Dr. Carlos Peña Mantinetti

PCT SSMC. HCSBA

VISIÓN ACTUAL DE LA TUBERCULOSIS

TBC en el Mundo: 8,7 millones de nuevos casos y 1,4 millones de muertes anuales

TBC en el Mundo: Tasa de prevalencia mundial 130 x 100.000

TBC en el Mundo: Presiones de selección de la cepa Beijing

Typical

population

structure

TBC en el Mundo: Distribución de la cepa Beijing

Composición de la estructura de la cepa Beijing en

el Mundo

Distribución de TB-VIH mundial 2011 (OMS): Promedio mundial de coinfección 15%

Distribución actual de TB-MDR mundial:

alta incidencia en países de la ex-URSS

MDR: resistencia a Rifampicina + Isoniazida

Cepa Beijing, la más agresiva, identificada en China en 1995, actualmente está

presente en el 13% de las TB-MDR

XDR-TB: TBC MDR + resistencia a Fluorquinolonas y aminoglucósidos

(WHO 2007)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE TUBERCULOSIS

PULMONAR

Síntomas Generales

Fiebre, diaforesis nocturna

Síntomas Respiratorios

Tos, expectoración, hemoptisis, disnea, dolor torácico

TBC es diagnóstico diferencial de Neumonía y Cáncer Pulmonar

BACILOSCOPÍA

Especificidad ~ 100%

Sensibilidad <50-70% (> 5.000-10.000 bacilos /ml)

CULTIVO DE KOCH

Más sensible y específico Positivo: ≥500-1000 bacilos/ ml

Diagnóstico de confirmación de TBC pulmonar

DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO DE TBC

Células gigantes multinucleadas (Langhans) Necrosis caseosa central Células epiteloides con Corona linfocitaria Fibroblastos periféricos

RADIOGRAFÍA DE TUBERCULOSIS PULMONAR

85% :

zonas apicales y

posteriores LS

10%:

LI (DM, ancianos,

VIH y embarazo)

Nódulos-Condensación-Cavernas

LA REALIDAD DE LA TBC EN CHILE:

MORTALIDAD POR TUBERCULOSIS

Tasa de Mortalidad Específica por Tuberculosis, Chile

1903-2008

0

50

100

150

200

250

300

350

1903

1906

1909

1912

1915

1918

1921

1924

1927

1930

1933

1936

1939

1942

1945

1948

1951

1954

1957

1960

1963

1966

1969

1972

1975

1978

1981

1984

1987

1990

1993

1996

1999

2002

2005

2008

De

fun

cio

nes

po

r 1

00

.00

0 h

ab

.

Fuente: Programa Nacional de Control de la Tuberculosis

Primeros Fármacos y mejoría

condiciones de vida

Sanatorios

Tasa=270

Programa

TB y

DOTS Tasa=5

Rifampicina Tasa=1,3 Terapia VIH

INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. CHILE. 1989-2012

-7,8%

-4%

0%

Tasasx100.000

15

10

DEBIDO A LA TUBERCULOSIS EN CHILE

5 personas mueren cada semana

7 casos nuevos cada día

PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA

INCIDENCIA DE TBC EN CHILE

PROPORCIÓN DE GRUPOS VULNERABLES EN LA INCIDENCIA DE

TBC EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA, 2012

%

INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS EN CHILE Y REGIÓN METROPOLITANA.

AÑO 2006-2012

Tasas de la RM son

superiores al

promedio nacional

ESTRATIFICACIÓN COMUNAL DE TASAS DE INCIDENCIA

DE TBC EN REGIÓN METROPOLITANA 2012

COMUNA POBLACION CASOS TASA

LO PRADO 90.047 23 25,5

INDEPENDENCIA 49.944 13 26,0

SAN JOAQUÍN 75.305 21 27,9

CERRO NAVIA 131.850 37 28,1

PAC 90.565 29 32,0

LO ESPEJO 97.386 32 32,9

RECOLETA 122.050 47 38,5

SANTIAGO 159.919 145 90,7

PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA

META IMPACTO 2020: “Eliminar a la Tuberculosis como Problema de Salud

Pública”

5 casos nuevos por cada

100.000 habitantes el 2020

Estrategias del plan de salud pública

1.Cobertura de BCG en RN 100%

2.Diagnosticar ≥ 70% de los nuevos

casos de TBC pulmonar BK+

3.Curación ≥ 90% de los casos de

TBC pulmonar BK+

4.Cobertura estudio contactos ≥90%

ÍNDICE DE PESQUISA (N° BK/1.000 CONSULTAS)

SEGÚN SERVICIO DE SALUD. CHILE. 2012

Ningún servicio de salud alcanza la meta

310690 286230

263106 258522 241486

2006 2007 2008 2009 2010

Total BK en 5 años: 1.360.034

PLAN NACIONAL DE SALUD PÚBLICA

Probabilidades de éxito de eliminar la Tuberculosis el 2020

1990-2011 8 x 100.000

6,6 x 100.000

8

ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR

EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS

Diagnóstico de infección y enfermedad

-Intensificar pesquisa en poblaciones de mayor

riesgo de contraer TBC

-Disponer de mejores métodos de diagnóstico de

infección y enfermedad TBC

-

Pesquisa dirigida a grupos de riesgo Adultos Mayores

PVVIH

Extranjeros

Diabéticos

EPOC

Personas privadas de libertad

Sectores población de alta incidencia

Contactos ampliados y secuenciales

IGRAs: Detección in vitro (sangre periférica) de INF-γ producido por LT frente al estímulo de antígenos específicos de M. TBC (péptidos ESAT 6 y CFP-10)

Quantiferon TB gold (ELISA)

Interpretación INF-γ basal

(INF-γ post exposición a ESAT-6 ó CFP-10)- (INF-γ basal)

(INF-γ post exposición a mitógeno)- (INF-γ basal)

Positivo cualquier ≥0,35 UI/ml y ≥50% basal cualquier

Negativo ≤ 0,7 <0,35 ≥0,5

Indeterminado ≤ 0,7

<0,35 <0,5

Indeterminado

>0,7 <50% basal cualquier

Diagnóstico mejorado de Infección por M. TBC

Reconocimiento de IFN-γ por

tinción de anticuerpos

T spot

(Elispot)

IGRAS Especificidad ~ 99%

Sensibilidad: Quantiferón 70% y T spot 90%

Resultados indeterminados en:

CD4 <100 y quimioterapia de cáncer

Indicaciones para determinar infección TB con IGRAs

1) pacientes candidatos a inhibidores de TNF-α

2) pacientes VIH

3) pacientes trasplantados

Droga anti-TB Mutación de Gen

Isoniazida katG, inhA, ahpC, kasA

Rifampicina rpoB

Pyrazinamida pncA

Ethambutol embB

Estreptomicina rpsL, rrs

Fluoroquinolonas gyrA, gyrB

Ethionamida inhA, etaA/ethA

Cycloserina alrA, Ddl

PAS Desconocido

RECONOCER MDR PRECOZMENTE Resistencia a fármacos de TBC por mutación génica

Diagnóstico de Tuberculosis multiresistente (MDR)

Test de sensibilidad mediante técnicas de biología molecular:

Sensibilidad para determinar resistencia a R=95% y H=75%

Amplificación de PCR a tiempo real

Detecta simultáneamente

1.-M tuberculosis

2.-Resistencia a RIF por

mutación gen RpoB

90% de bacilos

resistentes a R son

resistentes a H

Xpert® MTB/RIF

Ventajas de GeneXpert

1.- Acorta tiempo diagnóstico TBC

< 1 día con Xpert MTB/RIF

1 día con la microscopia, 17 días con cultivo en medio

líquido y > 30 días en medio sólido.

2.-Acorta resultado de sensibilidad a fármacos

Detección de resistencia a R es < 1 día con Xpert

MTB/RIF y de 75 días con prueba de sensibilidad a

medicamentos fenotípica.

3.-Acorta el tiempo de inicio de terapia

Con Xpert MTB/RIF los pacientes con BK (-) inician

tratamiento en 4 días y sin Xpert MTB/RIF en 58 días.

Indicaciones de uso: 1.-Sintomático Respiratorio o TB pulmonar

con alto riesgo de TB-MDR:

AT, contactos de MDR, BK+ al 2° mes de

terapia, PPL, inmigrantes, VIH

Consenso Laboratorios Supranacionales, Centros Colaboradores de OMS y Laboratorios de Referencia Nacional de países priorizados de las Américas para aplicación costo-efectiva de GenXpert MTB/RIF

ÁREAS DE INTERVENCIÓN PARA PROGRESAR

EN EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS

Terapia de infección y enfermedad

-Prevenir TBC en infectados (TBC latente)

-Terapia más efectiva de enfermos TBC, de

coinfección VIH y de MDR

PPD 2U intradérmico

lectura a las 72 horas: + >5 mm en VIH

>10 mm población general No discrimina M. ambientales, BCG, infección/enfermedad TB

Diagnóstico de infección TB mediante

Test de tuberculina

Falso negativo: 20-30%

QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA (EVITAR LA

ENFERMEDAD EN LOS INFECTADOS)

Menores de 5 años contactos de TBPD+

VIH/SIDA con PPD ≥5 mm

Infección reciente (viraje PPD): Aumento de induración de menos de 10 mm a más de 10

mm, con una diferencia mayor de 6 mm en período <2 años

Riesgo de progresión de TB latente a TB activa:

0,7 casos/100 personas/año

Ensayos controlados randomizados con H en

VIH mostraron reducción de TB activa de 60%

Tratamiento de tuberculosis latente en

personas con infección por VIH Woldehanna S, Volmink J

(Revisión Cochrane traducida). La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltda.

11 ensayos con 8130 participantes

Cualquier fármaco de uso en TBC vs placebo reduce incidencia de TBC activa (RR 0,64; IC del 95%: 0,51 a 0,81): Beneficio es mayor en PPD+.

Eficacia similar con todos los fármacos o duración de terapia

Regímenes breves con múltiples fármacos tienen más RAM

RESULTADOS TRATAMIENTO DE TB P D+. CHILE. 2011

TERAPIA DE TBC ADAPTADA A LA ACTIVIDAD

METABÓLICA DE LAS POBLACIONES BACILARES

Fármacos contra TBC son bactericidas eficientes

pero de actividad esterilizante escasa sobre bacilos

durmientes dentro de macrófagos.

R y Z son esterilizantes parciales.

TRATAMIENTO PRIMARIO DE TBC (VT)

DROGAS FASE DIARIA FASE BISEMANAL

mg 50 dosis, 2 meses 32 dosis, 4 meses

(10 semanas) (16 semanas)

40-70 Kg

ISONIAZIDA 300 800

RIFAMPICINA 600 600

PIRAZINAMIDA 1500

ETAMBUTOL 1200

Enfermos < 40 Kg o > 70Kg : ajustar dosis por Kg de peso

TBC Pulmonar o Extra-pulmonar con

Bacteriología Positiva ó severidad

UP-GRADE ESQUEMA PRIMARIO DE TERAPIA DE TBC

Paciente VT (caso nuevo virgen a tratamiento) y AT

(recaídas o abandonos reingresados), excluye fracasos.

2HRZE/4H3R3 Objetivo: reducir recaídas

FÁRMACO

FASE DIARIA

50 dosis

(2 meses-10 semanas)

(mg)

FASE TRISEMANAL

48 dosis

(4 meses-16 semanas)

(mg)

Isoniacida 300 600

Rifampicina 600 600

Pirazinamida 1.500

Etambutol 800

ESQUEMA PRIMARIO CON DOSIS FIJAS COMBINADAS

Fase Contenido del comprimido (mg) Número de comprimidos

Dosis

Diaria Rifampicina 150mg, Isoniacida 75mg, Pirazinamida 400mg y Etambutol 275mg

4 50 dosis

Trisemanal Rifampicina 150mg; Isoniacida 150mg 4 48 dosis

FASE DE TERAPIA

Número de comprimidos

Contenido de comprimidos

(mg)

Diaria 50 dosis

4 R 150 H 75

Z 400 E 275

Trisemanal 48 dosis 4 R 150 H 150

Mejora aceptación de terapia y previene MDR

MEJOR ESTÁNDAR DE CONTROL DE ESQUEMA

PRIMARIO

1.-Estudio de susceptibilidad inicial a H y R a todos los pacientes.

2.-BK y CK mensual: todo CK + desde el 4° mes de terapia repite estudio

de Susceptibilidad a todas las drogas empleadas.

3.-BK + al final de 2° mes de terapia: continuar administración de

Etambutol en fase intermitente a dosis de 30mg/kg trisemanal hasta BK

(-) o demostrar susceptibilidad a H.

Sensibilidad

inicial a R-H

Mantener E

trisemanal:

R3H3E3

Sensibilidad

a R-H-E-Z

Mes 1

Mes 2 BK+

Mes 4

CK+

••••••••••••••••••••••••••••••••

Espectro de seguridad antimicrobiana

en terapia de Tuberculosis

LA COMPLICADA TERAPIA DE TB- MDR

TB-MDR se debe

a mal manejo de

terapia (dosis,

adherencia, RAM,

DOTS).

Terapia MDR es

muy prolongada,

con fármacos mal

tolerados y de

menor eficacia

ESQUEMA ESTANDARIZADO PARA MDR EN CHILE PRIMER RETRATAMIENTO

Fase inicial Fase de continuación

60 dosis diarias (3 meses) 360 dosis diarias (18 meses)

Kanamicina 1 gr im

Ethionamida 750 mg Ethionamida 750 mg

Moxifloxacino 400 mg Moxifloxacino 400 mg

Pirazinamida 1500 mg Pirazinamida 1500 mg

Etambutol 1200 mg (terapia hasta BK negativa)

Tratar por 6 meses luego de 2

cultivos mensuales (-)

Segundo tratamiento de MDR : agregar Cicloserina y PAS

UP-GRADE ESQUEMA TERAPIA TB-MDR

Terapia MDR es un traje a medida guiado por sensibilidad a

fármacos, tolerancia y resultados bacteriológicos

FÁRMACO

FASE DIARIA INICIAL

(4 meses)

Prolongar si Bk+ al 4ºm

Usar hasta Bk (-) en 2

meses consecutivos

(mg)

FASE DIARIA

CONTINUACIÓN

(≥8 meses)

Usar por 6 meses

posterior a Cultivo (-)

(mg)

Kanamicina 750

Ethionamida 750 750

Moxifloxacino 400 400

Pirazinamida 1.500 1500

Etambutol 800 800

NUEVOS FÁRMACOS EN MDR EL OBJETIVO ES ACORTAR DURACIÓN DE TERAPIA CON

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE BACILOS DURMIENTES

Fármaco Características Observaciones

TMC-207 (diarylquinolina) Target: ATP sintetasa TMC207-Rp-Z 1 dosis semanal tiene potencia~ 5 días de RHZ

EBA progresiva (3 sem.). Sinergia con Z. Dosis 400 mg/día x2sem y 200 mg trisemanal

OPC-67683 Target: síntesis pared celular Efecto post-AB intracelular

2OPC-R-Z/2OPC-R como refuerzo inicial. 100-200 mg c/12 h

PA-824 (Nitroimidazopirano) Target: síntesis pared, aumenta NO3

intracelular. Bactericida ~ H y R.

En evaluación uso inhalado Dosis diaria 200-1200 mg

LL-3858 (Pirrol) Más potente que H Investigación en animales

SQ-109 (Diamina) Muy potente (mata 90% bacilos MDR con 1 dosis diaria)

Fase estudio de farmacocinética

MEJORAS EN TERAPIA TB-VIH:

PROLONGACIÓN DE TERAPIA

Variable Fracaso p Recaída p Muertes p

Tiempo uso Rifampicina

2 m 1.3 .67 3.6 .14 1.8 .03

6 m 1.0 2.4 1.8

8 m 1.0 1.0 1.0

Intervalo dosis fase inicial

Dosis diaria 1.0 .02 1.0 .002 1.0 .42

Dosis trisemanal 4.0 4.8 1.3

Khan FA, et al. CID 2010; 50:1288

6 ensayos randomizados y 21 estudios de cohorte

EFICACIA DE TERAPIA TB-VIH DE 6 Y 9 MESES

Chennai, India

• Sin diferencia

en fracasos ni

mortalidad

Recurrencia mayor en terapia de

6 m (15% v 7%, p < 0.005)

9 m

6 m

Swaminathan S, et al. AJRCCM 2010;181:743

MOMENTO DE INICIO DE TAR EN TB-VIH:

IMPLICANCIAS EN LA MORTALIDAD

Integrada

n = 429

Secuencial n = 213

Numero de muertes 25 27

Personas-años de

seguimiento 466 222

Tasa mortalidad por 100

personas-años 5.4 12.1

Hazard Ratio: 0.44 (95% CI: 0.25 to 0.79); p = 0.003

Karim S, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706

SAPiT: Starting Antiretroviral therapy (ART) in Three Points

in TB

Integrada: TAR durante o después de fase diaria

Secuencial: TAR después de terapia TBC

UP-GRADE MANEJO TB-VIH

Terapia TB 2 HRZE/4-7H3R3

TAR precoz (<8 sem)

Inicio en fase diaria de terapia

de TBC

Monitorizar:

SRI (CD4<50) RAM DOT

Curación 92% y Muertes 8%

98.2%: Mejoría clínica 1er mes de terapia 3-42 días

Conversión bacteriológica BK : 19.5 ± 6.9 días

Choo Khoon Ong,1 Wooi Chiang Tan,2 Wei Lyn Chung,3 Abdul Razak Muttalif,1 Richard Li-Cher Loh.3. 1Department of Respiratory Medicine, 2Department of Dermatology, and 3Department of Medicine,

Penang Medical College, Malaysia. ERS Congress, Barcelona 2010

TUBERCULOSIS: ENFERMEDAD OLVIDADA

QUE DEBEMOS RECORDAR SIEMPRE