea posible se cuantificará el principio activo en mayor cantidad que se encuentre en el medicamento (Villafuerte, 2002).

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JUSTIFICACIÓN

En el debate que se ha dado en los últimos años del papel que debe jugar el profesional farmacéutico en el equipo de salud se ha llegado a algunas conclusiones, una de éstas es que la receta magistral debe ser entendida como una alternativa terapéutica especial para un enfermo determinado y representa las ventajas siguientes: El medicamento magistral permite personalizar el tratamiento ya que cada prescripción es formulada de acuerdo a las necesidades farmacoterapéuticas individuales de cada enfermo, se prepara a la dosis justa, se formula la forma farmacéutica más adecuada sin colorantes y conservadores, se prepara según la condición clínica de cada paciente, evita la automedicación, tiene una influencia psicológica positiva sobre el paciente lo que permite potenciar el efecto placebo de los fármacos (Secretaria de Salud. Comisión permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010).

Éstas aseveraciones hechas por los representantes del Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México, A.C. aportan algunas ideas que nos permiten abonar a la justificación de la Tecnología Farmacéutica II; también los datos en cuanto a la preferencia de la sociedad para usar medicamentos personalizados y que se ha reflejado en un aumento de pacientes que acuden a tratamientos de la medicina alternativa, situación que es comprensible por el prestigio milenario de la misma pero que representa una preocupación para los profesionales de la salud por que las formulaciones han sido tomadas de la farmacia pero en algunos casos no cuentan con las especificaciones de calidad necesarias.

La Tecnología Farmacéutica II está orientada a la elaboración de productos magistrales y oficinales principalmente, y las bases teóricas para la elaboración de las Especialidades Farmacéuticas o innovadoras.

Es además la conexión entre la Tecnología I y la Tecnología III se ubica en el 8º semestre, último semestre del tronco común de la carrera de Químico Farmacobiologo, su fin principal es que el estudiante adquiera la habilidad para elaborar medicamentos galénicos y oficinales con ética profesional y de calidad.

Siguiendo la secuencia del área de farmacia con las cátedras de Control de Calidad, Fisicoquímica Farmacéutica (estabilidad de medicamentos), Bioestadística y Operaciones Unitarias, Tecnología Farmacéutica III, Análisis Numérico, se llegará a la estabilidad de un producto farmacéutico o cosmético bajo la influencia de factores ambientales como temperatura humedad, luz y excipiente.

La materia de Fisicoquímica Farmacéutica se encuentra incluida en el 9° semestre en la ORIENTACIÓN FARMACIA, siendo el primer semestre de la misma. Durante los 8 semestres anteriores los alumnos adquirieron conocimientos que les permitirán desarrollar un estudio de estabilidad “modelo” para cualquier producto.

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Los productos farmacéuticos en especial requieren de la estabilidad adecuada para asegurar su eficacia al ser utilizados por los pacientes. Las especialidades farmacéuticas según la norma oficial deben tener al menos 2 años de vida útil, y es el propósito de éste manual que los estudiantes adquieran los conocimientos necesarios para diseñar el proceso correcto de estabilidad.

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OBJETIVO GENERAL

El pasante de QFB de la orientación farmacia aportar evidencia documentada de que la estabilidad de un producto farmacéutico o cosmético varía con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales como temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establezca las condiciones de almacenamiento, fecha de caducidad y vida útil de los productos elaborados en el laboratorio.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. El alumno elaborará un lote de al menos 20 unidades del producto farmacéutico a estudiar, cuantificará el principio activo de forma inmediata para obtener la concentración a tiempo cero.

2. El alumno deberá seleccionar las condiciones ambientales a las cuales se someterá el producto, según la NOM 073.

3. Una vez seleccionadas las condiciones ambientales se cuantificará el fármaco durante el periodo necesario

4. El alumno con los resultados experimentales graficará para obtener el modelo matemático apegado al comportamiento cinético del producto

5. Con las evidencias experimentales el alumno será capaz de predecir la fecha de caducidad y las condiciones de almacenamiento, así como la vida útil del producto

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INSTRUCCIONES GENERALES

Los alumnos inscritos en el curso de Fisicoquímica Farmacéutica deberán completar las determinaciones necesarias para especificar la fecha de caducidad del producto que se les asigne. Tendrán que elaborar el producto, determinar todas las características fisicoquímicas de control de calidad indicadas en la NOM-073-SSA1-2005 para la formulación determinada.

Cada alumno determinara el principio activo o complejo activo del método analítico indicativo de estabilidad, esto es que incluye la linearidad, precisión, exactitud, reproducibilidad, repetibilidad. Una vez elaborado el producto el alumno someterá al producto a diferente parámetro ambiental, como son la temperatura, humedad, la luz, atmósfera y excipientes.

El tiempo de cuantificación será directamente correspondiente al necesario según el comportamiento cinético de cada producto, de tal manera que al menos se cuenten con variaciones de concentración representativas en al menos diez puntos para graficarlos contra el tiempo. Con los datos obtenidos el alumno deberá especificar el tipo de cinética correspondiente al modelo del orden de reacción de la descomposición del producto; estando seguros que el modelo matemático es el más apropiado, el alumno utilizará este para determinar la fecha de caducidad con respecto al específico parámetro ambiental. Los equipos de trabajo estarán conformados por dos alumnos, cada alumno seguirá su propio parámetro ambiental y por tanto su reporte será complemento del estudio cinético para calcular la fecha de caducidad y el manejo adecuado del medicamento, cosmético u otro producto que se estudie.

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PRACTICA No. 01

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL GEL DE TINTURA DE Capsicum annuum MEDICAMENTO HERBOLARIO

Objetivo

El alumno aportara evidencia documentada del estudio de estabilidad de un gel de tintura de Capsicum annuum como medicamento herbolario, bajo la influencia de factores ambientales como temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establecerá las condiciones de almacenamiento, fecha de caducidad y vida útil del elaborado en el laboratorio

Marco Teórico

Los geles son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones compuestas por partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido. Pueden ser monofásicos y bifásicos.

Los geles monofásicos contienen macromoléculas solubles, que son polímeros de cadena lineal ramificada cuyas moléculas se disuelven en agua. Se clasifican como dispersiones coloidales porque las moléculas individuales se encuentran en el intervalo de tamaño partícula coloidal, excediendo 50 a 100Ǻ. Los geles monofásicos pueden consistir o estar preparados a base de macromoléculas sintéticas (ej. carbómero) o por gomas naturales (acacia, tragacanto) a estos se les llama mucílagos, y pueden además del agua usar alcohol y aceites como fase continua (Thompson, 2000). (Rojas, 2006)

Se usan mucho en farmacia y cosmética debido a: su estado semisólido, su claridad, facilidad de aplicación, facilidad para retirarlo, su uso práctico, liberación más rápida de la droga en comparación de cremas y ungüentos. Los geles se preparan a diversas concentraciones generalmente del 2 al 10% de agente gelificador (Thompson, 2000).

La resina de Capsicum annuum se ha incorporado a diferentes formas farmacéuticas como cremas, tinturas, ungüentos, parches y geles. El gel de capsaicina elaborado de la tintura de Capsicum es un producto que encabeza la lista de las formas farmacéuticas magistrales reportadas en la Serie de Medicamentos Esenciales de la OMS, también se ha reportado la pungencia en administración tópica como una reacción adversa. La elaboración de geles ha venido revolucionando la incorporación de nuevas técnicas que producen una eficacia aumentada, una menor toxicidad y prolongación del tiempo del efecto terapéutico (Rojas, 2006)

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El complejo activo para esta formulación, está formado por Capsaicina, la cual se extrae del fruto de Capsicum annuum. Fue aislada en 1846, esta molécula es muy relacionada con el grupo vainillil y puede recolectarse por extracción acuosa o alcohólica. Se han encontrado 20 capsaicinoides en los chiles de los cuales la capsaicina y la dihidrocapsaicina son los más abundantes, además estos son los principales productores de la sensación de calor. En el México actual le llamamos simplemente chile, su consumo provoca la sensación de calor casi doloroso, salivación, a veces lagrimeo, enrojecimiento de la cara, hasta dolor de oídos y a lo largo del tracto digestivo. Se ha sugerido que los capsaicinoides tienen un efecto analgésico porque hay evidencias científicas de que la capsaicina elimina la sustancia P de las terminales nerviosas sensoriales locales, se ha establecido que la sustancia P está asociada al inicio de la transmisión del estímulo doloroso, el uso repetido de capsaicina impide a las células nerviosas producir más sustancia P y así los signos del dolor extenso de la piel so disminuidos o eliminados, siempre y cuando la capsaicina se aplique reiteradamente (Rojas, 2006).

Propiedades fisicoquímicas de la Capsaicina

Cristales en forma de aguja, inodora, soluble en éter etílico, acetona, metanol, etanol y benceno. Su longitud de lambda (λ) máxima es de 227-228. Su peso molecular es de 305.119 g/mol, punto de fusión 64.5°C, punto de ebullición 210-220°C (Rojas, 2006).

Obtención de la resina de Capsicum annuum de fruto seco

Se pesan 100 g de chile bien molido, se les agrega alcohol-acetona (9:1) hasta obtener 1 Lt, se pasa la muestrea y el menstruo a un lixiviador, operándose por 24 horas a temperatura ambiente, el solvente se extrae en rotavapor a 85°C y a sequedad. La resina obtenida se seca en estufa a 40°C (Rojas, 2006).

En esta práctica el alumno elaborará un gel de tintura de Capsicum annumm compuesto de un agente gelificador, como es el Carbopol 940, de Trietanolamina como neutralizante y agua como vehículo.

Formulación

GEL DE TINTURA DE Capsicum annuum

Tintura de capsicum------------------ 5 ml Carbómero 940 ------------------------0.3 g

Trietanolamina -----------------------------4 gotas Agua destilada--------------------------------cbp 50 ml

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Método de Preparación del Gel de Tintura de Capsicum annuum Medicamento Herbolario

HINCHAR el Carbómero lentamente en 50 ml de agua destilada AL MENOS 10 MINUTOS, agitando lentamente, agregar la Trietanolamina y agitar. Posteriormente agregar la Tintura de Capsicum annuum. Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Determinación de la cantidad de capsaicina, es lo que graficamos con respecto al tiempo. Pesar 0.1 g de gel y agregar 10 ml de agua destilada medir en el espectrofotómetro a longitud de onda de 208 nm. Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar.

Número del alumno Parámetro

1 Gel expuesto a luz. Lote 1

2 Gel sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

3 Gel protegido de humedad. Lote

2

4 Gel expuesto a humedad. Lote

2

5 Gel a temperatura de 30°C.

Lote 3

6 Gel a temperatura de 4°C. Lote

3

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PRACTICA No. 02

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL GEL DE CAPSAICINA PURA USP-NF

Objetivo

El alumno aportara evidencia documentada del estudio de estabilidad de un gel de tintura de Capsaicina Pura USP-NF, bajo la influencia de factores ambientales como temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establecerá las condiciones de almacenamiento, fecha de caducidad y vida útil del elaborado en el laboratorio.

Marco Teórico

Los geles son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones compuestas por partículas inorgánicas pequeñas o moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido. Pueden ser monofásicos y bifásicos.

Los geles monofásicos contienen macromoléculas solubles, que son polímeros de cadena lineal ramificada cuyas moléculas se disuelven en agua. Se clasifican como dispersiones coloidales porque las moléculas individuales se encuentran en el intervalo de tamaño partícula coloidal, excediendo 50 a 100Ǻ. Los geles monofásicos pueden consistir o estar preparados a base de macromoléculas sintéticas (ej. carbómero) o por gomas naturales (acacia, tragacanto) a estos se les llama mucílagos, y pueden además del agua usar alcohol y aceites como fase continua. Se usan mucho en farmacia y cosmética debido a: su estado semisólido, su claridad, facilidad de aplicación, facilidad para retirarlo, su uso práctico, liberación más rápida de la droga en comparación de cremas y ungüentos. Los geles se preparan a diversas concentraciones generalmente del 2 al 10% de agente gelificador (Thompson, 2000).

Actualmente se utiliza, más que la capsaicina, la oleorresina de cápsicum, cuya riqueza en capsaicina suele ser entre el 8-9%, porque la admiten los distintos organismos sanitarios, cosa que no ocurre con la capsaicina (Rojas, 2006).

La oleorresina de cápsicum es un líquido viscoso-parduzco, con olor irritante y característico. Por ser un potente irritante de la piel y mucosas hay que tener mucho cuidado en su manipulación, evitando el contacto con los ojos e incluso utilizando guantes y mascarillas. Las dosis usuales de capsaicina son del 0,025 al 0,075%, que pueden llegar hasta 0,1-0,3% (Rojas, 2006).

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Formulación

GEL DE CAPSAICINA PURA USP-NF

Capsaicina USP-NF----------------------------------- 5.0 ml de solución pura equivalente a 5.6 mcg/ml de Capsaicina. Carbómero 940 ------------------------------ 0.3g

Trietanolamina ----------------------------------- 4 gotas Agua destilada----------- cbp ------------- 50 ml

Método de Preparación del Gel de Capsaicina Pura USP-NF

HINCHAR el Carbómero lentamente en 50 ml de agua destilada AL MENOS 10

MINUTOS, agitando lentamente, agregar la Trietanolamina y agitar.

Posteriormente agregar la Capsaicina USP-NF.

Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Pesar 0.1 g de gel y agregar 10 ml de agua destilada medir en el

espectrofotómetro a longitud de onda de 208 nm. Tomando en cuenta la curva de

calibración, calcular la cantidad de Capsaicina cada periodo de tiempo requerido.

Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar.


7 Gel expuesto a luz. Lote 1

8 Gel sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

9 Gel protegido de humedad. Lote

2

10 Gel expuesto a humedad. Lote

2

11 Gel a temperatura de 30°C.

Lote 3

12 Gel a temperatura de 4°C. Lote

3

12

PRACTICA No. 03

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL AGUA DE COLONIA DE LAVANDA

Objetivo

El alumno aportara evidencia documentada del estudio de estabilidad del color del

agua de Colonia de Lavanda, bajo la influencia de factores ambientales como

temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establecerá las condiciones de

almacenamiento, fecha de caducidad y vida útil del elaborado en el laboratorio.

Marco Teórico

El color es una percepción visual que se genera en el cerebro, al interpretar las

señales nerviosas que le envían los foto-receptores de la retina de ojo y que a su

vez interpretan y distinguen las distintas longitudes de onda que captan de la parte

visible del espectro electromagnético ya que para hablar de color es

imprescindible hablar de luz, donde no hay luz no existe el color. La teoría del

color es un grupo de reglas básicas en la mezcla de colores para conseguir el

efecto deseado combinando colores de luz o pigmento, siendo esta el resultado de

los modelos y proposiciones que se han postulado para definir la naturaleza de

los colores (Corona, 2010).

El espectro visible

Se denomina espectro visible a la región del espectro electromagnético que el ojo

humano es capaz de percibir. A la radiación electromagnética en este rango de

longitudes de onda se le llama luz visible o simplemente luz. No hay límites

exactos en el espectro visible, un típico ojo humano responderá a longitudes de

onda desde 400 a 700 nm (Corona, 2010).

Estabilidad física de formas farmacéuticas en solución

Las formas farmacéuticas en solución y, en términos generales, las fluidas, tienen

particular importancia para muchas aplicaciones, aunque no son tan ampliamente

usadas como las formas farmacéuticas sólidas (Villafuerte, 2002).

Villafuerte (2002) afirma que las formas farmacéuticas fluidas para uso externo,

se les podrían hacer las siguientes observaciones:

Estado energético no conveniente (mayor reactividad).

Fáciles de contaminar con microorganismos.

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Dosificación inexacta si no se usan los medios adecuados.

Debido al empaque, almacenamiento y transporte son más caros.

Formulación

AGUA DE COLONIA DE LAVANDA

Esencia de limón -------------------- 0.2 mL Esencia de bergamota ----------- 0.2 mL Esencia de Petit-grain ------------- 0.2 mL Esencia de lavanda --------------- 0.2 mL Esencia de romero ---------------- 0.2 mL

Agua -------------------------------- 50 ml Alcohol ------------------------cbp---- 200 mL

Color-------------------------------------el elegido

Método de Preparación del Agua de Colonia de Lavanda Preparar por simple solución en matraz Erlenmeyer. Guardar 100 mL de agua de colonia sin colorear (blanco) y los restantes colorearlos con el color que se eligió. Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Utiliza la colonia y elabora las siguientes diluciones para obtener los porcentajes indicados en la siguiente tabla: Utiliza el espectrofotómetro en rango visible para obtener el espectro de tu color, y obtén la lamba máxima (λMAX), cambia la función fotométrica, calibra a λMAX con agua de colonia incolora. Lee cada solución empezando con la más diluida grafica en papel milimétrico absorbancia contra % de color. Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar.


13 Agua de colonia expuesta a luz.

mL de colonia coloreada

mL de colonia incolora

% de color

2 2

1 2

1 3

1 4

1 5

1 6

14

Lote 1

14 Agua de colonia sin luz,

temperatura ambiente. Lote 1

15 Agua de colonia protegida de

humedad. Lote 2

16 Agua de colonia expuesta a

humedad. Lote 2

17 Agua de colonia a temperatura

de 30°C. Lote 3

18 Agua de colonia a temperatura

de 4°C. Lote 3

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PRACTICA No. 04

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE LA POMADA DE PEREZONA

Objetivo

El alumno aportara evidencia documentada de la estabilidad de la pomada de

Perezona bajo la influencia de factores ambientales como temperatura humedad,

luz y excipiente, así mismo establecerá las condiciones de almacenamiento, fecha

de caducidad y vida útil de los productos elaborados en el laboratorio.

Marco Teórico

Las pomadas o ungüentos son preparados semisólidos para administración

externa, su consistencia permite que se puedan untar fácilmente a la piel. Deben

de ser de consistencia que se emblandezcan, aunque no es forzoso que se

derritan, sirven de vehículos a sustancias medicinales, y también actúan como

emolientes y protectoras las que se destinan para ser aplicadas a los ojos se

llaman pomadas oftálmicas u oculentos. La base de la pomada, por lo general es

la mayor parte del preparado farmacéutico, y por consiguiente es posible que

modifique la eficacia de las sustancias medicinales incorporadas. La base de la

pomada por lo general, es la mayor parte del preparado farmacéutico y, por

consiguiente, es posible que modifique la eficacia de las sustancias medicinales

incorporadas (Garcia, 1980)

Estabilidad Física de Sistemas semisólidos

Los sistemas semisólidos son considerados por algunos autores como los

productos que no son soluciones verdaderas ni sólidos secos, incluyendo entre

ellos productos como los ungüentos, las cremas, los geles, los supositorios, las

emulsiones y las suspensiones (Villafuerte, 2002). Los cambios físicos en estos

sistemas se refieren básicamente a los vehículos, los cuales pueden sufrir

alteraciones similares a las referidas en otros productos farmacéuticos, que

tendrían como consecuencia:

Alteraciones en la apariencia, textura y olor

Alteraciones en la uniformidad de dosis

Alteraciones en la biodisponibilidad}

Conviene conservar las pomadas en un lugar fresco y si es posible donde no les

de la luz ni el aire. En toda farmacia ha de haber un lugar refrigerado para guardar

todas las pomadas.

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Estabilidad Química del Principio Activo de la Pomada de Perezona

Con el objeto de ofrecer una nueva opción en el tratamiento de micosis

superficiales se ha preparado la pomada de perezona, la cual por las propiedades

de su principio activo puede resultar de magnífica utilidad, dicho principio activo de

la pomada es una benzoquinona, aislada del extracto hexanoico de las raíces de

una planta del género aocurtia de la familia de las compuestas, antes conocida

como Perezia adnata, la cual se encuentra en el Valle de México, Estados de

Hidalgo, México, Michoacán y Guanajuato, dicha familia de compuestos

constituyen una serie de pigmentos que deben su colorido a la deslocalización de

los electrones sobre un anillo de ciclohexano, hecho que favorece la formación de

estados de radicales libres que forman hemiquinonas, las cuales participan

activamente en el transporte de electrones en sistemas biológicos, haciendo que

esta familia de compuestos presenten interesantes efectos biológicos (Garcia,

1980).

La Perezona en su estado puro, se presenta en forma de cristales de color naranja

con un punto de fusión de 97°C. Es un ácido débil soluble en hexano y otros

solventes no polares. En contacto con el agua o compuestos o soluciones de

carácter básico forma un ión, el cual presenta una coloración morada intensa. La

determinación de la forma predominante en una solución dependerá del pH de la

misma, de manera que la determinación del pKa de la Perezona, se hace

necesaria para una mejor elección del rango de pH al que ésta se pueda encontrar

sin perder actividad, para esto nos podemos auxiliar de soluciones amortiguadoras

a diferentes pH y así mediante determinación colorimétrica llegar a la

determinación del pKa (Garcia, 1980).

La Perezona presenta un tipo característico de comportamiento químico, que por

pirolisis o por efecto de la luz, produce pipitzoles, lo que al perder su estructura

quinoide, pierden también cualquier tipo de actividad biológica nociva o no. Los

pipitzoles puros forman cristales de color blanco y sus soluciones absorben a

diferente longitud de onda que las soluciones de Perezona. Los α y β pipitzoles,

cuyas estructuras fueron establecidas en 1965, en medio básico, forman

soluciones desde incolora a amarillo-claro, por lo que es de fácil observación la

descomposición de la Perezona bajo éstos efectos y su determinación

espectroscópica no se ve alterada por la presencia de pipitzoles. Los excipientes

utilizados en la formulación del producto, incluyen aceite de oliva virgen, el cual

servirá para solubilizar y dispersar la perezona, además contiene vaselina sólida y

la cera de abejas (Garcia, 1980).

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Formulación

POMADA DE PEREZONA

Perezona-------------------- 0.02g Ac. De oliva virgen-----------0.2 mL

Vaselina sólida -----------8.0 g Cera de abejas -------------0.2 g

Método de Preparación de la Pomada de Perezona En un vaso de precipitados pesar la vaselina solida y la cera de abejas, llevar a baño María y fundir a 70°C, en otro vaso de precipitados pesar la perezona pura y agregar 1 ml de aceite de oliva para disolver la perezona, una vez disuelto añadir al vaso de precipitados que contiene la base, mezclar y envasar. Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Pesar 0.1 g de pomada y disolverla en 2 ml de hexano, en un embudo de separación verter 8 mL de hexano y la pomada disuelta, agitar hasta disolución completa, agregar 10 mL de NaOH al 0.1 %, agitar y dejar separar, agregar nuevamente 10 mL de hidróxido de sodio (segunda lavada) y leer en espectrofotómetro a una λMAX de 240 nm. Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar


19 Pomada expuesta a luz. Lote 1

20 Pomada sin luz, temperatura ambiente Lote 1

21 Pomada protegida de humedad (desecador). Lote 2

22 Pomada expuesta a humedad. Lote 2

23 Pomada a temperatura de 30°C. Lote 3



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PRACTICA No. 05

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL COLIRIO DE NITRATO DE PLATA AL 1%

Objetivo

El alumno aportará evidencia documentada de la estabilidad de un Colirio de

Plata al 1% bajo la influencia de factores ambientales como temperatura

humedad, luz y excipiente, así mismo establezca las condiciones de

almacenamiento, fecha de caducidad y vida útil de los productos elaborados en el

laboratorio.

Marco teórico

Las soluciones oftálmicas o colirios son disoluciones estériles, sin partículas,

formuladas para instilarlas en el ojo, el vehículo utilizado es agua o solución

estéril isotónica de cloruro de sodio; además de los principios activos y el agua, las

soluciones oftálmicas pueden contener disoluciones amortiguadoras,

conservadores, antioxidantes, sustancias para ajustar la tonicidad o aumentar la

viscosidad. Debido a la naturaleza tan delicada del ojo y de las membranas que lo

rodean es necesario un cuidado especial en la isotonicidad, el amortiguamiento y

la conservación (Thompson, 2000).

Para preparar una solución oftálmica ideal, se requiere de:

Que sea químicamente estable

Que tenga óptima actividad terapéutica.

Que no sea irritante.

Que sea enteramente clara y transparente.

Que no contenga microorganismos (estéril) y que se mantenga de esa manera por tiempo razonable

Estabilidad física de los Colirios El principal interés en relación con la estabilidad física de las disoluciones es la precipitación del principio activo o del los solutos de la solución oftálmica (Villafuerte, 2002). Estabilidad química de los principios activos Se debe de mantener cuidado con la estructura molecular específica del principio activo. Cuando ocurre algún cambio químico, la molécula del fármaco original deja de estar presente (Thompson, 2000).

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El principio activo que contendrá la solución oftálmica en esta práctica es Nitrato

de Plata USP, la cual es una solución en un medio acuoso de pH estabilizado,

que contiene en 100 c.c. no menos de 0.95 g ni más de 1.05 g de AgNO3

(Fullerton, 1950).

Descripción y propiedades del colirio de Nitrato de Plata 1%

Es una solución clara e incolora que da las reacciones de la plata y del nitrato. El

pH es de 5 a 6 (Fullerton, 1950).

Conservación del Colirio de Nitrato de Plata 1%

Se guarda protegida de la luz, en capsulas de composición inerte de cera para una

sola dosis, o en otros recipientes adecuados. Por lo general, cada capsula

contiene unas cinco gotas de solución (Fullerton, 1950).

Formulación

COLIRIO DE NITRATO DE PLATA al 1%

Nitrato de plata--------------0.6 g Agua destilada--------------60 mL

Método de Preparación del Colirio de Plata 1% Prepararse por Simple solución. Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Pónganse en un matraz Erlenmeyer 5 ml de solución oftálmica de nitrato de plata medidos con exactitud, dilúyanse con 10 ml de agua, añádanse 1 ml de ácido nítrico y 1 ml de S.R. de sulfato férrico amónico y valórese con solución 0.02 N de tiocianato amónico. Cada mililitro de esta solución equivale a 3.398 mg de Nitrato de plata. Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar


26 Colirio expuesto a luz. Lote 1

27 Colirio sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

20

28 Colirio protegido de humedad.

Lote 2

29 Colirio expuesto a humedad.

Lote 2

30 Colirio a temperatura de 30°C.

Lote 3


Lote 3


Lote 4

21

PRACTICA No. 06

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL LA CREMA DE HIDROQUINONA SIN ANTIOXIDANTE

Objetivo

El alumno aportará evidencia documentada de la estabilidad de la Crema de

Hidroquinona sin Antioxidante, bajo la influencia de factores ambientales como

temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establezca las condiciones de


laboratorio.

Marco Teórico

La hidroquinona es uno de los principios activos más prescritos en formulación

magistral dada su eficacia como agente despigmentante. Se prescribe a muy

variada concen3tración en función del estado de la mancha melánica a tratar, del

tipo y del grado de tolerancia de la piel del paciente, de la zona de aplicación, de la

posible combinación con otros despigmentantes y dispersadores del pigmento

(queratolíticos), de la forma farmacéutica empleada, etc. La hidroquinona se

presenta como pequeñas agujas cristalinas translúcidas, prácticamente inodoras y

fácilmente pulverizables. Se oscurecen por la acción de la luz y el oxígeno del aire.

Muy soluble en agua hirviendo, soluble en agua fría (1 / 17), soluble en alcohol (1 /

4) y glicerina. Punto de fusión: 171 - 174 ºC (Fernández-Montes, 2009).

Acción Dermatológica y Terapéutica

La hidroquinona tiene acción despigmentante por inhibición de la síntesis de

melanina. La tirosinasa es la enzima responsable del paso de la tirosina a DOPA.

La DOPA pasa a dopaquinona y, finalmente, por una serie de reacciones de

polimerización, ésta pasa a melanina. La hidroquinona inhibe a la enzima

tirosinasa con lo cual queda bloqueada la biosíntesis de melanina. También puede

inhibir la síntesis de ADN, ARN y degradar los melanosomas. La hidroquinona se

emplea en concentraciones del 2-10 % en el tratamiento de diversas

hiperpigmentaciones de la piel: cloasma, efélides (pecas), manchas pigmentarias

seniles, lentigo, etc. Se formula en forma de emulsiones, hidrogeles y soluciones.

El sistema emulsionante empleado debe ser estable con la hidroquinona. Los

sistemas basados en emulgentes no iónicos interaccionan con la hidroquinona

cuando ésta se formula en concentraciones superiores al 3 %. Al ser incorporada

la emulsión previamente elaborada y a temperatura ambiente sobre la

hidroquinona, se produce la ruptura de la emulsión prácticamente de forma

instantánea. Hay que optar por sistemas emulsionantes de tipo aniónico. Los

22

basados en alcoholes grasos sulfatados (laurilsulfato sódico, cetoestearilsulfato

sódico, etc.) son los más adecuados También es importante señalar que dichas

bases una vez elaboradas tienen un pH ácido (entre 5 y 6) que facilita la

estabilidad frente a la oxidación como se analizará en la siguiente práctica

(Fernández-Montes, 2009).

Formulación

CREMA DE HIDROQUINONA SIN ANTIOXIDANTE

Hidroquinona -------------------1.0 g Vaselina sólida------------------10.0 g

Lanolina----------------------- 2 g Alcohol cetílico --------------2g

Lauril sulfato de sodio --------1 mL Agua cbp -----------------------------100 mL

Método de Preparación de la Crema de Hidroquinona sin antioxidante. Se funden la vaselina sólida, la lanolina y el alcohol cetilico en un vaso de

precipitados y se calienta en Baño María; en otro vaso de precipitados se disuelve

el lauril sulfato de sodio en el agua destilada y se coloca en Baño María, ambos

vasos deben alcanzar la temperatura de 75°C, para posteriormente mezclar de

fase acuosa a oleosa agitando hasta atemperar. Una vez terminada la base se

agrega la hidroquinona mezclando perfectamente.

Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Pesar 0.1 g de crema, agregar 10 mL de metanol, agitar y filtrar; tomar 1 mL del

filtrado y agregar 4 mL de metanol. Leer a una λMAX 315 nm.

Distribución de las Muestras y Parámetros a Evaluar


33 Crema expuesta luz. Lote 1

34 Crema sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

35 Crema protegida de humedad.

Lote 2

23

36 Crema expuesta a humedad.

Lote 2

37 Crema a temperatura de 30°C.

Lote 3


Lote 3


Lote 4

24

PRACTICA No. 07

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE CREMA DE HIDROQUINONA CON ANTIOXIDANTE

Objetivo

El alumno aportará evidencia documentada de la estabilidad de la Crema de

Hidroquinona con antioxidante, bajo la influencia de factores ambientales como

temperatura humedad, luz y excipiente, así mismo establezca las condiciones de


laboratorio.

Marco Teórico

La hidroquinona se formula generalmente en forma de soluciones, hidrogeles y

emulsiones. La oxidación de la hidroquinona en las emulsiones formuladas puede

producir importantes cambios en cuanto a sus propiedades físicas, en los

caracteres organolépticos y en su acción terapéutica. También es importante

señalar que además de la hidroquinona, los productos de su oxidación también

pueden producir reacciones adversas (Fernández-Montes, 2009). Los cambios

que se pueden producir son los siguientes:

Disminución de la consistencia de las emulsiones. En algunos casos incluso

se puede llegar a la ruptura.

Cambio de coloración: las emulsiones originalmente blancas, van

cambiando de color de forma progresiva: de una coloración marrón clara

que suele aparecer al cabo de 1-2 días, pasan a tener una coloración

marrón cada vez más oscura conforme va pasando el tiempo.

Disminución considerable de la acción terapéutica: la actividad de la

hidroquinona va disminuyendo conforme se va produciendo su oxidación.

Este hecho implica una disminución progresiva y un tanto errática de su

acción terapéutica. Hay que aclarar que sus productos de oxidación no

tiene actividad frente a la inhibición de la tirosinasa.

Factores determinantes de la oxidación de la hidroquinona en emulsiones

Varios son los factores que hay que cuidar al máximo para evitar a corto o largo

plazo la oxidación de la hidroquinona:

25

1. Exposición a la luz

Las radiaciones lumínicas facilitan la reacción del oxígeno con la hidroquinona,

produciéndose su oxidación. Hay que cuidar los siguientes aspectos para evitar en

lo posible la acción de la luz en las emulsiones elaboradas:

− Manipulación de la hidroquinona durante la elaboración (procesos de pesada,

pulverización e incorporación) resguardada en lo posible de la luz directa.

− Emplear tubos de plástico, de aluminio esmaltado o recipientes como material

de acondicionamiento. No son recomendables los tarros, ya que cada vez que se

abren para proceder a la aplicación, hay una superficie considerable de emulsión

expuesta a la luz.

− Es muy importante fijarse en el color de la hidroquinona antes de la elaboración

de las emulsiones, ya que, la existencia de cierta coloración marrón clara, es

indicativo de oxidación. Ante este hecho, es conveniente desechar el lote


2. Influencia de la temperatura

Cuanto mayor es la temperatura mayor será la velocidad de reacción oxidativa. Es

prudente desde este punto de vista el trabajar a temperatura ambiente durante la

elaboración de las emulsiones. Es conveniente, pues, incorporar la emulsión

previamente elaborada y a temperatura ambiente sobre la hidroquinona

previamente pulverizada. Algunos farmacéuticos elaboradores indican a sus

pacientes, para mayor seguridad, que repongan la emulsión en nevera


3. Oxígeno del aire

Es importante evitar en lo posible la aireación de las emulsiones durante el

proceso de elaboración, realizando, si se elaboran por métodos manuales, una

agitación regular que minimice la formación de turbulencias. Si se elaboran

mecánicamente, se deben emplear agitadores que eviten la aireación. Una gran

cantidad de microburbujas de aire en las emulsiones elaboradas hacen que la

hidroquinona se oxide con facilidad (Fernández-Montes, 2009).

4. Trazas metálicas

Las trazas de metales catalizan la oxidación de las emulsiones con hidroquinona.

La limpieza meticulosa del utillaje con solución de EDTA disódico al 0,1 %

(secuestrante de trazas metálicas) puede ser una buena medida para evitar la

oxidación. También es importante no envasar las emulsiones en frasco cristal

topacio, ya que dichos envases pueden ceder trazas de hierro al contenido


26

5. pH del medio

Las sustancias alcalinas producen la oxidación de la hidroquinona. Cuanto mayor

es el pH del medio más rápida se dará dicha oxidación. Valores de pH superiores

a 7, producen una oxidación prácticamente instantánea (Fernández-Montes,

2009).

Uso de antioxidantes en emulsiones con hidroquinona

Según se expuso anteriormente, es fundamental el uso de antioxidantes para

lograr emulsiones de hidroquinona estables frente a la oxidación. Básicamente los

antioxidantes basan su acción al interaccionar con los radicales libres o debido a

su poder reductor. En el primer caso, evitan que los radicales libres reaccionen

con la sustancia a proteger y, en el segundo, se oxidan antes, dado que su

potencial redox es pequeño. También caben señalar a los llamados antioxidantes

sinergistas, cuya función es la de reaccionar con las posibles trazas metálicas

existentes formando complejos. A continuación se describen los antioxidantes y

sinergistas más empleados en formulación magistral en el momento actual


Para esta práctica se utilizará el metabisulfito de sodio como antioxidante, el cual

actúa como agente reductor. Se suele emplear en concentraciones del 0,1 %. Se

incorpora disuelto en un 1,5-2 % de agua a las emulsiones de hidroquinona una

vez elaboradas y a temperatura ambiente, sin embargo, en esta práctica no se

disolverá previamente.

Formulación

CREMA DE HIDROQUINONA CON ANTIOXIDANTE

Hidroquinona -------------------1.0 g Vaselina sólida------------------10.0 g

Lanolina------------------------ 2 g Alcohol cetílico ---------------2g

Lauril sulfato de sodio -------1 mL Metabisulfito de sodio_____0.1 g

Agua cbp ------------------------------100 mL Método de Preparación de la Crema de Hidroquinona con antioxidante

Se funden la vaselina sólida, la lanolina y el alcohol cetilico en un vaso de

precipitados y se calienta en Baño María; en otro vaso de precipitados se disuelve

el lauril sulfato de sodio en el agua destilada y se coloca en Baño María, ambos

27

vasos deben alcanzar la temperatura de 75°C, para posteriormente mezclar de

fase acuosa a oleosa agitando hasta atemperar. Una vez terminada la base se

agrega el metabisulfito de sodio y se mezcla, posteriormente se agrega la

hidroquinona mezclando perfectamente.

Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Pesar 0.1 g de crema, agregar 10 mL de metanol, agitar y filtrar; tomar 1 mL del

filtrado y agregar 4 mL de metanol. Leer a una λMAX 315 nm.



40 Crema con luz. Lote 1

41 Crema sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

42 Crema protegida de humedad.

Lote 2

43 Crema expuesta a humedad.

Lote 2


Lote 3


Lote 3


Lote 4

28

PRACTICA No. 08

ESTUDIO DE ESTABILIDAD UNA SOLUCIÓN ANTOXIDANTE DE ACIDO ASCORBICO

Objetivo

El alumno aportará evidencia documentada de la estabilidad de una solución de

Acido ascórbico, bajo la influencia de factores ambientales como temperatura

humedad, luz, excipientes, así mismo establecerá las condiciones de


laboratorio.

Marco Teórico

El acido ascórbico se presenta en forma de cristales o polvo blancos o ligeramente

amarillos, inodoros. Se oscurece de modo gradual con la exposición a la luz.

Estable en estado seco, pero se oxida en solución. Las disoluciones tienen sabor

amargo, ácido, con un pH de 2 a 3. Su solubilidad es de 1g/3 ml de agua, 30 mL

de alcohol, 20 mL de propilenglicol, 100 de glicerina. La concentración eficaz es de

0.05-5% (Thompson, 2000).

El ácido ascórbico tiene una estructura de lactona y a acidez no se debe a un

grupo carboxílico, sino a la posibilidad de que se ionice el hidroxilo situado sobre

el carbono 3, formando un anión que queda estabilizado por resonancia. Su pK es

de 4,04. Eventualmente, puede incluso disociarse el hidroxilo situado en el

carbono 2, formando un dianión, aunque su pK es mucho más alto (11,4), debido a

que no está estabilizado por resonancia, como el del carbono 3.

Las soluciones acuosas de ácido ascórbico son fuertemente reductoras y la

vitamina se oxida fácilmente, en particular en presencia de cobre. Por oxidación

suave, el ácido ascórbico forma acido dehidroascorbico, el cual es fácilmente

reducido al primero por el sulfuro de hidrógeno (Fullerton, 1950).

El ácido ascórbico puede romperse también en reacciones no oxidativas,

especialmente en medio ácido (entre pH 3 y 4), por apertura del anillo lactónico y

posterior descarboxilación. En cualquier caso, a igualdad de temperatura esta

reacción es mucho más lenta que la de oxidación.

29

Formulación

SOLUCION ANTIOXIDANTE

Acido ascórbico------------------------5 g Agua destilada ---cbp-------100 ml

Método de Preparación de la Solución Antioxidante

La solución antioxidante se elaborará por Simple Solución.

Metodología Analítica del Principio Activo (Ensayo) Disolver 2 mL de la solución en 100 mL de agua destilada. Diluir 5 ml de esta a

100 ml de solución 0.01 M de acido clorhídrico, el espectro de UV de la solución

resultante exhibe solamente un máximo de 287 nm.


47 Solución expuesta a luz. Lote 1

48 Solución sin luz, temperatura

ambiente. Lote 1

49 Solución a 30°C. Lote 2

50 Solución a 40°C. Lote 2

30

RESULTADOS

Los resultados se obtendrán al graficar concentración contra tiempo en los

diferentes parámetros (luz, temperatura, humedad, etc.) para determinar la

cinética de reacción y llegar al modelo matemático adecuado. Con este dato los

resultados exigibles deber ser:

1.- Determinación de la cinética de reacción.

2.- Tiempo de vida media del producto.

3.- Fecha de caducidad.

31

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Fullerton Cook, E. (1950). Farmacia Práctica de Remington. México, Editorial

Hispano Americana, 1382, 520-521.

Fernández-Montes, A. (2009). Estudio de la eficacia de sistemas antioxidantes

en una emulsión de hidroquinona al 5 %, 18-23.

Rojas Abarca, L. (2006). Análisis Comparativo del Efecto Analgésico de la

Resina de Capsicum annuum en un Gel Liposomal y Tradicional en el

Modelo de Formalina en Ratas. (Tesis inédita de Licenciatura). Facultad de

Químico-Farmacobiología-UMSNH, Morelia, 17-20.

Villafuerte R. L. (2002). Estabilidad de Medicamentos. México, Instituto

Politécnico Nacional, 11-14, 17, 31-34. 49-52.

Thompson, J. (2005). Práctica Contemporánea en Farmacia. Estados Unidos:

Mc Graw Hill, 231-234.

García Orozco, D.M (1980). Pruebas de Estabilidad acelerada para una

pomada de Perezona. Facultad de Químico Farmacobiología. UMSNH, 1-17.

Secretaria de Salud (2000). Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.

México. Séptima Edición. Tomo I.

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y

medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de

medicamentos (1996).

Corona, D. A.(2010). Análisis de Estabilidad de Agua de Petit-Grain. Facultad

de Químico Farmacobiologo. UMSNH, 1-3.

32

ANEXO 01

Tabla para realizar la Curva de Calibración de Hidroquinona

CONCENTRACIÓN mg/mL ABSORBANCIA

0.2 0.046

0.4 0.066

0.6 0.076

0.8 0.084

1 0.141

1.2 0.147

1.4 0.148

1.6 0.181

1.8 0.216

Tabla para realizar la Curva de Calibración de Capsaicina USP-NF

CONCENTRACIÓN mcg/mL

ABSORBANCIA

0.83 1.104

0.415 0.61

0.332 0.594

0.24 0.391

0.16 0.281

0.083 0.118

33

Tabla para realizar la Curva de Calibración de Acido Ascórbico

Tabla para realizar la Curva de Calibración de Perezona

CONCENTRACIÓN mg/mL ABSORBANCIA

1 0.014

2 0.028

3 0.038

4 0.054

5 0.094

6 0.133

7 0.206

8 0.301

Concentración de perezona mg/mL Absorbancia

1 0.259

2 0.666

3 0.731

4 1.263

6 1.798

8 2.162

34

ANEXO 02

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaría de Salud.

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996).

ERNESTO ENRIQUEZ RUBIO, Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, con fundamento en los artículos 39 de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4 de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo; 3 fracción XXIV, 13 Apartado A fracción I, 17 bis, 194, 194 Bis, 195, 197, 201, 210 al 214, 257 al 261 y demás aplicables de la Ley General de Salud; 3 fracción XI, 38 fracción II, 40 fracciones I, V, XI y XII; 41, 43, 47, 51 y 52 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización; 9, 10, 11, 15, 100, 102, 109, 111 y demás aplicables del Reglamento de Insumos para la Salud; 28 y 39 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, 2 literal C fracción II, y 34 del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud, y 3o. fracciones I y II del Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, me permito ordenar la publicación en el Diario Oficial de la Federación de la Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de Fármacos y Medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

CONSIDERANDO

Que con fecha 27 de noviembre de 2002, en cumplimiento con lo previsto en el artículo 46 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, la Dirección General de Medicamentos y Tecnologías para la Salud presentó al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, el anteproyecto de la presente Norma Oficial Mexicana.

Que con fecha del 20 de agosto de 2003, en cumplimiento del acuerdo del Comité y de lo previsto en el artículo 47 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, se publicó en el Diario Oficial de la Federación el proyecto de la presente Norma Oficial Mexicana, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta días naturales posteriores a dicha publicación, los interesados presentarán sus comentarios al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario.

Que con fecha previa, fueron publicadas en el Diario Oficial de la Federación, las respuestas a los comentarios recibidos por el mencionado Comité, en los términos del artículo 47 fracción III de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.

Que en atención a las anteriores consideraciones, contando con la aprobación del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, se expide la siguiente:

35

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005. ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996)

PREFACIO En la elaboración de la presente Norma Oficial Mexicana participaron los siguientes organismos e instituciones: SECRETARIA DE SALUD Dirección General de Asuntos Jurídicos COMISION FEDERAL PARA LA PROTECCION CONTRA RIESGOS SANITARIOS Comisión de Autorización Sanitaria Comisión de Evidencia y Análisis de Riesgos Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO Facultad de Química INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Escuela Superior de Medicina Centro de Investigación y Estudios Avanzados CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA DE LA TRANSFORMACION Sección 89 COLEGIO NACIONAL DE QUIMICOS FARMACEUTICOS BIOLOGOS, MEXICO, A.C. COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION ASOCIACION FARMACEUTICA MEXICANA, A.C. PRODUCCION QUIMICO FARMACEUTICA, A.C. ASOCIACION MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACEUTICOS, A.C. ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACEUTICAS CENTRO A.F. DE ESTUDIOS TECNOLOGICOS, S.A. BAYER DE MEXICO, S.A. DE C.V. GRUPO ROCHE SYNTEX DE MEXICO, S.A. DE C.V. LABORATORIOS KENER, S.A. DE C.V. LABORATORIOS PISA, S.A. DE C.V. LABORATORIOS SILANES, S.A. DE C.V. MERCK SHARP AND DOHME DE MEXICO, S.A. DE C.V. SANOFI-SYNTHELABO DE MEXICO, S.A. DE C.V. NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. DE C.V.

INDICE

0. Introducción 1. Objetivo 2. Campo de aplicación 3. Referencias 4. Definiciones, símbolos y abreviaturas 5. Fármaco nuevo 6. Fármaco conocido 7. Medicamento nuevo 8. Medicamento conocido 9. Consideraciones generales 10. Concordancia con normas internacionales 11. Bibliografía 12. Observancia de la Norma

36

13. Vigencia Apéndices

0. Introducción

Esta Norma Oficial Mexicana se emite con el objeto de establecer los requisitos de los estudios de estabilidad que deben de efectuarse a los fármacos y medicamentos que se comercialicen en México.

1. Objetivo

1.1. El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como: temperatura, humedad o luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida útil.

2. Campo de aplicación

Esta Norma Oficial Mexicana es de observancia obligatoria en el territorio nacional para: Fábricas o Laboratorios de Materias Primas para Elaboración de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano y Fábricas o Laboratorios de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano.

3. Referencias

3.1. Norma Oficial Mexicana NOM-008-SCFI-1993, Sistema General de Unidades de Medida.

3.2. Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de Medicamentos.

3.3. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos.

3.4. Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos.

4. Definiciones, símbolos y abreviaturas

Para efectos de la presente Norma se entiende por:

4.1. Definiciones.

4.1.1. Calidad de un fármaco o de un medicamento. Cumplimiento de especificaciones establecidas que garantizan la identidad, pureza, potencia y cualquier otra propiedad química, física o biológica que asegure su aptitud de uso.

4.1.2. Condiciones de almacenamiento. Las que se indican en la etiqueta del medicamento o del fármaco.

4.1.3. Diseño de análisis completo. Diseño de un estudio de estabilidad que contempla el análisis de todos los parámetros a todas las condiciones establecidas en el protocolo.

4.1.4. Diseños de análisis reducidos

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4.1.4.1. Diseño por categoría. Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en los factores de diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos.

4.1.4.2. Diseño factorial fraccionado. Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado.

4.1.5. Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el fármaco o el medicamento.

4.1.6. Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y no están en contacto directo con él.

4.1.7. Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil.

4.1.8. Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es adecuado para su liberación.

4.1.9. Estabilidad. Es la capacidad de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil.

4.1.10. Estudios de estabilidad. Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene.

4.1.11. Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento.

4.1.12. Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del fármaco o del medicamento durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente.

4.1.13. Programa Anual de Estabilidad. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del fármaco o del medicamento a partir de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo.

4.1.14. Fármaco. Toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.

4.1.15. Fármaco conocido. Al fármaco que ha sido utilizado previamente en el país.

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4.1.16. Fármaco nuevo. Al fármaco que no ha sido utilizado previamente en el país.

4.1.17. Fecha de caducidad. Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.

4.1.18. Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco o un aditivo se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado para su uso.

4.1.19. Forma Farmacéutica. Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que permita su administración.

4.1.20. Lote. A La cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.

4.1.21. Lote de producción. Lote destinado para comercialización.

4.1.22. Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño.

4.1.23. Medicamento. Toda sustancia o mezcla de substancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.

4.1.24. Medicamento conocido. Es un medicamento que cuenta con registro en el país.

4.1.25. Medicamento nuevo. Al medicamento que no ha sido registrado previamente en el país.

4.1.26. Método analítico indicativo de estabilidad. Método analítico cuantitativo para un fármaco o un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos de degradación.

4.1.27. Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 3 de la Clasificación de Modificaciones.

4.1.28. Modificación menor. A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 1 de la Clasificación de Modificaciones.

4.1.29. Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 2 de la clasificación de Modificaciones.

4.1.30. Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas.

4.1.31. Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que la Secretaría de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible.

4.1.32. Protocolo de estabilidad .Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación, características del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales de envase.

39

4.1.33. Periodo de reanálisis. Es el tiempo durante el cual un fármaco o un aditivo permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas.

4.1.34. Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto.

4.1.35. Validación. Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos.

4.1.36. Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización.

4.1.37. Zona climática. Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen anualmente. Los Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la Zona Climática II.

4.2. Símbolos y Abreviaturas.

± más menos

% por ciento

ºC grados centígrados

HR humedad relativa

5. Fármaco nuevo

5.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción.

5.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución.

5.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.

5.4. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes:

5.4.1. Caso general:

Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento

Periodo Mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad acelerada 40°C ± 2°C/75% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses

40

Estabilidad a condición intermedia**

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo*

25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

**Si 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

5.4.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro del medicamento, y continuar el estudio hasta 12 meses.

5.4.1.2. En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad establecidas.

5.4.1.3. La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y después anualmente.

5.4.2. Fármacos para almacenarse bajo condiciones de refrigeración:


Periodo Mínimo Frecuencia

de Análisis


Estabilidad

a largo plazo

5°C ± 3°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

5.4.2.1. Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, el periodo de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo plazo.

5.4.3. Fármacos para almacenarse bajo condiciones de congelación:



41

Estabilidad a largo plazo

-20°C ± 5°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

5.4.3.1. Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso.

6. Fármaco conocido

6.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo de acuerdo a alguna de las dos opciones siguientes:

Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la misma ruta de síntesis y bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4, y someter un tercer lote de producción una vez que ésta sea continúa.

Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de síntesis, bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4. En esta opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.

6.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución.

6.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.

6.4. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes:


Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento


Estabilidad acelerada

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR 3 meses 0, 1 y 3 meses

Estabilidad a condición intermedia **

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses


25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses (opción 1)

12 meses (opción 2)

0, 3 y 6 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

42

**Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

6.4.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 3 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro, y continuar el estudio hasta 12 meses.

6.4.1.2. En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad.

6.4.1.3. La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente después del periodo de reanálisis propuesto.

6.4.2. Fármacos sensibles a la temperatura. Aplicar las condiciones indicadas en 5.4.2 y 5.4.3, según aplique.

7. Medicamento nuevo

7.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor tamaño. Cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo.

7.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución.

7.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados.

7.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro.

7.5. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar las condiciones siguientes:



Periodo Mínimo Frecuencia de

Análisis

43

Estabilidad

acelerada


Estabilidad a condición intermedia**

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR 6 meses

0, 3 y 6 meses


25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses



7.5.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5%, y ocurren cambios significativos durante el estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo el estudio a condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. el estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio al momento de solicitar el registro y continuarlo hasta 12 meses.

7.5.1.2. Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada a:

● 5 por ciento de variación de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos.

● Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación

● Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.

● Cuando se excedan los límites de especificación de disolución para 12 unidades de dosificación, cuando aplique.

Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades físicas.

7.5.2. Medicamentos contenidos en envases permeables y semipermeables.

7.5.2.1. Para parenterales de gran y pequeño volumen y preparaciones líquidas para aplicación oftálmica, ótica y nasal envasados en bolsas de plástico, contenedores de plástico semi-rígidos, ampolletas de plástico, frascos ámpula y frascos de plástico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad, seguir el siguiente esquema:

Tipo de Estudio Condiciones de

Almacenamiento


Análisis

Estabilidad acelerada 40°C ± 2°C/no más de 25% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad a condición

intermedia**


44

Estabilidad

a largo plazo*

25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR

**Si 30°C ± 2°C/ 35% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

7.5.3. Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas, los cuales proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua, seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis

Estabilidad acelerada 40°C ± 2°C/ humedad ambiente o 75% ± 5% HR

6 meses 0, 3 y 6 meses


intermedia**

30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR

6 meses 0, 3 y 6 meses

Estabilidad

a largo plazo*

25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o

30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR

**Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia.

7.5.3.1. En el caso de que exista una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad a largo plazo.

7.5.3.2. Para contenedores menores o igual a 1 mL, una pérdida de agua de más de 5% del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, es aceptable si se justifica.

7.5.4. Para medicamentos a almacenarse en condiciones de refrigeración, seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis


Estabilidad 5°C ± 3°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

45

A largo plazo

7.5.5. Para medicamentos a almacenarse en condiciones de congelación seguir el siguiente esquema:


Almacenamiento


Análisis

Estabilidad a largo plazo

-20 ± 5°C

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

7.5.5.1.Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso.

8. Medicamento conocido

8.1. Selección de lotes. Ver numeral 7.1.

8.2. Sistema contenedor-cierre. Ver numeral 7.2.

8.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. Ver numeral 7.3.

8.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro.

8.5. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar cualquiera de las condiciones siguientes:






intermedia**

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR 6 meses 0, 3, y 6 meses

Estabilidad 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

46

a largo plazo* 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR



8.5.1.1. Cambios significativos. Ver numerales 7.5.1.1 y 7.5.1.2.

8.5.2. Casos particulares. Ver numerales 7.5.2, 7.5.3, 7.5.4 y 7.5.5.

Para estos casos, el periodo mínimo del estudio de estabilidad acelerada es de 3 meses y la frecuencia de análisis es 0, 1 y 3 meses.

9. Consideraciones generales

9.1. El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas para las características mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación.

PRUEBAS PARA SOLIDOS

Tableta y

Gragea

Cápsula Polvo para

reconstituir de

uso oral

Polvo para

reconstituir de

uso parenteral

Polvo de uso

tópico

Polvo para

inhalación

Apariencia 2 2 2 2 2 2

Color 2 2 2 2 2 2

Olor 2 2 2 NA NA NA

Ensayo 2 2 2 2 2 2

pH NA 2 NA NA NA NA

Desintegración 2 2 NA NA NA NA

Disolución 2 2 NA NA NA NA

Dureza 2 NA NA NA NA NA

Humedad 2 2 2 2 2 2

Resuspendibilidad NA NA 2 2 NA NA

Tiempo de reconstitución

NA NA 2 2 NA NA

Contenido de Conservadores

NA NA 2 2 2 2

Límite microbiano (inicio y final)

NA 2 2 NA 2 2

47

Esterilidad/Pirógenos o endotoxinas bacterianas

(inicial y final)

NA NA NA 2 NA NA

1. Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido

2. Cuando aplique

3 Cuando la disolución no es requerida

4 Sólo para tableta

Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se deberán realizar las pruebas correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones de uso indicados en la etiqueta.

PRUEBAS PARA SEMISOLIDOS

Supositorio y óvulo Gel, crema y ungüento tópico

Gel, crema y ungüento ótico u

oftálmico

Apariencia

(incluyendo consistencia)

2 2 2

Color 2 2 2

Olor 2 2 2

Ensayo 2 2 2

pH NA 2 2

Material Particulado NA NA 2

Pérdida de peso 2 2 2

Viscosidad NA 2 2

Contenido de conservadores 2 2 2

Esterilidad (inicial y final) NA NA 2

Límite microbiano (inicio y final) 2 2 NA

1 Cuando aplique

2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable

PRUEBAS PARA LIQUIDOS

48

Solución oral, tópica

y

Nasal

Solución, oftálmica,

ótica y parenteral

Emulsión oral y tópica

Emulsión parenteral

Suspensión oral, tópica, y

nasal

Suspensión oftálmica y parenteral

Apariencia 2 2 2 2 2 2

Color 2 2 2 2 2 2

Olor 2 2 2 2 2 2

Claridad de la solución

2 2 NA NA NA NA

pH 2 2 2 2 2 2

Ensayo 2 2 2 2 2 2

Contenido de conservadores

(Inicio y final)

2 2 2 2 2 2

Límite microbiano (inicio y final)

2 NA 2 NA 2 NA

Esterilidad

(inicial y final)

NA 2 NA 2 NA 2

Pirógenos o endotoxinas bacterianas

(inicial y final)

NA 2 NA 2 NA 2

Pérdida de peso 2 2 2 2 2 2

Resuspendibilidad NA NA NA NA 2 2

Volumen de sedimentación

NA NA NA NA 2 2

1 Cuando aplique.

2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable.

3 Cuando sea de uso parenteral.

4 Sólo para medicamentos multidosis.

OTRAS FORMAS FARMACEUTICAS

Aerosol para inhalación

Spray nasal: solución o suspensión

Aerosol tópico

Transdérmicos Implantes de aplicación subcutánea, dispositivos vaginales e intrauterinos

que liberan fármaco

49

Apariencia 2 2 2 2 2

pH NA 2 NA NA NA

Ensayo 2 2 2 2 2

Contenido de agua

2 NA 2 NA NA

Contenido de conservadores

2 2 2 NA NA

Adhesividad NA NA NA 2 NA

Velocidad de liberación

NA NA NA 2 2

Ensayo para cosolventes

NA NA 2 NA NA

Pérdida de peso

2 2 2 2 NA

Tamaño de partícula

2 2 2 NA NA

Límite microbiano (inicial y final)

2 2 2 2 2

Esterilidad (inicial y final)

NA NA NA NA 2

1. Cuando aplique

2. Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable

9.2. Para fármacos y medicamentos, debe vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Cuando no exista en ninguno de los casos anteriores debe evaluarse que los productos de degradación no representan un riesgo en la seguridad del fármaco o medicamento.

9.3. Si existen otros parámetros físicos, químicos o biológicos del medicamento no mencionados en esta norma que se vean afectados durante el estudio de estabilidad, se deben de determinar de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente.

9.4. Para las formas farmacéuticas no incluidas en esta norma, las pruebas físicas, fisicoquímicas, químicas, microbiológicas y biológicas que se deben efectuar durante un estudio de estabilidad son aquellas que sean indicativas de estabilidad y que estén incluidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente.

50

9.5. En el caso de medicamentos en los que el fabricante indique que para su administración pueden o deben ser mezclados con otro medicamento u otra sustancia, se debe llevar a cabo el estudio de estabilidad de la mezcla obtenida, de acuerdo a las condiciones de conservación indicadas en la etiqueta.

9.6. Tratándose de productos biológicos, además de los parámetros en la forma farmacéutica descrita, se requiere de evaluar su potencia como actividad biológica, de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente.

9.7. Si los estudios de estabilidad presentados para la obtención del registro, bajo las condiciones establecidas en este documento son satisfactorios, se otorgará una vida útil tentativa de 24 meses.

9.7.1. Cuando por las características del fármaco o del medicamento se requieran condiciones diferentes a las indicadas en los numerales 5.4, 6.4, 7.5 y 8.5, para llevar a cabo el estudio de estabilidad, se deberán sustentar técnicamente y concertar previamente el protocolo con la autoridad sanitaria.

9.8. La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe continuar hasta cubrir el periodo de caducidad otorgado en el registro del medicamento. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año y cada 6 meses el segundo año reportar los resultados a la autoridad sanitaria.

9.9. Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo plazo. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente a partir de éste hasta un máximo de 5 años.

9.10. Programa anual de estabilidades. Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de producción, debe implementarse un programa anual para los medicamentos registrados y comercializados para monitorear las características de estabilidad. Someter un lote de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique.

9.11. En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis reducido si se justifica.

9.12. Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco, se deben presentar al menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del fármaco.

9.13. Para medicamentos de importación el periodo de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en México; las excepciones deben ser concertadas y evaluadas con la Secretaría de Salud.

9.14. Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del medicamento.

9.15.Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que

51

cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un periodo no mayor a los 30 días después del análisis. El fármaco o aditivo puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las especificaciones establecidas. Esto no aplica para antibióticos.

9.16. Estudios de estabilidad para modificaciones a las condiciones de registro.

9.16.1. Los cambios contemplados en esta norma son:

9.16.1.1. Componentes o composición de la formulación.

9.16.1.2. Tamaño de lote.

9.16.1.3. Fabricación.

9.16.1.3.1. Equipo.

9.16.1.3.2. Proceso.

9.16.1.4. Cambios en el fármaco.

9.16.1.5. Sistema contenedor-cierre.

9.16.2. Realizar el estudio de estabilidad correspondiente, de acuerdo a lo indicado en el apéndice A, y presentar los datos conjuntamente con la solicitud de modificación a las condiciones de registro.

9.17. Cuando un lote de fármaco o medicamento sea reprocesado o retrabajado, según sea el caso, se debe tener toda la información firmada por el responsable sanitario. Cuando el reproceso o retrabajo implique cambios significativos respecto al proceso original, se debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis adicional al tiempo máximo de la condición de estabilidad acelerada, que demuestre que no se modifican las especificaciones del producto.

9.18. Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación.

9.19. Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de estabilidad, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad.

9.20. Protocolo del estudio. Debe contener la siguiente información:

9.20.1. Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración.

9.20.2. En el caso de medicamentos, fabricante y grado técnico del (los) fármaco(s) y aditivos.

9.20.3. Tipo, tamaño y número de lotes.

9.20.4. Descripción sistema contenedor-cierre.

9.20.5. Condiciones del estudio.

9.20.6. Tiempos de muestreo y análisis.

52

9.20.7. Parámetros de prueba.

9.20.8. Especificaciones de estabilidad.

9.20.9. Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su validación, si procede.

9.20.10. Diseño reducido de análisis, cuando se justifique.

9.20.11. Nombre y firma del responsable sanitario.

9.21. Informe del Estudio. Debe contener la siguiente información:

9.21.1 Nombre del fabricante del (los) fármaco(s) y/o del medicamento.

9.21.2. Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración.

9.21.3. Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación.

9.21.4. Descripción del sistema contenedor-cierre.

9.21.5. Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del estudio.

9.21.6. Cromatogramas o espectrogramas representativos de los lotes montados en estabilidad al inicio y fin del estudio, si procede.

9.21.7. Conclusiones.

9.21.8. Propuesta del periodo de caducidad.

9.21.9. Nombre y firma del responsable sanitario.

9.22. Para medicamentos con fármacos nuevos, durante los estudios clínicos de fases I, II y III el fabricante debe demostrar la estabilidad del material clínico hasta el tiempo máximo de duración del estudio.

10. Concordancia con normas internacionales

Esta norma no es equivalente a ninguna norma internacional o mexicana.

11. Bibliografía

11.1. Ley General de Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 28 de junio de 2005.

11.2. Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 1 de julio de 1992 y sus reformas y adiciones hasta el 19 de mayo de 1999.

11.3. Reglamento de Insumos para la Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 4 de febrero de 1988 y su reforma del 19 de septiembre de 2003.

53

11.4. Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 14 de enero de 1999.

11.5. Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.- México: Diario Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004.

11.6. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, edición vigente, y sus Suplementos.

11.7. FDA/CDER Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft, June 1998)

11.8. ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003)

11.9. ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms (Nov. 1996)

11.10. ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Feb. 2002)

11.11. Canada/TPP Guidance for Industry: Stability Testing of Existing Drug Substances and Products (Sept. 1997 / Draft 02)

11.12. ICH5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products.

11.13. SUPAC, Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro 1Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation.

11.14. Drug Stability: Principles and Practices, Carstensen and Rhodes, Third Edition, USA 2000.

11.15. International Pharmaceutical Product Registration: Stability Data, Cartwright & Matthews, USA 1995.

11.16. ICH Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Feb. 2002)

11.17. ICH Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Feb. 2003)

11.18. ICH Q3C: Impurities Residual Solvents (Dec. 1997)

11.19. Guidance for Industry (FDA/CDER):

11.19.1. ANDAs: Impurities in Drug Products (Dec. 1998)

11.19.2. ANDAs: Impurities in Drug Substances (Nov. 1999)

11.20. Guidance for Industry (Canada/TPP): Identification, Qualification, and Control of related impurities in Existing Drugs (April 1999, Draft No. 4)

12. Observancia de la norma

La vigilancia del cumplimiento de la presente norma corresponde a la Secretaría de Salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación que sean necesarias.

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13. Vigencia

Esta Norma Oficial Mexicana entrará en vigor a los 120 días naturales posteriores al de su publicación en el Diario Oficial de la Federación.

México, D.F., a 20 de octubre de 2005.- El Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, Ernesto Enríquez Rubio.- Rúbrica.

APENDICES

Apéndice A Normativo

Modificaciones a las Condiciones de Registro

Tipo de Modificación Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3

Componentes o Composición de la Formulación Un lote a largo plazo Un lote a 3 meses de estabilidad

acelerada y a largo plazo

Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a

largo plazo Si no existen estudios previos*: tres

lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Tamaño de Lote Un lote a largo plazo Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada, y a largo plazo

Fabricación

Equipo

Un lote a largo plazo


largo plazo

Si no existen estudios previos*: tres


Proceso

Un lote a 3 meses de estabilidad

acelerada, y a largo plazo


largo plazo

Si no existen estudios previos*: tres


Fármaco

Tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Sistema Contenedor-Cierre Un lote a largo plazo Un lote a 3 meses de estabilidad

acelerada y a largo plazo Tres lotes a 3 meses de estabilidad

acelerada y a largo plazo

*Estudios previos respecto a la estabilidad del medicamento, significa que existen datos de cinco años de experiencia comercial para medicamentos nuevos, o bien, tres años para medicamentos conocidos.

Fecha de Publicación: 4 de enero de 2006

manual de prácticas de fisicoquímica

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