hcsba, 21 de marzo, 2014 actualizaciones en complejo esclerosis tuberosa dra. carla rubilar p....

HCSBA, 21 de Marzo, 2014

ACTUALIZACIONES EN COMPLEJO ESCLEROSIS

TUBEROSA

Dra. Carla Rubilar P.Becada Neuropediatría

Dra. Francisca LópezNeuróloga infantil

Ruta de presentación

1. Introducción2. Manifestaciones clínicas3. Actualización de criterios diagnósticos (2013)4. Fisiopatología y genética5. Nuevas opciones terapéuticas

Inhibidores de mTOR

6. Manejo de epilepsia en CETEvaluación para cirugía de la epilepsia

7. Nuevas recomendaciones para seguimiento (2013)

Introducción

El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo de base genética autosómico dominante

Se caracteriza por afectación multisistémica, con formación de hamartomas en diversos órganos: cerebro, corazón, piel, ojos, rinón, pulmón e hígado

El fenotipo es muy variable y la penetrancia 100%

Incidencia: 1 en 6.000 RN, 1 en 8.000 adultos Hombres y mujeres son afectados por igual

Lancet 2008; 372: 657–68Pediatrics 2011

Jan;127(1):e117-25.

Clínica

Lancet 2008; 372: 657–68Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.

El fenotipo es muy diverso, incluso en pacientes que presentan la misma mutación

La expresión clínica presenta una estrecha relación con la edad

Neurológico

Sobre el 85% de los niños con CET presenta compromiso del SNC: Epilepsia Déficit cognitivo Trastornos

conductuales Autismo

Childs Nerv Syst (2010) 26:1495-1504Lancet 2008; 372:657-68

Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.

Lesiones cerebrales asociadas a CET

Túberes corticales Nódulos

subependimarios (SEN) Astrocitoma

subependimario de células gigantes (SEGA)

Anomalías de sustancia blanca

Túberes corticales

Presentes en 88-100 % de los pacientes con CET

Se producen durante las semanas 7-12 de gestación

Nódulos lisos, blanquecinos, con apariencia de giros agrandados

Número y forma variable Habitualmente

supratentoriales (15% cerebelar)

Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011

Lancet 2008; 372:657-68

RM fetal: pueden observarse desde las 20-26 semanasEcografía: los túberes son hiperecogénicos en lactantes

RM fetal, 27 sem de gestaciónSEN y túberes

Túberes corticales

RM cerebral: Predominantemente

subcorticales Margen interno poco definido T1: iso-hipointenso en niños T2: hiperintesos en niños FLAIR muy sensible para

detectar túberes No malignizan Sufren degeneración quística o

calcificación Dg. Diferencial: neoplasias o

displasia cortical focal IIBBarkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth

edition. 2011Lancet 2008; 372:657-68

Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.Folia Neuropathol 2010; 48 (3): 139-149

Nódulos subependimarios 80-98% de los pacientes

Hamartomas que se desarrollan durante la vida fetal

Lesiones nodulares irregulares, <1 cm en eje mayor, aislados o en filas

Tienden a ubicarse en la superficie ventricular de los caudados

Usualmente asintomáticos

RNM: lesiones isointensas en comparación con la SG

Visibles en TAC si hay calcificación

Ecografía: masa ecogénica subependimaria

Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011Folia Neuropathologica 2010; 48/3

FR para evolucionar a ASCG

- Nódulos > de 5 mm - Cerca del agujero de

Monro - No calcificadas - Captación de

gadolinio - Casos familiares

Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA)

5-10% de los pacientes Neoplasia benigna, la

malignización es infrecuente Tamaño > 12 mm es muy

sugerente de SEGA, sin embargo el mejor criterio es aumento de tamaño en imágenes seriadas

Usualmente situado cerca del agujero de Monro

Se diferencian de los SEN por su tamaño y tendencia a crecer

Puede provocar hidrocefalia y HTE por oclusión del agujero de Monro


Anomalías de sustancia blanca

Islotes desorganizados de neuronas y células gliales en la sustancia blanca adyacente a los túberes

Presencia invariable en pacientes con CET

Representan áreas de hipomielinización y células heterotópicas

Existen diferentes patrones: Bandas rectas o curvilíneas con extensión

radial desde la corteza hasta el ventrículo Lesiones en forma de cuña Focos de conglomerados inespecíficos Bandas radiales cerebelares


T2 FLAIR axial. Lesiones hiperintensas radiadas hacia el borde ventricular

Epilepsia

Hasta en 80 – 90 % de los pacientes1/3 epilepsia refractaria a pesar de tto. farmacológico y quirúrgicoAsociada a trastornos conductuales y del neurodesarrollo

Fisiopatología: Desbalance GABA / glutamatoNeuronas de túberes con actividad epileptogénica intrínsecaAlteración de la conectividad córtico/subcortical

Inicio en el 1º año de vida, frecuente síntoma de inicioCrisis más frecuentes: crisis focales y espasmos infantiles (20-30%)

EEG: Descargas focales o multifocales hasta en 75% de los casosGeneralizan durante sueño REMPuede o no tener correlato clínico

Childs Nerv Syst (2010) 26:1495-1504Lancet 2008; 372:657-68

Neuropsicológico

>50% tienen DI

30% RM profundo

Variables asociadas a mayor déficit cognitivo:

Crisis epilépticas refractarias

Mutaciones TSC2

Localización de túberes

Inicio temprano de las crisis

Discapacidad intelectual (DI)

Trastornos del espectro autista

25 a 50% de los niños

Asociados a disfunción cerebelosa

Más frecuentes en pacientes con túberes frontales y temporales

Mutación TSC2

Trastornos de conducta y atención

Lancet 2008; 372:657-68

Dermatológico

Manifestación cutánea más común (90-98 %)

Lesiones en “hoja de fresno” en tronco, glúteos y escápulas

Se pueden presentar desde el nacimiento

Pueden ser el único tipo de lesiones cutáneas en la infancia

Se visualizan mejor con luz UV (lámpara de Wood)

Máculas hipomelanóticas

Lancet 2008; 372:657-68

Dermatológico

80% de los > 5 años

Aparecen a los 3-4 años

Nódulos hamartomatosos bilaterales de tejido vascular y conectivo

Color pardo rojizo

En surco nasolabial, nariz, mejillas y mentón (en mariposa)

Angiofibromas

Lancet 2008; 372:657-68

Dermatológico

54% de los > 5 años

Aparecen a los 10 años

Hamartomas de tejido conectivo

Placas solevantadas, firmes, borde irregular

Ubicación: región lumbosacra, tronco y EE

Frecuencia aumenta con la edad

Placas de Shagreen

Lancet 2008; 372:657-68

Dermatológico

36% de los pacientes

Angiofibromas con poco componente vascular

Café-amarillento

En algunos niños puede aparecer en periodo neonatal

Placa fibrosa cefálicaEntre los 15 a 29 años

Mujeres > hombres

Tienden a crecer

Más frecuentes en ortejos que dedos

Fibromas ungueales

Lancet 2008; 372:657-68

Dermatológico

Pits dentales en aprox 90% de los pacientes vs 9% población general

En incisivos y caninos

Hipoplasia esmalte dentario

50-69% de los pacientes

Nódulos fibrosos pequeños en cavidad oral

Pueden aumentar con fenitoína

Fibromas gingivales

Lancet 2008; 372:657-68

Cardiaco

Común en feto y RN con CET

3-25 mm de diámetro

Localizados en las paredes ventriculares

Varios, usualmente asintomáticos

En feto puede causar arritmia, hidrops no inmune o muerte

Puede causar arritmias, obstrucción flujo de salida o enfermedad cardioembólica

Suelen regresar completamente durante la infancia

Rabdomiomas cardiacos

Lancet 2008; 372:657-68

Renal

Las complicaciones renales son la principal causa de muerte asociada a CET

70-90% de los adultos y 16% de los niños <2 años

Vasos anómalos, músculo liso y tejido adiposo

Bilateral y múltiple

>4 cm: > riesgo de sangrado espontáneo

Angiomiolipomas renales

Lancet 2008; 372:657-68. Mayo Clin Proc 1991; 66: 792–96.

Generalmente asintomáticos

PKD1 (riñón poliquístico) puede llevar a insuficiencia renal en adultez precoz

Quistes renales

Oftalmológico


Aparición a cualquier edad, puede ser precoz

Tipos:

Plana, asalmonada, semitransparente, cercana al polo posterior

Multinodular, calcificada, opaca

Mixta

Hamartomas retinales

Manifestaciones no retinianas

• Angiofibromas de los párpados

• Estrabismo no paralítico• Colobomas• Despigmentación parcial

del iris Lancet 2008; 372:657-68

Pulmonar


Enf. pulmonar quística por proliferación músculo liso alveolar y destrucción quística del parénquima pulmonar

Generalizado y progresivo

En mujeres premenopáusicas

Mal pronóstico

Esporádica o relacionado a CET

Linfangioleiomiomatosis

Lancet 2008; 372:657-68

Poco frecuentes

Múltiples y bilaterales

Asintomáticos, de lento crecimiento

Más común en edad adulta (23-45%) y sexo femenino

Precedidos por aparición de angiomiolipomas renales

Angiomiolipomas hepáticos

Serie de 40 pacientes con CET HCSBA

Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja

Arriarán

Característica Nº pctes

Sexo masculino 24/40 (60%)

Antecedentes familiares de CET 5/40 (13%)

Consulta a neurología antes del año de vida

33/40 (83%)

Consulta a neurología antes de los 6 meses

24/40 (60%)

75%

15%

5% 5%

Síntoma o signo que motivó consulta a neurología

Crisis epiléptica

Rabdomioma cardíaco

RDSM

Lesiones cutáneas

Resultados


Arriarán

Compromiso neurológico

DSM normal 10/40 (25%)

RDSM leve 6/40 (15%)

RDSM severo 24/40 (60%)

RDSM global pred. lenguaje

12/40 (30%)

Conducta autista 12/40 (30%)

Epilepsia 36/40 (90%)

Epilepsia*

Edad promedio inicio de crisis

13 meses

Crisis tipo espasmos 17/36 (47%)

Síndrome de West 14/17 (82%)

Evolución a Sd EPSG 36/36 (100%)

Evolución a Sd Lennox-Gastaut

2/36 (6%)

Tratamiento con Vigabatrina

10/36 (28%)

Respuesta favorable de espasmos a vigabatrina

4/9 (44%)

Neuroimágenes

Neuroimagen compatible CET

35/40 (88%)

Nº pacientes con TAC 33/40 (83%)

TAC normal 6/33 (18%)

Nódulos subependimarios

9/33 (27%)

Calcificaciones subependimarias

9/33 (27%)

Túberes corticales 8/33 (24%)

Nº pacientes con RNM 25/40 (63%)

RNM normal 0/25 (0%)

Nódulos subependimarios

12/25 (48%)

Túberes corticales 15/25 (60%)

Astrocitoma 2/25 (4%)

RNM alterada + TAC normal

3/25 (12%)

Resultados


Arriarán

Compromiso dermatológico

Manchas hipocromas

39/40 (98%)

Angiofibroma facial 19/40 (48%)

Parche lijoso 9/40 (23%)

Parche fibroso 2/40 (5%)

Lesiones en confetti 3/40 (8%)

Fibroma ungueal 4/40 (10%)

Compromiso cardíaco

Rabdomiomas cardíacos

19/40 (48%)

Diagnóstico antenatal

2/19 (11%)

Diagnóstico neonatal 4/19 (21%)

Soplo cardíaco 1/19 (5%)

Bradicardia 1/19 (5%)

Insuficiencia cardíaca

1/19 (5%)Compromiso renal

Hallazgos de CET en eco renal

11/40 (28%)

Angiomiolipomas 7/40 (18%)

Hamartomas renales 2/40 (5%)

Quistes renales 6/40 (15%)

Obs. Enf. Renal poliquística

2/6 (33%)

Compromiso ocular

Hamartomas retinianos

13/40 (33%)

Actualización de criterios diagnósticos


Criterios diagnósticos clínicos no habían sido actualizados desde 1998

En 2012 se reunió el grupo de consenso internacional de CET para actualizar criterios

Participaron 79 especialistas de 14 países, organizados en 12 comisiones

Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

Recomendación de Panel de Genética

La identificación de mutaciones patogénicas en TSC1 o TSC2 es criterio independiente y suficiente para el diagnóstico o la predicción de CET independiente de los criterios clínicos Implementar seguimiento y tratamiento precoz

Mutación patogénica: Previene síntesis proteica Inactiva la función de TSC1 ó TSC2 Mutación missense que afecta la función proteica en evaluaciones

funcionales

En 10-25% de los pacientes con CET no se identifica mutación Si se conoce alguna mutación en un familiar afectado, el estudio

de esa mutación tiene alto valor predictivo para los familiares

Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2

Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones dermatológicas y dentales: Incluye número, tamaño y cambio en

nomenclatura Máculas hipomelanóticas (≥3, al menos 5 mm de

diámetro) Angiofibromas (≥3) o placa fibrosa cefálica Fibromas ungueales (≥2) (se eliminó no

traumático) Parche de Shagreen (se eliminó nevus de tej.

conectivo) Pits dentales (≥3) Fibromas intraorales (≥2)

(gingivales, boca, labios, lengua)

Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254Máculas hipomelanóticas

Angiofibromas

Placa fibrosa en cara y cuero cabelludo

Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones de SNC Se establece criterio de

“Displasias corticales” que incluye túberes y líneas de migración radial de sustancia blanca cerebral

Quistes óseos Eliminado por baja

especificidad y frecuencia en CET

RM T2: Túberes y líneas de migración radial


Cambios en criterios clínicos Manifestaciones pulmonares:

Angiomiolipomas renales y LAM estén presentes en un paciente con sospecha de CET juntos se considerarán 1 criterio mayor

Manifestaciones renales: Angiomiolipomas ≥ 2 (se eliminó renal)

TC tórax: LAM TC abdomen: Múltiples angiomiolipomas


Cambios en criterios clínicos Manifestaciones endocrinológicas:

Diversos hamartomas en sistema endocrino: angiomiolipoma adrenal, adenoma tiroideo papilar, angiomiolipomas o fibroadenomas en hipófisis, páncreas o gónadas

Alteraciones descritas se agrupan en “hamartomas no renales”

Manifestaciones gastrointestinales: Angiomiolipoma hepático (10-20% de los pacientes) queda

incluido en categoría “Angiomiolipomas” Se elimina pólipo rectal hamartomatoso por su baja

especificidad para CET y porque queda incluido en “Hamartomas no renales”



El cambio más importante fue la inclusión de resultado de estudio genético

Reducción de las categorías diagnósticas

1998: 3 (posible, probable, definitivo)

2013: 2 (posible y definitivo)

Cambios menores en criterios clínicos para clarificación y simplificación

1998: 11 criterios mayores y 9 menores

2013: 11 criterios mayores y 6 menoresPediatric Neurology 49 (2013) 243e254

Diagnóstico ¿Estudio de mutaciones?

El estudio genético permite conocer la mutación exacta que ocasiona el trastorno

Podría identificar pacientes con diferentes grados de riesgo para particulares complicaciones

Utilidad clínica del estudio de DNA: Confirmar diagnóstico (niños pequeños) En familias afectadas en que existe un caso

esporádico permite descartar la condición de riesgo 2% de los padres no afectados puede presentar

mosaicismo gonadal y tener riesgo para el próx. hijo Diagnóstico prenatal (padre con mutación conocida)

Lancet 2008; 372: 657–68

Fisiopatología y genética


En 85-90% de los pacientes con CET se detectan mutaciones en 1 de los genes supresores de tumor TSC1 o TSC2, que codifican para las proteínas hamartina y tuberina respectivamente

2/3 de los casos son esporádicos

Mutaciones en TSC2 son más frecuentes (940) que TSC1 (295) (HGMD 20.03.2014)

Las mutaciones de TSC2 son cinco veces más frecuentes que en TSC1 en casos esporádicos, sin embargo, la tasa es 1:1 en los casos familiares

Casos esporádicos con mutaciones en TSC2 tienden a presentar un fenotipo más severo con una alta frecuencia de discapacidad intelectual, convulsiones de inicio precoz y compromiso renal extenso Lancet 2008; 372: 657–68

Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1065–1073


307 variantes alélicas de TSC1, y 1061 de TSC2

2-3%: grandes deleciones genómicas TSC2 que afectan a gen adyacente PKD1 (enfermedad renal poliquística tipo 1)

Lancet 2008; 372: 657–68

Allelic variants http://

chromium.liacs.nl/LOVD2/TSC/home.php.


No se logra identificar mutación en 10-15% de los casos Métodos poco sensibles, mutaciones en promotores

o regiones intrónicas, loci causante adicionales

Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.


Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.


Es difícil determinar si cambios en la secuencia son patogénicos ya que ambos genes presentan un gran número de polimorfismos

Se han reportado polimorfismos que no inhiben la función de TSC1-TSC2 y por lo tanto no causan CET

Necesidad de estudio de polimorfismos en la población al detectar alteraciones de estos genesCurr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.

Fragmento de cDNA de TSC2http://www.ensembl.org/


mTOR: Mammalian target of rapamycinRHEB: Ras homologue enriched in brain

Activa subunidad 6 ribosomal

Iniciación de traducción (eIF4E)

Funciones del complejo Hamartina/Tuberina

1. Regulación del ciclo celular2. Regulación morfología celular3. Regulación crecimiento celular4. Desarrollo cortical

mTOR es estimulado por RHEBRHEB está activo unido a GTP

Lancet 2008; 372: 657–68


Formación de tumores Requiere inactivación de

ambos alelos de TSC1 o TSC2 LOH: Loss of

heterozigosity

Existe mayor evidencia de LOH en angiomiolipomas renales y menor en SEGA

Hay tumores sin evidencia de LOH (túberes corticales) ¿Haploinsuficiencia?

En AML renal y LAM esporádica se han encontrado mutaciones somáticas idénticas ¿migración de células mutantes?

1 alelo mutado heredado

Pérdida de función

2nd hit

Lancet 2008; 372:657-68Current Genomics, 2008, 9,

475-487

Nuevas opciones terapéuticas

Inhibidores de mTOR

Mutaciones en TSC1 o TSC2

Hiperactivación de vía mTOR

Inhibidores de mTOR: Revisión de la evidencia

sobre el rol de los inhibidores de mTOR en el tratamiento sistémico de diferentes manifestaciones de CET

Everolimus / Sirolimus Acción antiproliferativa e

inmunosupresora

Alteración de procesos celulares

Manifestaciones clínicas de CET

Inhibición de mTOR

Manifestaciones neurológicas: SEGA

Causa significativa de morbi-mortalidad por riesgo de muerte asociada a hidrocefalia aguda

Eficacia probada para reducir volumen de SEGA

Everolimus: uso autorizado en Europa y EEUU para tratamiento de SEGA en candidatos no candidatos a resección Qx curativa

Evidencia de eficacia: Estudio clínico fase I/II abierto Estudio fase III (EXIST-1)

Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

Método: Pacientes entre 0–65 años provenientes de 24 centros de

Australia, Bélgica, Canadá, Alemania, Reino Unido, Italia, Países Bajos, Polonia, Rusia y EEUU

Pacientes asignados aleatoriamente en relación 2:1 a Everolimus oral (4·5 mg/m²/día) titulado para alcanzar Np de 5–15 ng/mL o placebo

Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico definitivo de CET Al menos 1 lesión con diámetro ≥ 1 cm. asociado ya sea a

crecimiento progresivo de un SEGA, una nueva lesión ≥ 1 cm o hidrocefalia nueva o empeorando

Outcome primario: proporción de pacientes con respuesta definida como reducción de volumen ≥ 50% en relación a volumen basal de SEGA, confirmada mediante RM a las 8-12 semanas post-tratamiento. Ausencia de nuevos SEGA ≥ 1 cm. o empeoramiento de hidrocefalia

Resultados EXIST-1

Outcome primario 27 (35%) pacientes del

grupo everolimus presentó al menos 50% de reducción en el volumen de SEGA versus ninguno (0%) en el grupo placebo (p<0·0001)

117 pacientes asignados

aleatoriamente

Everolimus

(n=78)

Placebo(n=39)

Resultados EXIST-1

Conclusión: Los resultados

avalan el uso de everolimus para SEGA asociado a CET Eficacia Seguridad

Eventos adversos: Leves. Ningún paciente discontinuó tratamiento por eventos adversos.

Inhibición de mTOR

Manifestaciones neurológicas: Epilepsia

Modelos animales: inhibidores de mTOR tendrían efecto antiepiléptico y efecto antiepileptogénico, disminuyendo crisis o incluso previniendo epilepsia

Modelos sugirieren que los efectos beneficiosos sobre crisis se pierden al discontinuar el tto. inhibidores de mTOR serían agentes epileptostáticos

Estudios clínicos sobre rapamicina en humanos: Sugieren que al menos tendría efecto anticonvulsivante en CET La mayoría de los datos vienen de estudios diseñados para evaluar

Everolimus en SEGA EXIST-1: falla en demostrar disminución de crisis luego de 6 meses de

tratamiento con everolimus Reportes de casos aislados: demustran cierta eficacia para reducir

crisis con i mTOR


Objetivo: evaluar directamente si everolimus presenta beneficio en el tratamiento de la epilepsia refractaria de pacientes con CET

Métodos: Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, abierto, fase I/II Criterios de inclusión:

Pacientes ≥ 2 años con Dg. Confirmado de CET y epilepsia médicamente refractaria

Diseño: 4 meses de observación de basal, 4 semanas de ajuste y 8 semanas de mantención

Outcome primario: Porcentaje de pacientes con una reducción ≥ 50% de la frecuencia de crisis entre el fin de la fase de mantención comparado con la basal

Outcomes secundarios: evaluar impacto en EEG, comportamiento y calidad de vida

Resultados: Everolimus en epilepsia refractaria

Outcome primario Crisis ↓ en 17/20 pacientes, con reducción media de crisis

73% (31 vs 8,5 crisis/28 días, p<0.001). ↓ duración de crisis en 70% (p=0.02) ↓ Frecuencia y duración de crisis en VM-EEG de 23 hrs.

(p=0.007).

Resultados: Everolimus en epilepsia refractaria

Outcome secundario: Everolimus demuestra beneficio en el comportamiento y calidad de vida de pacientes con CET y epilepsia refractaria

Inhibición de mTOR

Manifestaciones neurológicas: DI y autismo

Las alteraciones neurocognitivas son muy frecuentes en CET (50% presenta déficit cognitivo)

El tratamiento precoz luego del inicio de crisis puede mejorar el outcome cognitivo final

Modelos animales: Señalización mTOR juega un rol crucial en diferentes

comportamientos sociales y aprendizaje Tratamiento breve con rapamicina favorece la plasticidad

de sinapsis y déficit conductuales El tratamiento antes y después de crisis precoces con

i mTOR sería capaz de disminuir la susceptibilidad para desarrollar crisis y comportamientos autistas


Inhibición de mTOR

Manifestaciones neurológicas: DI y autismo

Actualmente se están desarrollando estudios clínicos para evaluar los efectos de los i mTOR en función cognitiva, fenotipo autista y epilepsias (ClinicalTrials.gov)


Inhibición de mTOR

Manifestaciones renales

Las complicaciones renales son la causa más frecuente de muerte en CET

El sangrado espontáneo es la complicación más frecuente en pacientes con tumores > 4 cm. de diámetro

Ensayos clínicos de eficacia y seguridad de i mTOR en angiomiolipomas renales 2 estudios diferentes administrando Sirolimus reportaron una

reducción de tamaño > 50% pero con recrecimiento al cesar el tratamiento


Objetivo: comparar la tasa de respuesta de los angiomiolipomas a everolimus versus placebo en pacientes con CET o asociados a LAM esporádica

Método: Pacientes ≥18 años con al menos 1 angiomiolipoma ≥ 3 cm de

diámetro mayor y dg. definitivo de CET o LAM esporádica Asignación aleatoria en proporción 2:1 a everolimus oral 10

mg/día o placebo. Outcome primario: proporción de pacientes con

angiomiolipomas que redujeron en al menos 50% su volumen total con respecto a la basal (confirmado mediante TC/RM renal después de 8-12 semanas de tratamiento)

Resultados: EXIST-2

118 pacientes (edad media 31 años) de 24 centros de 11 países distintos Everolimus se asoció a una tasa de respuesta de AML significativamente mayor

comparado con placebo (41.8% vs. 0%; p < 0.0001) Los efectos adversos más comunes fueron estomatitis, nasofaringitis y lesiones

cutáneas tipo acné.

118 pacientes asignados

aleatoriamente

Everolimus

(n=79)

Placebo(n=39)

Inhibición de mTOR

Manifestaciones cutáneas

Varios estudios han evaluado la respuesta de manifestaciones cutáneas a i mTOR La mayoría ha empleado sirolimus

tópico Datos indirectos de estudios con

administración sistémica de sirolimus/everolimus en pacientes tratados por AML o SEGA

Los angiofibromas presentan buena respuesta a i mTOR tópicos (sin protocolo de uso establecido)

2 Reportes de casos indican eficacia de rapamicina tópica en máculas hipomelanóticas

Pacientes con angiofibromas faciales tratados con everolimus por SEGA y/o AML mostraron aclaramiento y aplanamiento de las lesiones luego de 2-4 semanas de tratamiento

Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57. www. Clinicaltrials.gov

Paciente con CET y angiofibromas faciales antes y después de 84 semanas de tratamiento con everolimus

Inhibición de mTOR

Manifestaciones cardiacas

Los rabdomiomas cardiacos son la manifestación más característica en el feto y RN

Si bien suelen ser asintomáticos y tienden a la regresión espontánea, pueden manifestarse con arritmias, obstrucción ventricular y falla cardiaca congestiva

Reporte de 1 caso: regresión de rabdomioma cardiaco en un niño de 7 años tratado con everolimus por SEGA

Faltan estudios para determinar si las manifestaciones cardiacas de CET pueden ser un target para i mTOR


Inhibición de mTOR

LAM

LAM afecta principalmente mujeres fértiles y puede ser progresiva asociándose a mal pronóstico

Evidencia sobre impacto de i mTOR en LAM

Series de casos y ensayos randomizados específicos (no todos diseñados para pacientes con CET)

Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57N Engl J Med 2011, 364:1595–1606.

Ensayo clínico fase III, randomizado, doble ciego, placebo controlado investigó la eficacia y seguridad de sirolimus en adultos con LAM con y sin CET: Luego de tratamiento, FEV1 se estabilizó o mejoró en 46% de los

pacientes con sirolimus, pero al detener el tratamiento la función pulmonar empeoró

El grupo tratado con sirolimus mostró una mejoría en la capacidad vital forzada, pruebas funcionales y calidad e vida, pero no en tolerancia al ejercicio

ResumenImpacto de i mTOR en CET

Everolimus ha sido aprobado recientemente como opción terapéutica en pacientes con CET que presentan SEGA o AML renales.

La evidencia clínica sugiere que este tratamiento podría beneficiar otras manifestaciones de la enfermedad como:

Manifestaciones cutáneas

LAM pulmonar

Rabdomiomas cardiacos

Epilepsia

Estudios en curso buscan evaluar los efectos de i mTOR en función cognitiva, fenotipo autista y epilepsia

Los efectos positivos de la i mTOR en una gran variedad de manifestaciones de CET lo postulan como una potencial opción terapéutica sistémica

Manejo de epilepsia en CET

Manejo de epilepsia en niños con CET

Espasmos infantiles 1° línea: Vigabatrina (RAM

constricción de campo visual) 2° línea: corticoides/terapia

hormanal si hipsarritmia. Topiramato si no hay hipsarritmia pero hay anomalías focales/multifocales

3° línea: Dieta cetogénica Cirugía: considerar

tempranamente pues un foco o lesión limitada puede manifestarse con EI

Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 ) 582-586

Crisis focales 1° línea:

Vigabatrina en <1 a. Otros FAE que ↑ inhibición GABA (topiramato, CBZ) en >1a.

2° línea: Cirugía 3° línea: Dieta

cetogénica, estimulación de nervio vago y FAE para crisis focales

Manejo de epilepsia en niños con CET

Cirugía Considerar tempranamente

si epilepsia refractaria a 2 FAE Restringida para crisis focales

y un foco eléctrico único Contraindicada en el caso de

múltiples tipos de crisis Registro no invasivo puede ser

suficiente cuando cirugía es para lesión única con clara correlación entre EEG, clínica y RM

25-90% libre de crisis post-Qx

Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 ) 582-586

Estimulación vagal ↓ frecuencia de crisis Libertad de crisis es

raro Puede combinarse

con dieta cetogénica en pacientes no candidatos a cirugía

Dieta cetogénica Puede ser efectiva

especialmente en lactantes y pre-escolares

33 niños con CET sometidos a Qx de epilepsia excisional Se analizaron 29 variables: clínicas, neuropsicológicas, EEG, RM y

variables quirúrgicas Análisis univariado y multivariado evaluar significancia de la

asociación entre variables y outcome

Resultados: 18 (55%) de los pacientes evolucionó libre de crisis 2 años post cirugía Principales predictores de resultado libre de crisis (análisis

variado y multivariado): Remoción completa de tejido epileptogénico definido por RM y EEG

intracraneal Actividad epileptiforme interictal focal en EEG de cuero cabelludo Concordancia de locaclización ictal e interictal al EEG

Otros predictores significativos (demostrado sólo por análisis univariado): Patrón epileptifome ictal focal en EEG de cuero cabelludo, pocas

regiones afectadas con túberes, hemiparesia preoperatoria y cirugía en 1 etapa

Conclusión: las variables perioperatorias más que las preoperatorias son los determinantes más importantes para predecir outcome post Qx de epilepsia en pacientes con CET

Epilepsia, 54(11):1913–1921, 2013

Nuevas recomendaciones para seguimiento

Recomendaciones para seguimiento

Las diversas manifestaciones clínicas y progresión de CET puede amenazar la vida del paciente con significativo impacto en costo y calidad de vida

Último consenso de recomendaciones fue realizado en 1998

En 2012 se reúne el grupo de consenso Internacional de Esclerosis Tuberosa

Recomendaciones desde la infancia a la adultez


Recomendaciones: Diagnóstico reciente o sospecha de CET

Área Recomendación

1. Genética

a) Obtener historia familiar de 3 generaciones pesquisar familiares con riesgo de CET

b) Ofrecer estudio genético para consejo familiar o cuando el diagnóstico es dudoso pero no puede confirmarse clínicamente

2. Encéfalo

a) RM cerebral para detectar túberes, NSE, defectos de migración o SEGA

b) Evaluar trastornos neuropsiquiátricos asociados a CET (TAND)

c) En infancia educar a padres para reconocer espasmos infantiles

d) EEG basal. Si está alterado o presencia de TAND EEG-VM de 24 hrs. para evaluar crisis subclínicas

3. Riñón a) RM abdomen para evaluar angiomiolipomas o quistes renales

b) Tomar presión arterial screening de HTAc) Evaluar función renal con tasa de filtración glomerularPediatric Neurology 49 (2013) 255e265

Recomendaciones: Diagnóstico reciente o sospecha de CET


4. Pulmón

a) En mujeres ≥ 18 años realizar función pulmonar basal (incluir caminata en 6 min.) y TC tórax de alta resolución incluso en asintomáticas. En hombres adultos realizar sólo si están sintomáticos

b) Consejo sobre riesgos de tabaquismo y uso de estrógenos en mujeres

5. Piel a) Evaluación dermatológica clínica

6. Dientes

a) Evaluación odontológica clínica

7. Corazón

a) Considerar ecocardiograma fetal en pacientes con rabdomiomas identificados en US prenatal detectar individuos con alto riesgo de falla cardiaca

b) Ecocardiograma en todo paciente pediátrico (especialmente < 3 años)

c) ECG a toda edad detectar defectos de conducción

8. Ojos a) Evaluación oftalmológica completa incluyendo FO con dilatación detectar lesiones retinales o déficit de campo visual


Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CET


1. Genética

a) Ofrecer estudio genético y consejo familiar (si no se ha hecho) en individuos en edad reproductiva o considerando tener hijos nuevamente

2. Encéfalo

a) RM cerebral cada 1-3 años en pacientes con CET asintomáticos <25 años (SEGA). Pacientes asintomáticos con SEGA grande, en crecimiento o causando ventriculomegalia RM más frecuente. Educar sobre síntomas de HTIC. Pacientes con SEGA asintomático en infancia RM periódica en adultez

b) SEGA sintomático agudo Resección quirúrgica. Considerar

shunt. SEGA asintomático en crecimiento Resección quirúrgica o inhibidores de mTOR

c) Screening anual de TAND (Tr. Espectro autista, TDAH, tr. Ansiosos). Evaluación formal: infancia (0-3 años), pre-escolar (3-6 años), escolar (6-9 años), adolescencia 12-16 años), adultez temprana (18-25 años). Cambio brusco en comportamiento SEGA, convulsiones, enfermedad renal

d) EEG de rutina si crisis o sospecha de crisis (frecuencia según clínica). EEG-VM 24 hrs. crisis dudosas, alteración de sueño, comportamiento, etc.

e) Espasmos infantiles Vigabatrina es 1° línea. ACTH 2° línea. Otros FAE según Sd. epiléptico. Considerar cirugía de epilepsia en epilepsia refractaria




3. Riñón a) RM abdomen cada 1-3 años de por vidab) Evaluar función renal y PA al menos anualc) Angiomiolipoma con hemorragia aguda embolización +

corticoides. Evitar nefrectomía. Angiomiolipoma asintomático, en crecimiento, >3 cm. inhibidores de mTOR 2° línea embolización selectiva o resección con preservación renal

4. Pulmón

a) Screening clínico de síntomas de LAM (disnea) en cada controlb) Consejo sobre riesgos de tabaquismo o uso de estrógenos en

cada controlc) TC tórax de alta resolución cada 5-10 años en asintomáticos

con riesgo de LAM. Individuos con quistes pulmonares función pulmonar anual y TC cada 2-3 años

d) LAM con enfermedad pulmonar moderada-severa o rápida progresión imTOR. Considerar transplante pulmonar en pacientes con LAM

5. Piel a) Evaluación dermatológica anualb) Lesiones cutáneas asociadas a CET rápidamente cambiantes,

desfigurantes o sintomáticas considerar excisión Qx, láser o inhibidores de mTOR tópicos




6. Dientes

a) Evaluación odontológica mínimo cada 6 mesesb) Radiografía panorámica a los 7 años (si no se ha realizado

antes)c) Lesiones dentales sintomáticas o deformantes, fibromas orales o

lesiones mandibulares excisión Qx o curetaje

7. Corazón

a) Ecocardiograma cada 1-3 años en pacientes pediátricos asintomáticos hasta que se documente regresión de los rabdomiomas. Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos

b) ECG cada 3-5 años en pacientes asintomáticos de todas las edades. Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos

8. Ojos a) Evaluación oftalmológica anual sólo si en evaluación inicial se detectaron lesiones oftalmológicas o síntomas visuales

b) Re-evaluación más frecuente, incluso con vigabatrina, no es necesario salvo que aparezcan nuevas manifestaciones clínicas


Conclusiones

El CET es una enfermedad multisistémica de base genética con manifestaciones diversas y edad-dependientes

El estudio genético incorporado recientemente en los criterios diagnósticos cobra cada vez más importancia tanto para la pesquisa y seguimiento precoz como para el consejo genético

Los efectos positivos de los inhibidores de mTOR sobre una gran variedad de manifestaciones de CET los postula como una eventual opción terapéutica sistémica

Conclusiones

El seguimiento basado en la evidencia disponible es muy importante para evitar complicaciones que agregan morbi-mortalidad a estos pacientes y para el uso juicioso de recursos

Es necesaria la coordinación de las evaluaciones multidisciplinarias para lograr una mejor adherencia al seguimiento

Promover grupos de apoyo y educar a padres y pacientes sobre las manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas a CET es relevante para ayudarlos a entender y asumir la enfermedad

http://www.tscinternational.org/

Miembros de Sudamérica:-Brasil-Colombia

Referencias Bissler JJ et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic

lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):817-24.

Chalifoux JR et al. The ability of high field strength 7-T magnetic resonance imaging to reveal previously uncharacterized brain lesions in patients with tuberous sclerosis complex. J Neurosurg Pediatr. 2013 Mar;11(3):268-73.

Fallah A et al. Predictors of seizure outcomes in children with tuberous sclerosis complex and intractable epilepsy undergoing resective epilepsy surgery: an individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2013;8(2):e53565.

Franz DN et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 12;381(9861):125-32.

Franz DN. Everolimus in the treatment of subependymal giant cell astrocytomas, angiomyolipomas, and pulmonary and skin lesions associated with

tuberous sclerosis complex. Biologics. 2013;7:211-221. Jang MA, Hong SB, Lee JH, Lee MH, Chung MP, Shin HJ, Kim JW, Ki CS. Identification of TSC1 and TSC2 mutations in

Korean patients with tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurol. 2012 Apr;46(4):222-4. Krsek P et al. Predictors of seizure-free outcome after epilepsy surgery for pediatric tuberous sclerosis complex.

Epilepsia. 2013 Nov;54(11):1913-21. Krueger DA et al. Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2013

Nov;74(5):679-87. Krueger DA et al. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex

surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013 Oct;49(4):255-65.

Moavero R, Coniglio A, Garaci F, Curatolo P. Is mTOR inhibition a systemic treatment for tuberous sclerosis? Ital J Pediatr. 2013 Sep 17;39:57.

Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol. 2013 Oct;49(4):243-54.

wwwwww.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2, and Hoogeveen-Westerveld et al., 2012 and 2013

hcsba, 21 de marzo, 2014 actualizaciones en complejo esclerosis tuberosa dra. carla rubilar p....

Documents