guía terapéutica antimicrobiana 2013

1. BACILO GRAM NEGATIVO Aerobio1 Fermentador de la lactosa? Anaerobio Exigente Aerobio1 , agrupado en racimos o ttradas (estafilococos) Aerobio1 , agrupado en cadenas o parejas (estreptococos) Anaerobio Exigente Coagulasa (+) Coagulasa () Hemlisis completa () (Ag de Lancefield) grupo? Hemlisis parcial () o no hemlisis S. aureus S. epidermidis, S. haemolyticus, S. saprophyticus (novobiocina R), S. lugdunensis (penicilina S) S. pyogenes (grupo A), S. agalactiae (grupo B), S. dysgalactiae (grupo C), S. canis (grupo G) Grupo S. anginosus (grupos A, C, G , F ) Optoquina S S. pneumoniae Estreptococos grupo viridans (S. mitis, S. mutans, S. salivarius) Optoquina R S. bovis (bilis-esculina+, PYR), Gemella Leuconostoc, Pediococcus (vancomicina R) E. faecalis (ampicilina S, vancomicina S) Enterococcus E. faecium (ampicilina R, vancomicina S). (bilis-esculina+, E. gallinarum, E. casseliflavus y PYR+) E. flavescens (vancomicina R, teicoplanina S) SI NO Oxidasa () Oxidasa (+) Citrobacter5 , Serratia4 , Proteus6 , Providencia4 , Morganella4 , Salmonella, Shigella, Yersinia, Acinetobacter, Stenotrophomonas Pseudomonas, Aeromonas, Achromobacter, Burkholderia, Vibrio7 E. coli2 , Klebsiella, Enterobacter3, 4 Bacteroides, Prevotella , Fusobacterium, Porphyromonas Aerobio Neisseria, Moraxella Anaerobio Veillonella COCO GRAM NEGATIVO COCO GRAM POSITIVO BACILO GRAM POSITIVO Peptococcus, Peptostreptococcus Abiotrophia, Granulicatella Aerobio Bacillus (esporulado), Corynebacterium, Gardnerella (gram variable), Erysipelotrix, Listeria, Nocardia8 , Rhodococcus Anaerobio Clostridium (esporulado), Actinomyces, Propionibacterium Bifidobacterium, Eubacterium R=resistente. S=sensible. 1 Aerobios o anaerobios facultativos. 2 10-15% fermentadores lentos. 3 Fermentacin de la lactosa variable segn especie. 4 Produce betalactamasa crmosmica AmpC inducible. 5 Produce betalactamasa crmosmica AmpC inducible (excepto C. koseri). 6 Produce betalactamasa crmosmica AmpC inducible (excepto P. mirabilis). 7 Bacilos curvos. 8 Bacilos ramificados Capnocytophaga, Haemophilus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella, Legionella, Pasteurella, Campylobacter7 , Helicobacter7

2. GUA DE TERAPUTICA ANTIMICROBIANA 2013 NOTA ACLARATORIA: Pg. 552: referido a la dosis de linezolid debe decir considerar el empleo de dosis altas de linezolid (600 mg/8 h) durante las primeras 24-48 h, especialmente en pacientes con funcin renal normal Pg. 562: referido a la dosis de linezolid debe decir en caso de infeccin grave y funcin renal normal considerar el empleo de dosis altas de linezolid (600 mg/8 h) durante las primeras 24-48 h Pg. 587: referido a la dosis de linezolid debe decir considerar el empleo de dosis altas de linezolid (600 mg/8 h) durante las primeras 24-48 h, especialmente en pacientes con funcin renal normal

3. GUA DE TERAPUTICA ANTIMICROBIANA 2013 JOSEP MENSA PUEYO Consultor, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona JOSEP M.a GATELL ARTIGAS Consultor Senior. Jefe de Servicio, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic. Catedrtico de Medicina, Departamento de Medicina, Univer- sidad de Barcelona, Barcelona JOS ELAS GARCA SNCHEZ Jefe de Servicio. Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario de Salamanca. Profesor Titular de Microbiologa, Universidad de Salamanca, Salamanca Secretarios de redaccin: M.a CARME ESCOFET MATA Mdico Colaborador, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona LAURA ZAMORA TALL Mdico Colaborador, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona

4. VI Advertencia. Los autores han hecho todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones y las dosis que figuran en el libro son las correctas y las generalmente recomendadas por las autoridades sanitarias y la literatura mdica, en el momento de la publicacin del libro Sin embargo, queremos advertir a los lectores que deben consultar las recomendaciones y las informacio- nes que, de forma peridica, proporcionan las autoridades sanitarias y los fabricantes de los produc- tos, y que no podemos hacernos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de cualquier error en el texto que haya podido pasar inadvertido Finalmente, cuando para el manejo o tratamiento de una determinada situacin haya ms de una opcin admitida, las recomendaciones del libro representan exclusivamente las preferencias de los autores, sin que ello indique que otras opciones no puedan ser igualmente eficaces o recomendables Ediciones anuales desde 1991 Cualquier forma de reproduccin, distribucin, comunicacin pblica o transformacin de esta obra slo puede ser realizada con la autorizacin de sus titulares, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algn fragmento de esta obra Ediciones Escofet Zamora, S. L. J. Verdaguer, 97-99, 3 - 08750 - Molins de Rei (Barcelona-Espaa) http://www.escofetzamora.com ISBN: 978-84-88825-11-7 Depsito Legal: B33835-2012 Composicin, compaginacin: Ediciones Escofet Zamora, S. L. Diseo de portada: Eva Riu Impresin: TesiGRAF (Barcelona- Espaa)

5. CAPTULO 1 Coordinacin: JOS ANTONIO MARTNEZ-MARTNEZ, Consultor, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. ESTHER LPEZ SU, Farmacutica Especialista, Servicio de Farmacia, Hospital Clnic, Barcelona Juan Ignacio Als Corts, Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid. Facultad de Ciencias Biomdicas, Universidad Europea de Madrid, Villaviciosa de Odn, Madrid. Helena Anglada Martnez, Farmacutico Residente de 4.o ao. Servicio de Farmacia, Hospital Clnic, Barcelona. David Alonso Prez, Mdico Especialista, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa (Barcelona). Jos Ramn Azanza Perea, Director del rea de Enfermedades Infecciosas, Clnica Universitaria de Navarra. Profesor Agregado de Farmacologa Clnica, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra). Quique Bassat Orellana, Mdico Especialista, Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic, Barcelona. Jos L. Blanco Arvalo, Mdico Especialista en Infecciones, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Esther Carcelero Sanmartn, Residente de Farmacia Hospitalaria, Servicio de Farmacia, Hospital Clnic, Barcelona. M.a Jess Pinazo, Mdico Especialista, Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic, Barcelona. Meritxell Pujal Herranz, Farmacutica, Servicio de Farmacia Hospitalaria, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa (Barcelona). Dolores Soy Munn, Consultor. Especialista Farmacia Hospitalaria, Servicio de Farmacia, Hospital Clnic, Barcelona. Montserrat Tuset Creus. Farmacutico Consultor 1. Servicio de Farmacia, Hospital Clnic, Barcelona CAPTULO 2 Coordinacin: FRANCESC MARCO REVERT, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. EMILIO LETANG JIMNEZ DE ANTA, Mdico Especialista, Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic, Barcelona Bacterias: Manuel Almela Prades, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. Jordi Bosch Mestres, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. M.a Jos Fresnadillo Martnez, Profesor contratado, Doctor en Microbiologa Mdica, Universidad de Salamanca, Salamanca. M.a Inmaculada Garca Garca. FEA, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca. Enrique Garca Snchez, Profesor Titular de Microbiologa Mdica, Universidad de Salamanca, Salamanca. Juan Carlos Hurtado Negreiros, Mdico Residente, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. M.a Teresa Jimnez de Anta Losada, Consultor Senior, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic. Catedrtico de Microbiologa, Universidad de Barcelona, Barcelona. Jordi Vila Estap, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic. Profesor Titular, Departamento de Microbiologa, Universidad de Barcelona, Barcelona Micobacterias: Juli Gonzlez Martn, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. Griselda Tud Vilanova, Investigador, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, IDIBAPS, Barcelona Virus: Miguel Julin Martnez Yoldi, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona. Montserrat Laguno Centeno, Mdico Colaborador, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona Hongos: Jorge Puig de la Bellacasa, Consultor, Servicio de Microbiologa, Hospital Clnic, Barcelona Parsitos: Miriam Alvrez, Profesor Asociado, Departamento de Farmacologa, Anatoma Patolgica y Microbiologa, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona. Jos COLABORADORES VII

6. Muoz, Mdico Especialista, Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic, Barcelona. CAPTULO 3 Coordinacin: ALEJANDRO SORIANO VILADOMIU, Mdico Especialista Senior, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. FRANCESC VIDAL MARSAL, Jefe de Seccin, Unidad de Infecciones, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Joan XXIII. Catedrtico Titular, Departamento de Medicina, Universidad Rovira i Virgili, Tarragona Ramn Adalia Bartolom, Especialista Senior, Unidad de Cuidados Intensivos de Ciruga, Hospital Clnic, Barcelona. Didier Alvarado, Mdico Residente III, Medicina Interna, Hospital Regional de Occidente. Quetzaltenango (Guatemala). Rosa Apolinario Hidalgo, Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas (Gran Canaria). Rosa Aused Faure, Mdico Generalista. CAP Badalona (Barcelona). Jos Barbern Lpez, Mdico Adjunto, Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Gmez Ulla. Profesor Asociado, Departamento de Medicina Interna, Universidad Complutense. Madrid. Rosa M. Bautista Salinas, Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas (Gran Canaria). Isabel Bogalho, Mdico, Instituto Portugus de Oncologa, Francisco Gentil, Lisboa, Portugal. Juan Pablo Caeiro, Jefe del Servicio de Infectologa, Hospital Privado, Cordoba, Argentina. Francisco Javier Candel Gonzlez, Especialista en Microbiologa Clnica. Mdico Adjunto. Servicio de Urgencias, Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Celia Cardozo Espnola, Mdico Residente, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clnic, Barcelona. Nazaret Cobos Trigueros. Becaria Fundacin Privada Mximo Soriano Jimnez. Mdico del Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Cristina de la Calle Cabrera, Mdico, Servicio de Medicina Interna, Hospital Clnico, Salamanca. Miguel Dictar, Jefe del Servicio de Infectologa, Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina. Beln Domnguez Fuentes, Especialista en Medicina Interna, Servicio de Urgencias, Hospital Universitario Puerto Real, Cdiz. Carmen Farias, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander. Daniel Garca Gil, Especialista en Medicina Interna, Servicio de Urgencias, Hospital Universitario Puerto Real, Cdiz. Jos Fernando Garca Goez, Servicio de Enfermedades Infecciosas, Fundacin Clnica Valle de Lili, Cali (Colombia). Sebastin Garca Ramiro, Consultor Senior, Servicio de Traumatologa, Hospital Clnic, Barcelona. Elisa Garca Vzquez, Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. Rosa Garrigosa Tapiol, Mdico Reumatlogo, ABS Consejo de Ciento, Barcelona. Joaqun Gmez Gmez, Jefe de Servicio, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. Juan Luis Gmez Sirvent, Jefe de Seccin de Infecciones, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife. Tenerife. Juan Pablo Horcajada Gallego, Jefe de Seccin. Servicio de Medicina Interna-Infecciosas. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. Maialen Ibarguren Pinilla, Residente Medicina Interna, Hospital Donostia, San Sebastin. Manel Juan Otero, Jefe de Seccin de Inmnunopatologa. Servicio de Inmunologa. Hospital Clnic, Barcelona. Pedro Llinares Mondejar, Jefe de la Unidad de Enfermedades Infecciosas, Complejo Hospitalario Universitario A Corua, A Corua. Juan Emilio Losa Garca, Mdico Especialista, Fundacin Hospital de Alcorcn, rea de Medicina, Unidad de Medicina Interna, Alcorcn (Madrid). Daniel Marn Dueas. Residente de Medicina Interna. Hospital de Jerez de la Frontera. Cdiz. Miguel Marcos Martn, Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna II, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca. Mara Martnez Colubi, Mdico Residente, Servicio de Medicina Interna IV, Hospital Clnico San Carlos, Madrid. Laura Morata Ruiz, Mdico Especialista, Servicio de Urgencias, Hospital Clnic, Barcelona. Antonio Moreno Martnez, Mdico Investigador Asociado, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Ana Muoz Hernndez, Mdico Colaborador, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Mar Ortega Romero, Mdico Especialista, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Pedro Pea Quintana, Mdico Adjunto, Servicio de VIII COLABORADORES

7. Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas (Gran Canaria). Virginia Prez Vzquez, Mdico, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Puerto Real, Cdiz. Vera Portillo Tun, Mdico, Complejo Asistencial Hospitalario de Burgos, Burgos. Francisca Snchez Martnez, Mdico Especialista, Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital del Mar, Barcelona. Efrn Snchez Vidal, Mdico Adjunto, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Complejo Hospitalario Universitario A Corua, A Corua. Regino Serrano Heranz, Jefe de Servicio. Servicio de Medicina Interna, Hospital del Henares. Coslada. Madrid. Mercedes Surez Cabrera, Mdico Adjunto, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Las Palmas (Gran Canaria). Mara Velasco Arribas, Mdico Especialista, Seccin de Infecciones, Medicina Interna, Fundacin Hospital Alcorcn, Alcorcn (Madrid) CAPTULO 4 Eva Borrs Lpez, CIBER Epidemiologa y Salud Pblica (CIBERESP), Spain. Direccin General de Salud Pblica. Departamento de Salud. Generalitat de Catalunya, Barcelona. Angela Domnguez Garca, Departamento de Salud Pblica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. CIBER Epidemiologa y Salud Pblica (CIBERESP), Spain. Antoni Trilla Garca, Consultor Senior, Hospital Clnic, Barcelona. Profesor de Salut Pblica, Universidad de Barcelona, Barcelona CAPTULO 5 Ana Vilella Morat. Consultor, Servicio de Medicina Preventiva, Hospital Clnic, Barcelona CAPTULO 6 Claudia Fortuny Guasch, Mdico Adjunto, Servicio de Pediatra, Hospital Sant Joan de Deu, Barcelona. Josep Mallolas Masferrer, Consultor, Servicio de Infecciones, Hospital Clnic, Barcelona. Esteban Martnez Chamorro, Especialista Senior, Servicio de Infecciones. Hospital Clnic, Barcelona COLABORADORES IX

8. Con la aparicin de esta edicin de la GUA DE TERAPUTICA ANTIMICROBIANA seguimos cumpliendo nuestro compromiso de actualizarla y renovarla con periodicidad anual. Agradecemos la buena acogida que le han dispensando nuestros colegas, de quienes hemos valorado concienzudamente todas sus observaciones, sugerencias y crticas. Esta nueva edicin conserva los mismos captulos que las anteriores. Todos han sido revisados, ampliados y actualizados, y varios han sufrido renovaciones importantes En el captulo 1 se describen las dosis y caractersticas (espectro, farmacocintica, dosificacin en situaciones especiales y efectos secundarios) de todos los antimicrobianos clasificados en orden alfabtico. Al principio del captulo se ofrece informacin sobre el mecanismo de accin, mecanismo de resistencia, efectos secundarios y espectro (tablas) de las principales familias de antimicrobianos. Hemos incluido los frmacos comercializados en el mercado espaol y, adems, algunos no comercializados atendiendo a su utilidad y posibilidad de obtenerlos a travs del Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. Con frecuencia los datos de la literatura mdica referidos a la actividad intrnseca y a parmetros de farmacocintica son muy divergentes. En estos casos hemos procurado reflejar los valores medios comunicados en las publicaciones que hemos juzga- do ms importantes Al final del captulo se describen, en forma de tablas: la dosificacin de antimicrobianos para pacientes en hemodilisis, dilisis peritoneal y hemofiltracin arteriovenosa, las dosis que se deben administrar por va oftlmica tpica, subconjuntival o intravtrea, la administracin de antibiticos por va inhalatoria y la difusin de antimicrobianos al LCR y, por ltimo, se comentan las indicaciones de diversos frmacos que se emplean en patologa infecciosa, pero no tienen actividad antimicrobiana y se revisa la posible inmunodepresin asociada al empleo de diferentes anticuerpos monoclonales. En la presente edicin se ha incluido una tabla con informacin sobre los principios inductores, inhibidores y sustratos del citocromo P450 y la glucoprotena-P En el captulo 2 se describen el tratamiento de eleccin y las posibles alternativas teraputicas de todos los microorganismos que producen enfermedad en el hombre. Cuando no se mencio- naladosis,debeasumirsequeeslahabitualparaelantibiticorecomendado(v.Descripcin de agentes especficos en el cap. 1). Se incluye adems informacin sobre los mtodos de diagnstico de la infeccin. Con el fin de facilitar la bsqueda, se han clasificado todos los microorganismosporordenalfabtico.Sehanincluidonuevosmicroorganismos,sehaadap- tado la taxonoma a los cambios ms recientes y se han adecuado los tratamientos a la situacin actual de sensibilidad microbiana. Cuando la sensibilidad del microorganismo es poco predecible o falta experiencia se indica la necesidad de confirmar las recomendaciones con la prctica de un antibiograma. En la presente edicin se ha incluido informacin epidemiolgi- ca de inters, de la mayora de microorganismos En el captulo 3 se describen la etiologa, las pruebas que pueden emplearse para el diagnstico y el tratamiento emprico de un gran nmero de sndromes de causa infecciosa. En esta edicin varios de los sndromes se han reescrito, se han introducido nuevos sndromes (bronquitis aguda, esofagitis, sndrome hemofagoctico) y el resto se han actualizado El captulo 4 est dedicado a la prevencin de las infecciones. Se exponen, en orden alfabtico, las enfermedades que pueden prevenirse con quimioprofilaxis. Se detallan las intervencio- nes quirrgicas en las que existe indicacin de profilaxis con antibiticos, se describen las INTRODUCCIN A LA EDICIN DE 2013 XI

9. vacunas e inmunoglobulinas disponibles, as como sus indicaciones, y, por ltimo, se mencionan los tipos de aislamientos y sus indicaciones En el captulo 5 se exponen las recomendaciones que deben seguir los viajeros a pases tropi- cales. En las situaciones en las que se requiere quimioprofilaxis (diarrea del viajero, paludis- mo) o vacunacin se remite al lector al captulo 4. El captulo 6 est dedicado al sida. En forma esquemtica se mencionan los criterios para el diagnstico, el control de los pacientes, la profilaxis de las infecciones oportunistas y el tratamiento antirretroviral Por ltimo, en el captulo 7 se detallan los nombres comerciales y las formas de presentacin de todos los principios activos citados en el texto Agradecemos a la Fundacin Privada Mximo Soriano Jimnez las facilidades que ha dado a algunos autores para su colaboracin en la obra y a la Sra. Carmen Mensa su inestimable labor de secretariado Barcelona, enero de 2013 LOS AUTORES XII INTRODUCCIN

10. Entre los principios de la prctica mdica, he defendido a ultranza la necesidad de que los profesionales de Medicina general, comunitaria o familiar adquieran y mantengan la capacidad de reconocer en el paciente la existencia de una o varias enfermedades (diagnstico), as como de establecer su pronstico, tratamiento y profilaxis. Si nos circunscribimos al tratamiento, el empleo de medicamentos constituye su captulo fundamental. Cuando el clnico prctico recurre al uso de frmacos, atender a una serie de principios, entre los que destacan los siguientes: a) la teraputica medicamentosa est jus- tificada cuando los beneficios derivados de ella superen los posibles riesgos que su ins- tauracin comporta; b) aunque el tratamiento etiolgico (p. ej., antibiticos en un proceso infeccioso) es esencial, no debe desestimarse la importancia clnica de la terapia sintom- tica (aliviar la fiebre o tratar el shock sptico, en el ejemplo anterior); c) es prudente rehuir las asociaciones medicamentosas, a menos que su empleo est plenamente justificado (p. ej., por la necesidad de conseguir un sinergismo) y sean perfectamente conocidas las eventuales interacciones adversas; d) procede conocer a fondo los grupos farmacolgicos ms importantes para la prctica clnica, tales como glucocorticoides, antibiticos, diur- ticos y cardiotnicos; e) es prudente que el mdico prctico emplee un nmero reducido de medicamentos al objeto de que le sea ms fcil familiarizarse con ellos y pueda obtener una amplia experiencia personal en su uso, y f) por ltimo, es preciso tener presentes los principales conceptos de la farmacologa clnica, condicin imprescindible para que la teraputica medicamentosa constituya una actividad inteligente con las caractersticas de obtener los mximos beneficios con el menor riesgo posible Conocer a fondo el captulo de los antibiticos constituye prcticamente una utopa. Recordar todos los detalles del tratamiento antimicrobiano es una imposibilidad. El descubrimiento de nuevos agentes etiolgicos responsables de sendas enfermedades infecciosas y el espectacular progreso farmacolgico de este captulo han desbordado hace tiempo la capacidad memorstica del mdico. Cual es la reaccin del profesional de la Medicina prctica ante tal avalancha de conocimientos?. Mi impresin personal al respecto es rela- tivamente pesimista, pues considero que mayoritariamente existe una renuncia a una con- ducta teraputica racional, caracterizada por los principios antes sealados Para aquellos profesionales de la Medicina que siguen luchando por una prctica con la mayor correccin cientfica posible y, por ende, con la mxima eficacia deseable, puede ser de gran utilidad en este terreno la presente GUIA DE TERAPEUTICA ANTIMICROBIA- NA que me complazco en prologar Los Dres. Mensa, Gatell, Prats y Jimnez de Anta de los Servicios de Enfermedades Infecciosas y de Microbiologa del Hospital Clnic de Barcelona y del Servicio de Microbiologa del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, y sus colaboradores han cumplido con creces su compromiso que enunciaban en la Introduccin a la 1.a edicin de esta GUIA. En aquel momento expresaban con firmeza su intencin de realizar actualizaciones peridicos de la misma. Las sucesivas ediciones han ido apareciendo con una periodicidad anual, y cada una de ellas se ha visto sensiblemente perfeccionada respecto a la anterior, As, los dos captulos que constituyen en ncleo fundamental de la GUIA, es decir, los referentes a los frmacos antibacterianos y a los agentes infecciosos, siguen reflejando el improbo esfuerzo realizado previamente a la hora de recoger tanta XIII PRLOGO

11. informacin til y sintetizarla adecuadamente, a la vez que han sido adecuadamente actualizados Considero de gran utilidad el captulo en el que figuran los nombres comerciales y las formas de presentacin de todos los principios activos que se mencionan en la GUA En el prlogo a la 1.a edicin mostraba mi convencimiento sobre el xito que iba a tener esta GUIA entre la clase mdica hispana. Mi pronstico fue acertado, pues la aparicin nuevas ediciones en tan breve plazo constituye un argumento irrefutable de ello. Y si los autores siguen cumpliendo su compromiso de actualizaciones futuras de cuya seriedad nos aca- ban de ofrecer una slida prueba, la GUIA se va a convertir en un clsico de la bibliogra- fa mdica nacional Prof. C. Rozman, 1992 XIV PRLOGO

12. La oportunidad de hacer el prefacio de la GUA DE TERAPUTICA ANTIMICROBIANA constituye un motivo de especial satisfaccin. El libro rene una serie de caractersticas que lo configuran como un manual de consulta obligada en Espaa por cuantos se interesan por la correcta utilizacin de la teraputica antiinfecciosa Al aparecer la primera edicin, muchos pudieron preguntarse: por qu un nuevo texto sobre teraputica antimicrobiana?. Pero el nuevo libro difiere fundamentalmente de los grandes tratados clsicos y tambin de los manuales de bolsillo de amplio uso, de origen nortea- mericano, que han sido traducidos al castellano Mensa, Gatell, Prats y Jimnez de Anta y sus colaboradores constituyen un grupo de trabajo de reconocida trayectoria en el campo de las enfermedades infecciosas y la microbiologa: joven, dinmico, creativo, interdisciplinar y con una fuerte cohesin interna. Estas caractersticas se reflejan en el libro que, a diferencia de otros textos de muchos autores, tiene una unidad doctrinal envidiable Por otra parte, la deliberada intencin de que el texto sea un manual de bolsillo, de uso dia- rio en la consulta, se beneficia de la experiencia espaola. Si la medicina es universal, no es menos cierto que las infecciones tienen en nuestro pas algunas caractersticas, etiol- gicas o de resistencias a antimicrobianos por ejemplo, que no coinciden plenamente con la experiencia anglosajona. El libro, resultado de la experiencia diaria en el Hospital Clnic y en Hospital Vall dHebrn de Barcelona, responde as a las necesidades y situaciones que afrontan los mdicos espaoles, tanto en asistencia primaria como, sobre todo, en el mbito hospitalario y de las diferentes especialidades. Los autores, por otra parte, no rehu- yen el compromiso de pronunciarse sobre tratamientos etiolgicos o empricos, eligiendo en cada caso de forma acorde a su amplia experiencia Un mrito fundamental y aparentemente oculto de la GUA es la impresionante y exhaustiva revisin bibliogrfica que hay detrs de las presentaciones y propuestas que se exponen. La doctrina planteada obtiene su coherencia de la informacin cientfica ms actualizada El pronstico inicial de actualizacin peridica, aspecto fundamental y necesario de un libro de estas caractersticas, se cumple al haber ido apareciendo las sucesivas ediciones con periodicidad anual. La informacin y novedades que se acumulan continuamente en este campo precisan esta permanente actualizacin, que los autores se han comprometido a realizar aceptando un serio reto, pero prestando con ello un gran servicio al usuario Auguramos sin ninguna duda un brillante futuro a la nueva edicin de la GUA DE TERAPUTICA ANTIMICROBIANA y estamos seguros de que el libro se convertir en un texto clsico cuyo manejo en la prctica mdica sinceramente aconsejamos A. Rodrguez Torres, 1993 XV PREFACIO A LA PRIMERA EDICIN

13. AAS = cido acetil saliclico ABA = abacavir ABC24h = rea bajo la curva (frmaco total, incluyendo unido a protenas) ABC24h = rea bajo la curva de concentracin plasmtica versus tiempo de 0 a 24 h en situacin de equilibrio estacionario (ss), para una persona de 70 kg. Se asume farmacocintica lineal Ac = anticuerpo ADA = adenosindesaminasa adm = administrar ADN = cido desoxirribonucleico Ag = antgeno AINE = antiinflamatorio no esteroideo API = agua estril para inyectables ARN = cido ribonucleico ARNr = cido ribonucleico ribosmico ARV = antirretroviral ATO = absceso tuboovrico ATV = atazanavir AZT = zidovudina BGN = bacilo gramnegativo BLEE = betalactamasa de espectro extendido cps = cpsulas CBM = concentracin bactericida mnima CID = coagulacin intravascular diseminada CIE = contrainmunoelectroforesis CIM = concentracin inhibitoria mnima CIM90 = concentracin inhibitoria mnima frente al 90 % de cepas CLSI = Clinical Laboratory Standards Institution Cmx = concentracin mxima (pico srico) CMV = citomegalovirus comp = comprimidos comp disper = comprimidos dispersables comp rec = comprimidos recubiertos conc = concentracin Cp = concentracin plasmtica d4T = estavudina ddI = didanosina DI = dosis inhibitoria mnima DI50 = dosis inhibitoria media dil = diluir/diluido DIU = dispositivo intrauterino DMSO = dimetilsulfxido DP = dilisis peritoneal DRV = darunavir ECG = electrocardiograma ECN = estafilococo plasmocoagulasa negativa EFG = especialidad farmacutica genrica EFV = efavirenz EI = endocarditis infecciosa EIA = enzimoinmunoanlisis EIP = enfermedad inflamatoria plvica ELV = elvitegravir emuls = emulsin EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crnica ETR = etravirina EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing FA = fosfatasa alcalina FC = farmacocintica FD = farmacodinamia FG = filtrado glomerular FOS = fosamprenavir frig = frigorfico FTC = emtricitabina G-CSF = factor estimulador de granulocitos GM-CSF = factor estimulador de granulocitos y macrfagos G6PD = glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa h = hora/s HD = hemodilisis HDA = hemorragia digestiva alta HDFVVC = hemodiafiltracin venosa-venosa continua HDVVC = hemodilisis venosa-venosa continua HPLC = cromatografa lquida de alta preci- sin HVVC = hemofiltracin venosa-venosa continua IECA = inhibidor de la enzima conversora de la angotensina ABREVIATURAS MS FRECUENTES XVII ss

14. IF = inhibidores de la fusin IFD = inmunofluorescencia directa IFI = inmunofluorescencia indirecta IFN = interfern Ig = inmunoglobulina IGRAS = Interferon gamma Release Assay im = intramuscular IMAO = inhibidores de la monoaminooxidasa IP = inhibidores de la proteasa IRG = insuficiencia renal grave (FG 500 mg/L) suelen contener enzimas inactivantes del resto de aminoglucsidos, excepto de estreptomicina. En las pruebas de sensibilidad in vitro pueden mantenerse aparentemente sensibles a amikacina, sin embargo, sta no es eficaz in vivo y, por tanto, no debe emplearse para el tratamiento de infecciones producidas por enterococos con alto nivel de resistencia a la gentamicina En poblaciones bacterianas superiores a 106 UFC/mL existen mutantes cromosmicas que tienen alteraciones en la cadena de transporte de electrones y generan un bajo potencial transmem- brana. Estas bacterias son menos sensibles a los aminoglucsidos y, a menudo, son tambin menos virulentas. La CIM del aminoglucsido puede llegar a ser hasta 8 veces superior a la de la bacteria progenitora. Para prevenir la seleccin de estas mutantes durante el tratamien- to, la concentracin del antibitico, en el foco de la infeccin, debe ser al menos 10 veces superior a la CIM de la bacteria original, de lo contrario, las mutantes persisten y al retirar el tratamiento la infeccin recidiva tras revertir nuevamente a la forma virulenta original. Las mutantes de S. aureus pueden mostrarse en las placas de cultivo como colonias de pequeo tamao (small colony variants). Estas mutantes son menos sensibles a los antibiticos betalactmicos y quizs ste sea el motivo por el que, ocasionalmente, la asociacin de un aminoglucsido con un betalactmico no impide la aparicin de resistencias EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICIDAD Muy raramente se producen reacciones de hipersensibilidad a los aminoglucsidos. La inyec- 4 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

20. ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM cin im es poco dolorosa y por va iv tienen poca tendencia a originar flebitis Excepcionalmente pueden causar un bloqueo neuromuscular (interrupcin de la liberacin de acetilcolina en la regin presinptica por interferencia en la absorcin de los iones de Ca). La parlisis secundaria puede revertir con la administracin iv de gluconato clcico. El riesgo de bloqueo neuromuscular es mayor si el paciente tiene hipocalcemia o hipomagnesemia, si sufre miastenia o botulismo y si recibe tratamiento con bloqueantes de los canales del Ca, colimicina, succinilcolina u otro relajante muscular de los empleados en anestesia. Debe evitarse la administracin rpida por va iv de dosis altas, especialmente en pacientes con insuficiencia renal avanzada Los aminoglucsidos pueden producir lesiones en la cclea y en el aparato vestibular. Se ha descrito la existencia de una predisposicin gentica en relacin con la presencia de mutaciones en el ARNr 12S. La toxicidad coclear puede ir precedida de la aparicin de tinnitus o de sensacin de plenitud en el odo. El dao inicial se manifiesta por una prdida de audicin de las frecuencias altas (no se modifica la percepcin de las frecuencias utilizadas en la audicin del lenguaje). En este estadio, los cambios son generalmente reversibles. Si la administracin se prolonga o el paciente recibe cursos seriados de tratamiento, acaba afec- tndose la audicin del lenguaje hablado. En esta fase, el dficit es permanente o slo par- cialmente reversible. Neomicina es el aminoglucsido ms txico para la cclea. Las diferencias de ototoxicidad entre los dems aminoglucsidos no son significativas. La toxicidad vestibular se caracteriza por la aparicin de nuseas, vmitos, nistagmo y vrtigo. Se observa con mayor frecuencia al emplear estreptomicina. La administracin concomitante de cido etacrnico o furosemida aumenta el riesgo de ototoxicidad La aparicin de nefrotoxicidad se observa entre el 5 y el 10 % de pacientes. Los aminoglucsidos se acumulan en los lisosomas del epitelio tubular. Las primeras manifestaciones de su presencia son la aparicin de enzimas lisosomales, de beta-2-microglobulina y de cilin- dros en la orina, la fosfolipiduria, la glucosuria y la prdida con la orina de K, Mg y Ca. El lisosoma acaba rompindose y liberando enzimas que originan la necrosis de la clula y el estmulo del reflujo tbulo-glomerular (vasoconstriccin local y disminucin del filtrado glomerular). Clnicamente, el cuadro se caracteriza por el desarrollo de un fracaso renal agudo con diuresis conservada (hacia el 7.o da de tratamiento). La administracin concomitante de AINE puede agravar el fracaso renal. La progresin de la insuficiencia renal hacia una forma oligrica o anrica es poco frecuente. La lesin es reversible y habitual- mente mejora en pocos das, porque, a diferencia de las clulas cocleares, las del tbulo renal pueden regenerarse. El sistema de captacin de aminoglucsido en el tbulo renal (protena aninica conocida como megolina) es saturable. La magnitud de la acumulacin depende ms del tiempo de persistencia del aminoglucsido en la orina que de su concentracin urinaria. Neomicina es el aminoglucsido ms nefrotxico y estreptomicina, el menos. Gentamicina parece ser algo ms nefrotxica que tobramicina y amikacina. Sin embargo, las diferencias entre estos 3 aminoglucsidos, si existen, son mnimas y slo tienen inters clnico cuando hay factores sobreaadidos que hacen ms probable la aparicin de lesin renal. Las siguientes situaciones se han asociado a un mayor riesgo de toxicidad renal: edad avanzada, existencia de una insuficiencia renal previa o de hipovolemia, hipopotasemia, hiponatremia, acidosis, shock, disfuncin heptica, tratamiento prolongado (>7-10 das) o con dosis altas y empleo de otros frmacos potencialmente nefrotxicos como anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, aciclovir, vancomicina y, posiblemente, furosemida y contrastes radiolgicos Probablemente existe una variacin circadiana importante de la tasa de filtracin glomerular y, por tanto, de la disponibilidad del aminoglucsido en el tbulo proximal. La administracin ANTIMICROBIANOS 5

21. de gentamicina desde las 12 de la noche a las 7 de la maana es ms probable que cause toxicidad que la administracin de la misma dosis en cualquier otro momento del da (no se conoce la trascendencia clnica de este hecho) INTERACCIN CON OTROS FRMACOS Las asociaciones de un aminoglucsido con antibiticos que bloquean la sntesis de la pared bacteriana (betalactmicos, glucopptidos, fosfomicina) son a menudo sinrgicas, especialmente cuando el microorganismo es poco sensible al aminoglucsido por problemas de permeabilidad. Es posible que el betalactmico aumente la difusin intracelular del aminoglucsido, especialmente en situaciones de anaerobiosis o de pH cido, y que a su vez ste aumente la actividad del betalactmico al reducir el inculo bacteriano. Otras asociaciones que pueden ser sinrgicas son las de un aminoglucsido con colimicina o con rifampicina. En cambio, la asociacin con cloranfenicol, macrlidos, clindamicina o tetraciclinas puede ser antagnica. En general, el posible efecto antagnico no tiene trascendencia clnica, porque estos antibiticos suelen actuar sobre microorganismos diferentes. Los estu- dios sobre la eficacia de la asociacin de un aminoglucsido con un betalactmico en el tratamiento de infecciones experimentales en animales indican que la sinergia es mxima (medida por la rapidez del efecto bactericida) cuando se administran por separado, inde- pendientemente del orden de administracin. El intervalo ptimo entre las dosis de ambos antibiticos (para maximizar los efectos bactericida y postantibitico) es 2-4 h La sinergia de una penicilina con gentamicina o estreptomicina frente a cepas de enterococos se mantiene mientras la CIM del aminoglucsido sea igual o inferior a 500 mg/L (gentamicina), 1.000 mg/L (estreptomicina por dilucin en caldo) o 2.000 mg/L (estreptomicina por dilucin en agar) Los antibiticos betalactmicos y los aminoglucsidos pueden inactivarse mutuamente si se mezclan en la misma solucin. La inactivacin es equimolecular y ocurre lentamente. Es ms frecuente con la asociacin de gentamicina o tobramicina y las penicilinas activas frente a P. aeruginosa, excepto piperacilina. En general, carece de importancia clnica, excepto cuando el tiempo de contacto entre ambos antibiticos es muy prolongado, como puede suceder en el paciente con insuficiencia renal o en caso de que ambos antibiticos se mezclen en el mismo frasco, o se extraigan muestras de suero para medir la concentracin del aminoglucsido y no se tenga la precaucin de congelar la muestra si se demora la determinacin. Las consecuencias de la inactivacin suelen ser ms significativas para el aminoglucsido, puesto que su concentracin srica es menor Algunos frmacos (por diferentes mecanismos) pueden evitar o disminuir en cierta medida la nefrotoxicidad del aminoglucsido. Entre ellos se incluyen: a) compuestos polianinicos como el dextrano; b) antibiticos como piperacilina o fosfomicina; c) bicarbonato sdico (aumento del pH urinario); d) compuestos como el cido poliasprtico y la daptomicina (contiene 3 residuos de asprtico) que previenen el secuestro intralisosmico del aminoglucsido, y e) desferoxamina y otros quelantes del hierro que evitan la produccin de radi- cales libres de oxgeno y la subsecuente necrosis tubular. Consultar otras interacciones far- macolgicas en el apartado anterior referido a la toxicidad MODIFICACIN DE PRUEBAS DE LABORATORIO La heparina inhibe a los aminoglucsidos. No deben usarse tubos heparinizados para la reco- gida de muestras para medir la concentracin srica del aminoglucsido. Este fenmeno no tiene importancia in vivo 6 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

22. ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LOS AMINOGLUCSIDOS (CIM90 mg/L)1 Gentamicina Microorganismos Tobramicina Amikacina Estreptomicina Staphylococcus aureus2 0,25 1 4 Enterococcus 16 128 128 Streptococcus 8 32 32 Haemophilus influenzae 1 4 2 Enterobacterias 0,5 2 8 Pseudomonas aeruginosa 13 -4 4 32 Mycobacterium tuberculosis >64 1 0,5 Comentarios. 1 CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia aadidos.2 Cepas sensibles a meticilina. 3 CIM90 de tobramicina CLASIFICACIN Sin actividad frente a P. aeruginosa Activos frente a P. aeruginosa Ertapenem Imipenem Meropenem Doripenem MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Vase penicilinas pg. 16. La eficacia clnica se correlaciona con el tiempo que la concentracin srica del antibitico libre (no unido a protenas) permanece por encima del valor de la CIM (actividad tiempo-dependiente). Para tejidos bien perfundidos y con capilares fenes- trados se obtiene la mxima eficacia cuando la concentracin del carbapenem es superior a la CIM al menos durante el 40 % del intervalo entre dos dosis consecutivas MECANISMO DE RESISTENCIA El desarrollo de resistencia puede obedecer a: a) disminucin de la permeabilidad en bacterias gramnegativas debido a prdida de la porina de membrana externa OprD, b) sobreexpresin de bombas que extraen el carbapenem del espacio periplsmico, c) inactivacin por betalactamasas de clase B (metaloenzimas), de clase A mediadas por plsmidos (car- bapenemasas tipo KPC), o de clase C (sobreexpresin de AmpC) y d) produccin de PBPs con baja afinidad por el carbapenem. A menudo coexisten varios de estos mecanismos EFECTOS SECUNDARIOS Clnicos. Nuseas y vmitos en particular en casos de infusin rpida de imipenem. Convulsiones en especial con imipenem si se administran dosis altas y/o existen insuficiencia renal, enfermedad del SNC o se administra conjuntamente con ciclosporina, teofilina o ganciclovir. Reacciones de hipersensibilidad. Candidiasis oral y vulvovaginal. Se ha descri- to neumonitis con la administracin de doripenem por va inhalatoria. Incidencia baja de hipersensibilidad cruzada con penicilina Carbapenems ANTIMICROBIANOS 7 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM

23. Alteraciones bioqumicas y hematolgicas. Aumento transitorio de transaminasas y creatinina, leucopenia y eosinofilia INTERACCIN CON OTROS FRMACOS La administracin conjunta con cido valproico disminuye la concentracin srica de ste. El aumento de la dosis de valproico no suele ser una medida efectiva para revertir la interaccin. Probenecid disminuye significativamente la excrecin renal de meropenem y doripenem. La asociacin con un aminoglucsido pueden ser sinrgica. No es recomendable la asociacin con otros betalactmicos porque el imipenem es un potente inductor de la sntesis de betalactamasas ESPECTRO ANTIMICROBIANO Espectro antimicrobiano amplio incluyendo cocos grampositivos (exceptoS. aureus resistente a meticilina yE. faecium), bacilos gramnegativos (exceptoS. maltophiliay un porcentaje importante de otros bacilos gramnegativos no fermentadores) y microorganismos anaerobios ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LOS CARBAPENEMS (CIM90 mg/dL)1 Microorganismo Ertapenem Imipenem Meropenem Doripenem Gramnegativos Acinetobacter spp >8 0,25 1 1 Citrobacter freundii 0,015 1 0,03 0,03 Enterobacter aerogenes 0,06 2 0,06 0,12 Enterobacter cloacae 0,06 2 0,06 0,06 Escherichia coli 0,06 0,5 0,03 0,03 Escherichia coli (BLEE) 0,25 0,5 0,06 0,06 Haemophilus influenzae 0,12 2-4 0,25 0,5 Klebsiella pneumoniae 0,06 1 0,03 0,06 K. pneumoniae (BLEE) 0,5 1 0,12 0,12 Klebsiella oxytoca 0,15 0,5 0,03 0,06 Moraxella catarrhalis 0,008 0,12 0,03 0,03 Morganella morganii 0,03 4 0,12 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,03 0,016 0,03 Proteus mirabilis 0,06 2 0,06 0,12 Proteus vulgaris 0,25 4 0,12 0,5 Pseudomonas aeruginosa >32 32 8-16 4 Salmonella spp 0,06 0,5 0,03 0,06 Serratia marcescens 0,12 2 0,06 0,12 Shigella spp 0,06 0,5 0,03 0,06 Grampositivos Staphylococcus aureus (SM) 0,25 0,03 0,12 0,06 S. epidermidis 0,25 0,016 0,12 0,06 S. agalactiae 0,06 0,016 0,06 0,016 S. pneumoniae (SP) 0,015 0,008 0,008 0,008 S. pneumoniae (RP) 2 0,25-1 0,5-1 0,25-1 Enterococcus faecalis 16 4 16 8 Listeria monocytogenes 0,5 0,12 0,12 Anaerobios Bacteroides fragilis 0,5 0,5 0,5 0,5 8 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

24. CLASIFICACIN Gene- Va de Actividad predominante Agente racin administracin Cocos grampositivos a) sensibles a meticilina Cefalotina 1.a im-iv Cefazolina 1.a im-iv Cefalexina 1.a oral Cefadroxilo 1.a oral b) S. aureus resistentes a meticilina Ceftarolina 5.a iv Microorganismos gramnegativos a) Enterobacterias Cefaclor 2.a oral Cefpodoxima 3.a oral Cefuroxima 2.a oral2 -im-iv Cefonicida1 2.a im-iv Cefditoren pivoxilo 3.a oral Cefixima1 3.a oral Ceftibuteno 3.a oral Cefotaxima 3.a im-iv Ceftriaxona1 3.a im-iv b) Pseudomonas aeruginosa Ceftazidima 3.a im-iv Cefepima 4.a im-iv c) Bacteroides fragilis Cefoxitina3 2.a im-iv Cefminox3 2.a im-iv Comentarios. 1 Vida media larga. 2 Por va oral axetil-cefuroxima. 3 Cefamicinas MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Vase penicilinas, pg. 16. La eficacia clnica de las cefalosporinas se correlaciona con la obtencin de una concentracin de antibitico libre de 4-5 veces superior a la CIM y la persistencia por encima de sta durante el 60-70 % de intervalo entre dosis consecutivas (actividad tiempo-dependiente) MECANISMO DE RESISTENCIA Vase penicilinas, pg. 17 EFECTOS SECUNDARIOS Clnicos. Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyeccin im. Nuseas, vmitos, dolor abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecfica o por C. difficile. Las cefalosporinas parenterales que se excretan con la bilis (ceftriaxona) causan diarrea en un 2 % de casos, ceftriaxona puede originar la aparicin de barro biliar. Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exantema, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero. La inci- Cefalosporinas ANTIMICROBIANOS 9 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM Comentarios. 1 CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia aadidos. BLEE= betalactamasa de espectro extendido. SM= sensible a meticilina. SP= sensible a penicilina. RP= resistente a penicilina

25. dencia es inferior a la observada con penicilina. Alrededor de un 10 % de pacientes alrgi- cos a penicilina presentan alergia a cefalosporinas. No se recomienda el empleo de una cefalosporina si existen antecedentes de anafilaxia a penicilina. No se dispone de pruebas cutneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas. En dosis altas y en presencia de insuficiencia renal pueden producirse encefalopata y convulsiones (excepcional). Nefritis intersticial particularmente en pacientes mayores de 60 aos. Colonizacin y sobreinfecciones por Candida y enterococo (con mayor frecuencia con cefoxitina). Las cefalosporinas que tienen el radical metiltiotetrazol en posicin 3 (cefamandol, cefoperazona y cefotetan) pueden:a) originar una reaccin de tipo disulfiram, si el paciente ingiere alcohol, y b) bloquear la sntesis de protrombina y de otros factores dependien- tes de la vitamina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia. Durante el tratamiento con estas cefalosporinas, especialmente si se administran dosis altas y durante mucho tiempo a pacientes ancianos, debilitados o que no ingieren alimentos, es necesario determinar peridicamente el tiempo de protrombina y/o administrar profilcticamente vitamina K Alteraciones bioqumicas. Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia. Probablemente de naturaleza inmunolgica. Revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompaada de hemlisis). Aumentos ligeros y transitorios de transaminasas y de fosfatasas alcalinas INTERACCIN CON OTROS FRMACOS Cefoxitina y en menor grado otras cefalosporinas (en especial las de 1.a generacin) pueden inducir la produccin de betalactamasas cromosmicas (v. Mecanismo de resistencia). La administracin conjunta con otros betalactmicos puede resultar antagnica. La asociacin con aminoglucsidos es a menudo sinrgica, pero son incompatibles en la misma solucin. Probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayora de cefalosporinas, excepto de ceftazidima, que se elimina exclusivamente por filtracin glomerular y ceftriaxona, que se elimina por filtracin glomerular y excrecin biliar MODIFICACIN DE PRUEBAS DE LABORATORIO Prueba de Coombs directa positiva. Puede interferir con las pruebas cruzadas en la investiga- cin de compatibilidad de la sangre para transfusin. Falsos positivos en la determinacin de glucosuria mediante pruebas de reduccin del sulfato de cobre (Benedict , Fehling , Clinitest ). La interferencia slo se produce cuando la concentracin urinaria de cefalosporina es superior a 600 mg/L. En general, estos valores slo se alcanzan durante las primeras 4 h despus de la administracin. Las pruebas Dextrostix y Labstix no se alteran ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS CEFALOSPORINAS (CIM90 mg/L)1 Cefotaxima Microorganismos Cefazolina Ceftriaxona Ceftazidima Cefoxitina Cefepima Cocos grampositivos Streptococcus pyogenes 0,25 0,06 0,25 0,5 0,06 Estreptococos grupo viridans 1 1 8 1 Enterococcus >128 >128 >128 >800 >128 Streptococcus pneumoniae2 0,12 0,03 0,5 2 0,06 Staphylococcus aureus3 1 2 8 2 2 Staphylococcus epidermidis 1 8 32 12 16 10 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

26. ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS CEFALOSPORINAS (CIM90 mg/L)1 (Cont.) Cefotaxima Microorganismos Cefazolina Ceftriaxona Ceftazidima Cefoxitina Cefepima Bacilos grampositivos Clostridium perfringens 0,25 4 16 2 8 Listeria monocytogenes >128 >128 >128 >128 >128 Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae 8 0,01 0,12 1 0,01 Neisseria meningitidis 0,01 0,01 0,01 2 0,01 Bacilos gramnegativos Escherichia coli 4 0,25 0,5 2 0,12 Klebsiella 8 0,25 0,25 2 0,25 Enterobacter >128 2 2 16 2 Serratia marcescens >128 4 2 16 2 Proteus mirabilis 8 0,1 0,2 2 0,1 Proteus vulgaris >128 1 1 8 Salmonella 8 0,25 0,25 3 0,25 Shigella 8 0,25 0,25 6 Pseudomonas aeruginosa >128 64 8 >128 8 Pseudomonas (no aeruginosa) >128 >128 >128 >128 >128 Eikenella corrodens 16 1 Pasteurella multocida 4 0,5 1 Acinetobacter >128 16 8 >128 4 Haemophilus influenzae4 32 0,03 0,12 4 0,12 Bacteroides fragilis 64 64 128 16 128 Comentarios. Las cefalosporinas no son activas frente a Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma y Mycobacterium. Algunas cepas de Nocardia asteroides son sensibles (especialmente a ceftriaxona). Cefotaxima y ceftriaxona son activas frente a Treponema pallidum. 1 CIM90 en aislados sin mecanismos de resistencia aadidos. 2 CIM frente a cepas sensibles a penicilina. 3 Cepas sensibles a meticilina. 4 Cepas productoras de betalactamasa MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Inhiben la sntesis del peptidoglucano actuando en un paso metablico diferente y previo al de los betalactmicos. Alteran, adems, la permeabilidad de la membrana citoplasmtica (por ello, son tambin eficaces contra los protoplastos) e inhiben la sntesis de ARN. Efecto bactericida lento (tiempo-dependiente) sobre poblacin sensible en fase de replicacin activa. Efecto postantibitico moderado. La eficacia clnica se correlaciona con el tiempo de permanencia por encima de la CIM y especialmente con el valor del ABC24h/CIM MECANISMO DE RESISTENCIA La resistencia natural de los microorganismos gramnegativos se debe a la incapacidad de los Glucopptidos (teicoplanina, vancomicina) ANTIMICROBIANOS 11 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM

27. glucopptidos de atravesar la pared bacteriana. Es muy raro que se desarrolle resistencia durante el tratamiento. Se han descrito cepas tolerantes (CBM/CIM >32). Leuconostoc, Lactobacillus y Pediococcus son resistentes tanto a teicoplanina como a vancomicina. Se han descrito 5 tipos de resistencia a los glucopptidos en Enterococcus spp. El fenotipo VanA confiere alto nivel de resistencia inducible tanto a la vancomicina como a la teicoplanina. El VanB se caracteriza por un nivel variable de resistencia inducible slo por la vancomicina y el VanD confiere un nivel de resistencia variable a ambos glucopptidos. En estos 3 fenotipos la resistencia se debe a la produccin de precursores del peptidoglucano que terminan con un lactato en lugar de una alanina. En general, el VanA y el VanB, pero no el VanD, son transferibles a otros enterococos por conjugacin. El tipo VanC, se caracteriza por un bajo nivel de resistencia a vancomicina y es especfico de E. gallinarum, E. casseliflavus y E. flavescens. El gen VanC origina precursores del peptidoglucano que terminan con una serina. Por ltimo, el tipo VanE, descrito en E. faecalis es similar al Van C desde el punto de vista bioqumico y fenotpico. La exposicin prolongada deS. aureus a dosis rela- tivamente bajas de vancomicina puede originar el engrosamiento de la pared bacteriana con prdida de sensibilidad (resistencia intermedia a glucopptidos; CIM 4-16 mg/L) EFECTOS SECUNDARIOS Clnicos. Muchos de los efectos secundarios probablemente se debieron a las impurezas de las preparaciones que se utilizaron durante los primeros aos. Local: flebitis (10 %). Hipersensibilidad: fiebre, escalofros, exantema y eosinofilia (3 %). Durante la perfusin de vancomicina, sobre todo si se hace de forma rpida, puede aparecer una erupcin prurigi- nosa que suele empezar en el cuello y parte alta del tronco (red-neck o red-man syndro- me), a veces acompaada de hipotensin y excepcionalmente de paro cardaco. Este cuadro se debe a la degranulacin y liberacin de histamina por los mastocitos y basfilos y puede evitarse perfundiendo el frmaco lentamente (1 h). Puede tratarse con la administracin de difenhidramina junto con SF si se produce hipotensin. El problema es mucho menos frecuente con teicoplanina. Vancomicina es nefrotxica. Sin embargo, si el valle se mantiene 500- 2.000 mg/L, depende del aminoglucsido y el mtodo de determinacin). La nefrotoxicidad de vancomicina se potencia con la administracin concomitante de aminoglucsidos, anfotericina B, ciclosporina, cisplatino, furosemida, cido etacrnico, colimicina y paromomici- na. La colestiramina se une a los glucopptidos y los inactiva. No deben usarse juntos por va oral. El aclaramiento renal de vancomicina en neonatos se reduce durante el tratamien- to con indometacina 12 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

28. ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE VANCOMICINA (CIM90 mg/L) Cocos grampositivos Staphylococcus aureus1 1 Streptococcus pyogenes 0,06-0,5 Estafilococos coagulasa negativa 0,03-2 Streptococcus pneumoniae 0,15-1 Bacilos grampositivos Streptococcus agalactiae 0,03-2 Clostridium 0,25-16 Enterococcus 0,05-4 Listeria 0,25-4 Estreptococos grupo viridans 0,25-2 Bacillus 0,25-4 Peptococcus 0,06-1 Corynebacterium jeikeium 0,20-2 Peptostreptococcus 0,25-64 Propionibacterium 0,25-2 Comentarios. 1 La CIM90 medida por E-test es de 2 mg/L CLASIFICACIN1 14 tomos 15 tomos 16 tomos Claritromicina Azitromicina (azlido) Diacetil-midecamicina Eritromicina Espiramicina Roxitromicina Josamicina Telitromicina (cetlido) Comentarios. 1 En relacin con el nmero de tomos del anillo macrolactnico MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Se unen a la porcin 50S del ribosoma e inhiben la sntesis proteica (los macrlidos de 16 tomos actan en una fase del ensamblaje de los aminocidos previa a la que bloquean los de 14 tomos). Pueden comportarse como bacteriostticos o bactericidas tiempo-dependien- tes segn su concentracin en el medio, el microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana y la fase de crecimiento. Suelen ser ms activos a pH alcalino. Tienen efecto postantibitico prolongado. Los macrlidos de 14 y 15 tomos reducen la sntesis de exotoxinas y/o la produccin de alginato por P. aeruginosa (disminuye la formacin o estabilidad de la biopelcula). La eficacia clnica de los macrlidos se correlaciona con el tiempo de permanencia por encima de la CIM y el valor del ABC24h/CIM MECANISMO DE RESISTENCIA Se han identificado 3 mecanismos de resistencia adquirida a los macrlidos: la aparicin de modificaciones estructurales en el lugar de unin del macrlido al ribosoma, la existencia de bombas de expulsin activa y el desarrollo de enzimas inactivantes (muy raro) La alteracin del lugar de unin al ribosoma puede deberse a un cambio de las protenas diana (L22 y L4) o a la metilacin de un residuo especfico de adenina del ARN ribosmico. En el primer caso se trata de una mutacin cromosmica que confiere alto nivel de resistencia y suele seleccionarse durante el tratamiento. Puede observarse cuando se emplea un macrlido en monoterapia para el tratamiento de una infeccin por S. aureus o por H. pylori. La metilacin del ARN 23S obedece a la presencia de una enzima (metilasa) codificada por genes erm, que pueden expresarse de forma constitutiva o inducible. La resistencia consti- Macrlidos ANTIMICROBIANOS 13 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM

29. tutiva es cruzada para todos los macrlidos, clindamicina y estreptogramina B (fenotipo de resistencia MLSB). La resistencia inducible se pone de manifiesto en presencia de macrlidos de 14 o 15 tomos, pero no con los de 16 ni con clindamicina. Se aconseja no usar clindamicina ni macrlidos de 16 tomos para tratar estas cepas que fenotpicamente aparecen como sensibles. Las cepas con el gen erm A son sensibles a clindamicina y telitromicina, en tanto que las cepas con el gen erm B (S. aureus y algunos S. pyogenes) son resistentes a clindamicina y a menudo a telitromicina La bomba de expulsin activa es especfica de los macrlidos de 14 y 15 tomos y no afectan a los de 16 tomos, lincosaminas, telitromicina y estreptograminas (fenotipo de resistencia M). Est codificada por el gen mef E. Los fenotipos de resistencia MLS y M son transferibles mediante transposones. En general, el fenotipo MLS conlleva un nivel de resistencia mayor (CIM >16mg/L) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/L) El porcentaje de cepas resistentes vara ampliamente segn el pas considerado. En Espaa, alrededor del 25 % de cepas de neumococos, estreptococos betahemolticos del grupo A (EBHGA) y estreptococos del grupo viridans son resistentes a eritromicina. La mayora de los neumococos resistentes poseen una metilasa (fenotipo MLS). En cambio, el 93 % de las cepas de EBHGA poseen una bomba de expulsin activa (fenotipo de resistencia M) y el 7 % restante son resistentes por presencia de una metilasa, en general de tipo constitu- tivo. El porcentaje de neumococos resistentes a los macrlidos es significativamente superior entre las cepas resistentes a penicilina EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios asociados con mayor frecuencia al empleo de eritromicina son las alteraciones gastrointestinales en forma de dolor abdominal, nuseas y vmitos, debidas a su actividad procintica (accin agonista de los receptores de la motilina). Se producen con mayor frecuencia en la poblacin menor de 40 aos, especialmente cuando el antibitico se administra por va iv en perfusin rpida. La tolerancia digestiva del resto de macrlidos es superior a la de eritromicina. La administracin de eritromicina a neonatos puede producir estenosis hipertrfica del ploro, que revierte al retirar la medicacin. Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relacin con la produccin de un espasmo del esfnter de Oddi. La roxitromicina ha sido implicada tambin en algn caso de pancreatitis. Eritromicina administrada por va im es dolorosa y por va iv puede producir flebitis. Debe perfundirse a travs de una vena de gran calibre, lentamente (en 1 h) y diluida (250 mL de solucin salina). Una complicacin rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa en adultos (especialmente en la mujer emba- razada) y se manifiesta hacia la segunda semana de tratamiento en forma de hepatitis colostsica con fiebre, dolor abdominal, nuseas, vmitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el tratamiento. Puede presentarse con el empleo de cualquier formulacin de eritromicina, aunque parece ms frecuente con el estolato y con telitromicina. Se ha obser- vado ototoxicidad en forma de sordera y tinnitus con el empleo de dosis altas de eritromicina, especialmente en la poblacin anciana o con insuficiencia renal o heptica o con la administracin concomitante de otros frmacos potencialmente ototxicos. Se han descri- to asimismo casos de ototoxicidad con el empleo de dosis altas de claritromicina y de azitromicina. Eritromicina (especialmente cuando se administra por va iv) y claritromicina pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Se han descrito casos excepcionales de episodios de taquicardia ventricular polimrfica. El efecto puede potenciarse con los antiarrtmicos de clase I (quinidina, procainamida, disopiramida), amiodarona, terfenadina y astemizol, y con la hipomagnesemia y la hipopotasemia. Pueden aumentar la concentra- 14 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

30. cin plasmtica de digoxina, anticoagulantes orales, tacrolimus y ciclosporina. Las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia) y el desarrollo de candidiasis o de colitis por C. difficile son complicaciones raras, aunque posibles como con cualquier otro antibitico INTERACCIN CON OTROS FRMACOS Eritromicina forma complejos inactivos con el hierro de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El resultado es el bloqueo de la degradacin de otros frmacos que emplean la misma va metablica y el correspondiente aumento de su concentracin srica. El efecto es menor con claritromicina, roxitromicina, josamicina y miocamicina, y no se produce con azitromicina y espiramicina. Los frmacos cuya concentracin puede aumentar cuando se administran simultneamente con eritromicina son: alfentanilo, almotriptn, eletriptn, astemizol, bromocriptina, carbamazepina, ciclosporina, cisaprida, colchicina, corticoides, disopiramida, eletriptn, ergotamina, fenitona, midazolam, triazolam, metadona, quinidina, terfenadina, teofilina, cafena, cido valproico, tacrolimus, ciclosporina, warfarina y ace- nocumarol. En la mayora de los casos es necesario reducir la dosis y/o medir peridicamente la concentracin srica. Rifampicina y rifabutina pueden inducir el metabolismo de eritromicina y claritromicina, y disminuir su concentracin srica. Eritromicina puede disminuir la concentracin srica de zidovudina por un mecanismo desconocido. Ritonavir puede aumentar la concentracin srica de claritromicina y eritromicina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. Los macrlidos pueden aumentar la toxicidad de digoxina, probablemente porque eliminan de la microbiota colnica a Eubacterium lentum, que interviene en el metabolismo de la digoxina. Pueden disminuir la eficacia de los anticoncep- tivos orales ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES MACRLIDOS (CIM90 mg/L)1 Microorganismos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Cocos grampositivos Neumococo2 0,05 0,03 0,1 Streptococcus pyogenes3 0,05 0,05 0,1 S. aureus (sensible a meticilina) 0,25 0,1 0,5 Cocos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae 2 0,5 0,1 Neisseria meningitidis 1 0,25 Bacilos grampositivos Listeria monocytogenes 0,5 0,25 2 Corynebacterium diphtheriae 0,1 Bacillus anthracis 0,5 Propionibacterium acnes 0,03 Bacilos gramnegativos Moraxella catarrhalis 0,5 0,25 0,06 Haemophilus influenzae 8 16 2 Bordetella pertussis 0,03 0,03 0,06 Campylobacter jejuni 1 2 0,25 Helicobacter pylori 0,25 0,03 0,25 Haemophilus ducreyi 0,06 0,01 0,003 ANTIMICROBIANOS 15 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM

31. ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE DIFERENTES MACRLIDOS (CIM90 mg/L)1 (Cont.) Microorganismos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Bacilos gramnegativos (Cont.) Pasteurella multocida 8 Eikenella corrodens 4 Intracelulares Chlamydia trachomatis 0,25 0,12 0,25 Chlamydophila pneumoniae 0,12 0,03 0,12 Mycoplasma pneumoniae 0,01 0,06 0,01 Legionella pneumophila 0,5 0,25 0,5 Ureaplasma urealyticum 2 0,2 2 Borrelia burgdorferi 0,1 0,01 0,03 Coxiella burnetii 0,5 0,5 Comentarios. 1 CIM90 de aislados sin mecanismos de resistencia aadidos. 2 En Espaa, alrededor del 30 % de cepas son resistentes porque poseen una metilasa que modifica el ARN ribosmico. 3 En Espaa, alrededor de un 20 % de cepas son resistentes, en su mayora porque poseen una bomba de expulsin activa frente a macrlidos con anillo de 14 y 15 tomos CLASIFICACIN Actividad Va de Grupo predominante Agente administracin I. Penicilinas Cocos grampositivos Penicilina G im-iv naturales Penicilina V oral II. Penicilinas S. aureus productor de Meticilina1 im-iv resistentes a la betalactamasas Oxacilina1 im-iv penicilinasa Cloxacilina oral-im-iv III. Aminope- Cocos grampositivos y Ampicilina oral-im-iv nicilinas microorganismos gram- Amoxicilina oral negativos adquiridos en Asociaciones2 con oral-im-iv la comunidad cido clavulnico o sulbactam IV. Carboxi y P. aeruginosa y microorga- Piperacilina - im-iv ureidopeni- nismos gramnegativos ad- tazobactam cilinas quiridos en el hospital Comentarios. 1 No comercializada en Espaa. 2 Asociaciones de amoxicilina con cido clavulnico y de ampicilina con sulbactam MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Bloquean la actividad transpeptidasa de las protenas fijadoras de penicilina (PBP). La sntesis de peptidoglucano disminuye y la bacteria muere, por efecto osmtico o digerida por enzimas autolticas. Son bactericidas, con actividad tiempo-dependiente. Activos slo en Penicilinas 16 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

32. fase de crecimiento bacteriano. Efecto bactericida mximo a concentraciones de antibitico libre 4-5 veces superiores a la CIM. Efecto postantibitico de cerca de 2 h frente a cocos grampositivos y menor o inexistente frente a bacilos gramnegativos. La eficacia clnica se correlaciona con la obtencin de un tiempo de persistencia de antibitico libre, por encima de la CIM, en torno al 50-60 % del intervalo entre dosis consecutivas MECANISMO DE RESISTENCIA La resistencia a un antibitico betalactmico puede deberse a: a) Modificaciones de las PBP (o reemplazo por PBP nuevas) con disminucin de la afinidad por el betalactmico. b) Inactivacin por betalactamasas excretadas al medio extracelular (bacterias grampositivas) o contenidas en el espacio periplsmico (bacterias gramnegativas). La sntesis de betalactamasas est mediada por genes cromosmicos o plasmdicos. Las betalactamasas cromosmicas pueden sintetizarse de forma constitutiva (betalactamasas de E. coli y Shigella o inducible, en presencia del betalactmico (betalactamasas de P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y P. rettgeri). Cefoxitina, imipenem y las cefalosporinas de 1.a generacin son inductores potentes de la sntesis de betalactamasas cromosmicas. c) Disminucin de la permeabilidad (bacterias gramnegativas) por reduccin de las porinas de la pared bacteriana. d) Presencia de bombas de expulsin activa del antibitico desde el espacio periplsmico Con el nombre de tolerancia se designa una forma particular de resistencia, caracterizada por la persistencia de la CIM dentro de los valores habituales junto a un aumento importante de la CBM, que supera en 32 veces al valor de la CIM. Frente a estos microorganismos tolerantes, el betalactmico se comporta como un antibitico bacteriosttico. Probablemente se debe a una reduccin en la sntesis de autolisinas. El enterococo es resistente a las cefalosporinas e intrnsecamente tolerante a las penicilinas EFECTOS SECUNDARIOS Clnicos. Tromboflebitis. Dolor en el lugar de la inyeccin im. Reacciones de hipersensibilidad inmediata o acelerada (primeras 72 h) en el 0,01 % de pacientes, mediadas por la presencia de IgE frente a determinantes antignicos (metabolitos) de penicilina. Urticaria, hin- chazn local, edema angioneurtico, broncoespasmo, hipotensin. Mortalidad del 0,001 %. Reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del 3.er da) mediadas por IgM o IgG. Exantema morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema pigmentario fijo, enfermedad del suero, sndrome de Stevens-Johnson, vasculitis, nefritis intersticial (especialmente con meticilina), anemia hemoltica, fiebre, dermatitis por contacto (aplicacin tpica). Meningitis asptica. Alteraciones gastrointestinales (preparados orales): dolor, nuseas, vmitos, diarrea inespecfica o por C. difficile. La administracin de dosis altas, en particular si el paciente sufre insuficiencia renal, puede originar encefalopata, mioclonas, convulsiones y reduccin de la agregacin plaquetaria ocasionalmente con ditesis hemorrgica (carboxipenicilinas). Reaccin de Jarisch-Herxheimer, en particular cuando se emplean para tratamiento de una infeccin por espiroquetas. Colonizacin (intestinal, vaginal) por Candida Alteraciones bioqumicas y hematolgicas. Neutropenia (con tratamientos de ms de 10 das y dosis superiores a 150 mg/kg/da), trombocitopenia y eosinofilia, que revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva (excepcionalmente acompaada de hemlisis). Aumento ligero y transitorio de transaminasas y fosfatasas alcalinas. La incidencia de efectos secundarios aumenta a partir de la 2. semana de tratamiento. Suele tratarse de reacciones inmunolgicas que no contraindican la posterior utilizacin del mismo antibitico ANTIMICROBIANOS 17 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM

33. INTERACCIN CON OTROS FRMACOS La aparicin de exantema es frecuente cuando se administra ampicilina o amoxicilina a pacientes que toman alopurinol. Ampicilina puede disminuir la eficacia de los anticoncep- tivos orales (excepcional). El efecto se debe a que ampicilina interrumpe la circulacin en- teroheptica de estrgenos al reducir, en el intestino, la hidrlisis bacteriana de sus conju- gados. En dosis altas las penicilinas pueden interferir con la secrecin tubular renal de metotrexato y aumentar su concentracin srica. Probenecid, indometacina, AAS (a dosis de 3-4 g/da) y sulfinpirazona pueden bloquear la secrecin tubular de las penicilinas y, en consecuencia, prolongan su vida media y/o aumentan su concentracin srica. Por otro lado, bloquean el transporte activo en los plexos coroideos, con lo que reducen la extraccin de betalactmicos del LCR. La asociacin de penicilina con una tetraciclina puede resultar antagnica. La asociacin de una penicilina con un aminoglucsido es a menudo sinrgica. La mezcla, en el mismo frasco, de una penicilina y un aminoglucsido puede causar la inactivacin mutua de ambos antibiticos. El grado de inactivacin depende del tiempo de contacto, del antibitico (es ms frecuente con las carboxipenicilinas y menos con amikacina) y de su concentracin ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS (CIM90 mg/L)1 Microorganismos Penicilina G Amoxicilina Cloxacilina Piperacilina Cocos grampositivos Streptococcus pyogenes 0,01 0,03 0,1 0,03 Streptococcus agalactiae 0,03 0,06 0,5 0,1 Enterococcus faecalis 2 0,5 >64 4 Enterococcus faecium 32 16 128 128 Streptococcus pneumoniae2 0,01 0,01 0,25 0,03 Estreptococos grupo viridans 0,01 0,05 1,6 0,12 Staphylococcus aureus (pp) >25 >25 0,5 >25 Staphylococcus saprophyticus 0,25 0,25 500 16 Enterobacter >500 >500 >500 32 18 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

34. ESPECTRO ANTIMICROBIANO DE LAS PENICILINAS (CIM90 mg/L)1 (Cont.) Microorganismos Penicilina G Amoxicilina Cloxacilina Piperacilina Bacilos gramnegativos (Cont.) Serratia >500 >500 >500 32 Citrobacter >500 100 >500 32 Proteus mirabilis 32 0,5 >500 0,5 Proteus vulgaris >500 >500 >500 4 Providencia 32 64 Morganella morganii 256 32 Salmonella 8 1 >500 4 Shigella 16 4 >500 4 Pseudomonas aeruginosa >500 >500 >500 16 Acinetobacter >500 250 >500 32 Bacteroides fragilis, grupo 64 64 >500 32 Prevotella melaninogenica 8 8 25 4 Fusobacterium 2 8 >100 0,4 Bordetella pertussis 12 1 0,01 Pasteurella multocida 0,25 0,25 8 0,25 Eikenella corrodens 2 1 128 Yersinia 32 8 Aeromonas 32 Vibrio 32 Otras bacterias Chlamydia trachomatis 0,5 Leptospira 0,5 Actinomyces 0,1 Comentarios. (pp) cepas productoras de penicilinasa. 1 CIM90 de aislados sin mecanismos de resistencia aadidos. 2 En Espaa, cerca del 40 % de cepas muestra grados variables de resistencia. 3 En Espaa, el 90 % de S. aureus, 20 % de N. gonorrhoeae, 80 % de M. catarrhalis, 30 % de H. influenzae y 50 % de E. coli y >50 % de H. ducreyi producen betalactamasas CLASIFICACIN Quinolonas ANTIMICROBIANOS 19 ANTIMICROBIANOSMICROORGANISMOSSNDROMESQUIMIOPROFILAXISVIHYSIDAVIAJEROSVADEMECUM 1. generacin (activas frente a enterobacterias exclusivamente de loca- lizacin urinaria) cido pipemdico 2. generacin (activas frente a BGN aerobios) Norfloxacino Ciprofloxacino 3. generacin (activas frente a BGN y cocos grampositivos aerobios) Levofloxacino 4. generacin (activas frente a BGN, cocos grampositivos aerobios y microorganismos anaerobios) Moxifloxacino Nadifloxacino

35. MECANISMO DE ACCIN Y ACTIVIDAD. FARMACODINAMIA Bloquean la actividad de la ADN-girasa (topoisomerasa II) y de la topoisomerasa IV bacteriana. Tienen actividad bactericida rpida y en relacin directa con la concentracin de antibitico en el medio. CIM poco influida por el tamao del inculo si ste es menor de 106 UFC/mL. Activas sobre bacterias en fase de crecimiento estacionario. CBM 2-4 veces superior a la CIM. La presencia de Mg y el medio cido (pH 6) aumentan la CIM de las quinolonas. La actividad de las quinolonas es menor en la orina, en el interior de un absceso y en el fagolisosoma. Tienen efecto postantibitico de moderado a prolongado. La eficacia clnica se correlaciona con el valor del ABC24h/CIM. El valor ptimo es 125 MECANISMO DE RESISTENCIA La aparicin de resistencia puede obedecer a uno o ms de los siguientes mecanismos: a) mutaciones cromosmicas en los genes que codifican la topoisomerasa II o ADN-girasa (en BGN) y la topoisomerasa IV (en bacilos grampositivos). La mutacin se produce en la deno- minada regin que determina la resistencia a quinolonas (RPRQ). La sustitucin de deter- minados aminocidos en su posicin de la superficie del enzima disminuye la afinidad por la quinolona. En general se requieren varias mutaciones para alcanzar un grado de resistencia de importancia clnica. La resistencia es cruzada entre todas las quinolonas, pero no de la misma intensidad. El riesgo de que durante el tratamiento con una quinolona se seleccione una mutante bacteriana resistente depende del microorganismo y de la concentracin de quinolona en el medio. Pueden seleccionarse mutantes resistentes de P. aeruginosa, S. maltophilia, H. pylori, C. jejuni, Acinetobacter y Staphylococcus con una frecuencia de 10-6 UFC/mL, si la concentracin de quinolona es slo 4 veces superior a la CIM y de 10-9 UFC/mL cuando la concentracin es 10 veces superior a la CIM. Las enterobacterias y sobre todo H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria y Corynebacterium desarrollan mutantes resistentes con menor frecuencia. b) Sobreexpresin de bombas de extraccin de la quinolona solas o asociadas a prdida de porinas. c) Produccin de qnr (quinolona resistencia). Se trata de protenas que compiten con la quinolona por su unin con la topoisomerasa II. Estn codificadas por plsmidos y son ms prevalentes en bacterias portadoras de BLEEs. Aumentan la CIM en 4-8 diluciones. d) Presencia de un enzima que acetila e inactiva ciprofloxacino y norfloxacino. Se trata de una variante de enzima modificante de los aminoglucsidos que adems confiere resistencia a amikacina, kanamicina y tobramicina EFECTOS SECUNDARIOS Clnicos. Molestias gastrointestinales (1-5 %): nuseas, vmitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea, colitis por C. difficile (especialmente producida por la cepa NAP1 resistente a las quinolonas). Toxicidad heptica y hepatitis fulminante, idiosincrsica e impredecible. Trovafloxacino se retir por este motivo. Se han descrito casos excepcionales con levofloxacino, ciprofloxacino y moxifloxacino. Anafilaxia, reaccin de tipo 1 mediada por IgE en la hora siguiente a la administracin, se observa con menor frecuencia que con los betalactmicos. Alteraciones del SNC (1-2 %): cefalea, vrtigo, temblor, insomnio, nerviosismo, convulsiones y raramente agitacin o estado confusional. La aparicin de convulsiones suele observarse en pacientes con antecedentes de epilepsia o traumatismo enceflico. Se ha sugerido que podra deberse a la similitud estructural que existe entre el GABA y cier- tos sustituyentes en posicin 7 del ncleo de la quinolona. Levofloxacino y moxifloxacino tienen menor tendencia a producir convulsiones. La asociacin de ciprofloxacino con algunos AINE como fenbufen o con teofilina puede potenciar la aparicin de convulsiones (debido, en parte, al bloqueo del metabolismo en el CYP-1A2). Pueden agravar la miaste- 20 CARACTERSTICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

36. nia gravis. Exantema (1-2 %). Las quinolonas pueden bloquear el canal de potasio que interviene en la repolarizacin del miocardio, originando un alargamiento del intervalo QT. La existencia de una cardiopata y la administracin concomitante de otros frmacos con efecto similar (azoles, algunos macrlidos, antidepresivos, antiarrtmicos) y algunas alteraciones electrolticas (especialmente hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia) aumentan sustancialmente el riesgo de taquicardia paroxstica polimrfica o de otra arrit- mia grave. Esparfloxacino y grepafloxacino se retiraron por su efecto sobre el QT. Levofloxacino tiene menor efecto sobre el QT que moxifloxacino, pero se han descrito ms casos de taquicardia paroxstica con levofloxacino que con moxifloxacino, bien porque se emplea a dosis superiores o por el posible aumento de la concentracin srica que puede observarse en pacientes ancianos por disminucin del FG. Alteraciones de la homeostasis de la glucosa. Las quinolonas pueden bloquear los canales de potasio de las clulas beta del pncreas y originar hipoglucemia por liberacin de insulina. La quinina, estructural- mente relacionada con las quinolonas, produce hipoglucemia por un mecanismo similar. La hipoglucemia puede revertir con la administracin de octreotida. Gatifloxacino y clina- floxacino se han retirado por la importancia de este efecto. Se han descrito caso de hiper- glucemia de causa no aclarada. Artropata (

guía terapéutica antimicrobiana 2013

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