Dr. Sant iago Grau CerratoDr. Francisco A lvarez-Lerma*.

Servic io de Farmacia .Servic io de Medic ina In tens iva*. Hospi ta l de l Mar

MONITORIZACIÓN DE LA TERAPÉUTICAANTIMICROBIANA EN EL PACIENTE

CON PATOLOGÍA INFECCIOSA

4.3PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL II

FORMACIÓN CONTINUADA

F U N D A C I O N

P R O M O C I O N M E D I C A

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SUMARIO

1. PAPEL DEL SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA EN LA

MONITORIZACIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN DE ANTIMICROBIANOS.

PRINCIPIOS DE LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA.

Santiago Grau Cerrato y Francisco Alvarez-Lerma.

2. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO

ANTIMICROBIANO. DESDE LA PRÁCTICA DIARIA A LOS ENSAYOS

CLÍNICOS.

Francisco Alvarez Lerma, Mohamed Benazzouz,

Dolores Marzo Roche, Milagros Calizaya Vargas.

3. CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA EFICACIA MICROBIOLÓGICA

DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO. CONTROL DE LA FLORA

EMERGENTE.

Francisco Alvarez Lerma, Mohamed Benazzouz,

Dolores Marzo Roche, Milagros Calizaya Vargas.

4. INDICACIONES DE LA MONITORIZACIÓN DE CONCENTRACIONES

PLASMÁTICAS DE ANTIBIÓTICOS. AJUSTE DE DOSIS EN PACIENTES

CON INSUFICIENCIA RENAL Y/O HEPÁTICA.

Mónica Marín Casino y Santiago Grau Cerrato.

5. MONITORIZACIÓN DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

Mónica Marín Casino y Santiago Grau Cerrato.

6. MONITORIZACIÓN EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIBIOTICOS.

Santiago Grau Cerrato y Mónica Marín Casino.

7. FARMACOECONOMÍA DE LOS ANTIMICROBIANOS.

Santiago Grau Cerrato y Mónica Marín Casino.

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INTRODUCCIÓNExisten múltiples factores que influyen

en la aplicación de una prescripción deantibióticos apropiada. En los últimosaños, se reconoce la importancia de losServicios de Farmacia Hospitalaria (SFH)en el control de diferentes aspectos de laprescripción como son la dosificación ini-cial, el ajuste de dosis en base a concen-traciones plasmáticas y la duración de lostratamientos. El protagonismo de los SFHdependerá de la preparación técnica quedispongan los distintos profesionalesimplicados en este área de la terapéuticaasí como de la organización del trabajo.Lamentablemente, en muchos centroshospitalarios la realización de las tareasrutinarias de los SFH impide la posibilidadde destinar profesionales que dediquen eltiempo necesario para mantener yampliar los conocimientos en temas con-cretos de la farmacología. La formaciónespecífica en este campo de conocimien-tos adquiere una especial relevancia enla prescripción de antimicrobianos, alhallarse implicado en cambios y noveda-des constantes, no sólo desde el puntode vista farmacológico sino microbiológi-co y diagnóstico. A pesar de que el diag-nóstico clínico forma parte de la respon-

sabilidad del médico, en muchas ocasio-nes es oportuno adquirir conocimientosen este punto, cuestión que facilita lacomprensión en algunas de las tomas dedecisiones que afectan a la prescripciónde antimicrobianos.La prescripción adecuada de antimicro-bianos tiene una importante repercusión.Por un lado aumenta la efectividad de lostratamientos administrados al tiempo quediminuye la morbilidad en los pacientesque los utilizan, pero por otra parte, es detodos conocido que, la utilización inapro-piada de estas sustancias tiene unarepercusión negativa en la sociedad, yaque ha dado lugar a un aumento de resis-tencias y a una menor disponibilidad delos distintos antimicrobianos para el trata-miento de las infecciones hospitalarias,tanto en el ámbito hospitalario como en lacomunidad.

Principios generales de la terapéuticaantimicrobiana

Tal como se ha comentado anteriormen-te, el problema de la resistencia antibió-tica ha llevado consigo la pérdida deactividad de valiosos agentes antimicro-bianos: este es el caso concreto de las

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1. PAPEL DEL SERVICIO DE FARMACIA HOSPITALARIA EN LA MONITORIZACIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN DE ANTIMICROBIANOS.PRINCIPIOS DE LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA.Santiago Grau Cerrato y Francisco Alvarez-Lerma.

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criterio se deriva de que, en muchas ocasio-nes, el correcto diagnóstico de una enferme-dad infecciosa lleva implícito la relación condeterminados microorganismos.Debido a que en la mayoría de las situacio-nes la prescripción antibiótica es empírica(sin el conocimiento del agente etiológico ysu sensibilidad antimicrobiana), es necesariotener información actualizada de determina-dos datos de laboratorio o información epi-demiológica que pueda orientar acerca delpatrón de sensibilidad del microorganismodel cual se sospecha.Desgraciadamente, muchas infecciones nopueden incluirse en ninguna de las catego-rías expuestas hasta el momento.Patologías como la neumonía o la meningi-tis pueden ser causadas por múltiplesagentes etiológicos, por lo que, en estoscasos, el diagnóstico clínico es esencial. Lasofisticación en las técnicas aplicadas y laexperiencia del personal del Laboratorio deMicrobiología juega un papel crucial paraconseguir optimizar el tratamiento antimi-crobiano de las infecciones.Los cuestiones que se plantean a continua-ción deben considerarse cuando nos encon-tramos con un paciente presuntamenteinfectado:

1 – ¿Cuál es el microorganismo quepuede, con mayor probabilidad, hallarseimplicado en una infección concreta?. Paracada tipo de infección y para cada hospitale, incluso, para determinados servicios decada hospital existe un predominio de unosdeterminados patógenos, que deberán seradecuadamente cubiertos en los trata-

miento empíricos iniciales. La elaboracióndel mapa epidemiológico de cada hospital,por servicios permite conocer los microor-ganismos más frecuentes en cada situa-ción infecciosa.2 – ¿Qué otras pruebas diagnósticas pue-den ser de ayuda para confirmar el diag-nóstico de sospecha inicial?. Es importan-te diferenciar situaciones clínicas en lasque los síntomas clínicos no correspon-den a una infección (pancreatitis, politrau-matismo, reacción a pirógenos, respuestaalérgica) de aquellas que son infeccionesde seguridad o de alta probabilidad.Existen pruebas clínicas y microbiológi-cas que permiten establecer un diagnósti-co de seguridad.3 – ¿Cuál es el arsenal terapéutico dispo-nible en nuestro hospital?. Cada hospitaldebe elaborar una guía farmacológica enla que se incluyan aquellos antimicrobia-nos de uso libre, especificando sus indica-ciones, y donde se especifique la forma deutilizar aquellos antimicrobianos de usocontrolado.4 – ¿Qué proporción de resistencias pre-senta el microorganismo o microorganis-mos que pueden estar implicados en lainfección?. La elaboración por parte delservicio de Microbiología de las tablas desensibilidad de los diferentes patógenosmás frecuentes permite la selección de losantibióticos mas adecuados en las terapiaempíricas.5 – ¿Qué mecanismo de acción poseecada uno de los antibióticos en particular?.¿Actuan como bacteriostáticos o bacterici-das?. El conocimiento de los mecanismos

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sulfamidas en el tratamiento de la menin-gitis, dosis bajas de penicilina en el trata-miento de la gonococia, la pérdida deactividad de la ampicilina en el tratamien-to de infecciones por H. influenzae, elcotrimoxazol en el tratamiento de lasinfecciones urinarias, etc. Asímismo,otros antibióticos han disminuido su efi-cacia terapéutica, como las quinolonasde segunda generación (ciprofloxacino)frente a E. coli, o las cefalosporinas detercera generación (cefotaxima, ceftria-xona) frente a neumococos. No hay queolvidar que la adquisición de resistenciasse produce con más rapidez y en un por-centaje mayor en el medio hospitalarioque en el ambulatorio. Sin embargo,existen algunos microorganismos cuyaresistencia afecta de la misma manera atodos los ámbitos. Este es el caso delaumento de las resistencias de neumo-coco a penicicilina y a macrólidos que hallevado consigo de necesidad de ingre-sos hospitalarios para poder administraralternativas disponibles únicamente paraadministración por vía intravenosa.Lo expuesto anteriormente hace necesa-ria la aplicación de una serie de medidasque se agrupan en el contexto de la polí-tica de antibióticos y que afectan directa-mente a los profesionales que trabajanen los SFH. De entre ellas destacan:

a) la aplicación de planes de forma-ción continuada diseñados espe-cialmente para farmacéuticos yotros profesionales integrados enlos SFH

b) diseñar políticas de utilización deantimicrobianos en colaboracióncon el resto de especialistas com-prometidos en el diagnóstico, con-trol, tratamiento y prevención delas infecciones (médicos y micro-biólogos)

c) desarrollo de programas informáti-cos para el seguimiento y optimiza-ción de los tratamientos antibióticosmediante el seguimiento de losresultados de los estudios micro-biológicos y de la evolución de lafunción renal de los enfermos trata-dos con antibióticos, con la consi-guiente adecuación del tratamientoantimicrobiano

d) organización del trabajo con laintervención directa de un farma-céutico experto en terapia antimi-crobiana

Prescripción antibiótica individualiza-da por paciente

Algunos fallos de la terapéutica antimi-crobiana se producen por la falta de unacorrecta reflexión, previa a la prescrip-ción de un determinado antibiótico. Espreciso conocer qué agentes etiológicosson los implicados con mayor probabili-dad en el proceso infeccioso diagnostica-do y, en base a estos conocimientos, indi-car el agente antimicrobiano más apro-piado. De hecho, con frecuencia, el anti-biótico debe ir más bien dirigido a com-batir un microorganismo determinadoque no a una enfermedad como tal. Este

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la nebulizada (en pacientes con fibrosisquística) e, incluso, la intraocular (en algu-nas infecciones oftálmicas de gravedad).8 - ¿Es satisfactoria la evolución delenfermo?. En otros capítulos de este librose abordan temas como los conceptos decuración o fracaso de la terapia antimicro-biana, así como el de erradicación micro-biológica. El éxito terapéutico se consiguecuando se observa una correcta evolu-ción del enfermo, las alteraciones dedeterminados marcadores analíticos senormalizan, se observa resolución de lafiebre, etc9 - ¿Qué valor alcanza el coste del trata-miento antibiótico?. Durante muchos añoseste punto ha sido una fuente constantede conflictos entre los gestores de losrecursos del hospital y los farmacéuticos ymédicos de estas instituciones.Afortunadamente, en la actualidad se hanintroducido los estudios farmacoeconómi-cos, los cuales balancean de una formamás equitativa el coste del tratamiento anti-biótico. De esta forma, se está abandonan-do el viejo hábito de la consideración únicade los costes de adquisición de los fárma-cos, aplicando estudios de coste-beneficio,coste-efectividad, coste utilidad y minimiza-ción de costes.10 - ¿Cuándo está indicada la asociaciónde antibióticos?a) Ante la incerteza de una cobertura

empírica apropiada con un solo antibió-tico. Esta situación suele producirse eninfecciones graves, en las cuales elmédico prefiere una cobertura agresivahasta conocer el agente etiológico de la

infección. En este caso, una vez cono-cido el resultado del estudio microbioló-gico, debería procederse al desescalo-namiento terapéutico (un único antibió-tico y con el espectro más estrechoposible), siempre que ello sea viable.

b) En infecciones mixtas (principalmente,infecciones abdominales).

c) Cuando existe sinergia con la asocia-ción antibiótica (en endocarditis entero-cócica se ha observado que los antibió-ticos betalactámicos actuan como bac-teriostáticos, mientras que la asocia-ción con aminoglucósidos es bacterici-da)

d) En prevención de aparición de resisten-cias. Este es el caso concreto de laterapia combinada en el tratamiento dela tuberculosis. La monoterapia o labiterapia antimicrobiana se relacionacon una elevada posibilidad de selec-ción de cepas resistentes de micobac-terias.

e) Aunque no existe suficiente evidenciacientífica, existe la práctica clínica ruti-naria de combinar dos antibióticos cuan-do el microorganismo implicado en lainfección es Pseudomonas aeruginosa.

f) En el tratamiento empírico de la neutro-penia febril en pacientes oncológicos.Recientemente se han publicado algu-nas experiencias que han demostradoque no es necesaria la combinación dedos antibióticos en esta indicación, porlo que las últimas recomendacionesincluyen un antibiótico activo frente a P.aeruginosa como terapia inicial en estaindicación.

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de acción de los principales antimi-crobianos permite el diseño de com-binaciones o la prevención de interac-ciones con otros fármacos.6 – ¿Cuál es el perfil de efectosadversos de los antibióticos disponi-bles?. Todos los antimicrobianos seasocian con efectos adversos y pue-den producir interacciones con otrosfármacos. Esta posibilidad debeexplorarse previo a la prescripción deun nuevo fármaco.7 – ¿Cuál es la dosis, el intervalo y lavía de administración más apropiadapara el tratamiento de la infeccióndiagnosticada?. Para ello es impres-cindible conocer la farmacocinéticade los antimicrobianos con el fin degarantizar unos niveles terapéuticossuficientes en el lugar de la infección.De la misma forma, hay que saberdiferenciar aquellos antibióticos conuna actividad dependiente de que laconcentración alcanzada en el lugarde la infección que supere un deter-minado número de veces la concen-tración inhibitoria mínima (CIM) parala bacteria. Estos antibióticos seadministran de tal forma que sealcancen picos de concentraciónplasmática elevados. Un segundogrupo de antibióticos posee una acti-vidad que depende del intervalo detiempo que superen la CIM para labacteria implicada en la infección. Enel primer grupo se encuentran losaminoglucósidos y las quinolonas,mientras que, en el segundo, sesituan los betalactámicos. Algunos

antibióticos se comportan de unaforma intermedia, es decir, tienen unaactividad que depende de ambasvariables. Este es el caso de los glu-copéptidos.Otros aspectos a tener en cuenta,incluyen las posibles disminucionesde las dosis en caso de insuficienciarenal o hepática o la necesidad deadministrar dosis superiores a lashabituales, principalmente cuando setrata de infecciones del SNC. En estoscasos la dosificación suele efectuarseatendiendo al peso del enfermo.La terapia por vía oral debe contem-plarse siempre que sea posible, aun-que con frecuencia debe recurrirse ala vía parenteral cuando es precisoalcanzar niveles de antibiótico rápi-damente, en situaciones de intole-rancia a la vía oral (frecuentementerelacionadas con las infecciones), yen alteraciones digestivas o de laconciencia.El tratamiento antimicrobiano por víatópica está indicado en determina-das infecciones, como en el caso delimpétigo no bulloso (formulacionesen cremas), en candidiasis vaginal(comprimidos vaginales), en otitisexterna difusa (aunque a veces hayque realizar tratamiento sistémico) yen algunas infecciones ocularescomo las conjuntivitis bacterianas.Existen otras vías de administraciónmenos habituales destacando, entreotras, la intratecal (difícil de aplicarcorrectamente y de riesgo elevado),

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INTRODUCCIONLa prescripción de antimicrobianos

no debe ser un acto rutinario en la prác-tica médica habitual de los profesionalessanitarios, sino que es una decisión quedebe acompañarse de un conjunto demedidas activas para evaluar su eficaciaclínica y/o microbiológica (1). Existennumerosas razones que justifican lanecesidad de establecer sistemas deevaluación clínica de los antimicrobia-nos, entre los que destacan la constata-ción de su efectividad en un pacienteconcreto y la identificación de efectosadversos relacionados con la adminis-tración del fármaco. La responsabilidad de la evaluacióncorresponde a los médicos o equiposmédicos de los que dependen lospacientes, aunque para ello precisan dela colaboración de otros colectivos(microbiólogos, farmacéuticos o enfer-meras) que aportan información comple-mentaria para realizar la evaluación. Mientras que para la realización de estu-dios o ensayos clínicos con antibióticosy/o antifúngicos existen normas escritas

que definen las distintas posibilidades derespuesta clínica (2) así como los tiem-pos en los que se tienen que realizar lasevaluaciones de eficacia, en la prácticaclínica diaria se siguen criterios no escri-tos, basados en la lógica y en la expe-riencia clínica de los médicos. La terminología que se utiliza para defi-nir la eficacia clínica en la literaturamédica es confusa ya que junto a defini-ciones de curación o mejoría se inclu-yen, en ocasiones, conceptos como res-puesta satisfactoria, que puede, o no,incluir las dos anteriores, y además fre-cuentemente se incluyen, en la evalua-ción de ensayos clínicos, un importantenúmero de casos en los que se evalúa laevolución clínica como indeterminada.En la práctica diaria, por el contrario, enmuchas ocasiones, no queda constanciade la respuesta clínica de la prescripciónde antibióticos en un paciente hospitali-zado ya que su indicación puede sersecundaria a otros problemas másimportantes, que si se reflejan en loscursos clínicos

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g) En el tratamiento empírico de laneumonía con criterio de ingresohospitalario. En esta patología, seinstaura un tratamiento empíricode dos antibióticos con el fin decubrir los microorganismos impli-cados en la neumonía típica (neu-mococo, hemófilus, moraxela, etc)y los causantes de la neumoníaatípica (intracelulares como legio-nela, clamidia y micoplasma).

En el presente capítulo se ha pretendidoofrecer una visión general sobre los

aspectos relacionados con la terapiaantimicrobiana. Aunque la prescripciónantibiótica constituye un acto rutinario, lapreparación técnica en este área de laterapéutica por parte de un farmacéuti-co, conjuntamente con una buena rela-ción y participación con los médicosinfectólogos puede dar lugar a unamayor optimización del tratamiento anti-microbiano. Todo ello disminuirá la posi-bilidad de selección de cepas de bacte-rias resistentes a los antibióticos, hacién-dolos más útiles y duraderos.

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2. EVALUACION DE LA EFICACIA CLINICA DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO. DESDE LA PRACTICA DIARIA A LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Francisco Alvarez Lerma, Mohamed Benazzouz, Dolores Marzo Roche,

Milagros Calizaya Vargas, Servicio de Medicina Intensiva.

Hospital del Mar. Barcelona

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de medicamentos. En los últimos años, elregistro de efectos adversos graves poste-riores a la fase de investigación hasupuesto la retirada de varios antibióticos(grepafloxacino, trovafloxacino).4. Vigilar la selección de flora emergente.El uso de antibióticos favorece la selec-ción de flora emergente que puede serasintomática (colonización) o ser el origende nuevas infecciones. Este fenómeno seproduce en todos los enfermos, en lamayoría de casos sin implicaciones clíni-cas. Sin embargo, en los pacientes conenfermedades crónicas, que precisan deciclos repetidos de tratamiento con anti-bióticos (bronquíticos, fibrosis quística,infecciones urinarias de repetición) yaquellos más graves, con infecciones delenta resolución (peritonitis terciaria, neu-monías en inmunodeprimidos) la selec-ción de nuevos patógenos, muchas vecescon patrones de multirresistencia, seacompañan de nuevas infecciones, en lasque la elección del tratamiento es cadavez más difícil (5).5. Disminuir la toxicidad. Algunos antibió-ticos se asocian con efectos adversosrelacionados con la presencia de nivelesplasmáticos superiores a los niveles tera-péuticos. En la mayoría de casos la toxici-dad se relaciona con la Cmin, aunque sehan descrito algunos de toxicidad relacio-nada con la Cmax (ototoxicidad por ami-noglucósidos). Esto es especialmenteimportante para aquellos antibióticos cuyodintel de toxicidad se encuentra cercanoal nivel terapéutico (margen terapéuticoestrecho), como en el caso de los amino-

glucósidos y glucopéptidos. Los motivospor los que se superan los márgenes tera-péuticos se deben a dos razones funda-mentales: dosificación inadecuada (dosiso intervalo) y alteración de la vía metabó-lica o de eliminación del antibiótico (insu-ficiencia renal, hepática). Los Servicios deFarmacia o otros laboratorios clínicos coninfraestructura para monitorizar fármacos,adquieren un protagonismo importante endetectar y corregir estos errores terapéuticos.6. Adecuar la duración del tratamiento. Laevaluación clínica favorable permite indi-car la retirada de los antibióticos. Sinembargo, no existen estudios que permi-tan definir la duración de las terapias conantibióticos para las distintas infeccionespor lo que la duración varía por múltiplesmotivos. En los ensayos clínicos se espe-cifican el número de días mínimo necesa-rio para que un caso sea evaluable y elnúmero de días máximo de tratamiento.El Servicio de Farmacia informa, en algu-nos hospitales, de aquellos tratamientosque se prolongan más de lo esperado (laelección del número de días a partir delcual se realiza la intervención es opcional)debiendo el clínico justificar la prolonga-ción de determinados tratamientos.

Criterios para clasificar la respuestaclinica

La respuesta clínica al tratamiento conantimicrobianos es extremadamente variableya que abarca desde la curación de la infec-ción hasta el fracaso y muerte del paciente.Así mismo, existen clasificaciones diferencia-das dependiendo del momento en que se

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Motivos que justifican la evaluacionclinica de los antibioticosLa evaluación clínica de cualquier actomédico debe realizarse de forma regla-da y documentarse por escrito en lashistorias médicas de cada paciente. Porello, la prescripción de antibióticos,como acto médico, debe argumentarsepor escrito en las historias clínicas ofichas personales de los pacientes ydebe completarse la información conuna cuidadosa evaluación de su res-puesta clínica. Las razones que justifi-can la evaluación clínica de los antibióti-cos son las siguientes:

1. Conocer su efectividad. El motivode uso de los antibióticos es la pre-vención o el tratamiento de infeccio-nes, por lo que debe documentarseen cada paciente los resultados enrelación con la finalidad propuesta.En el caso de que exista fallo o fra-caso se debe razonar los motivosque pueden explicar dicho resultadovalorando cuidadosamente dosisadministradas, intervalos, adecua-ción al antibiograma (si se conoce laetiología de la infección). En algunosantibióticos, en los que es posibledeterminar niveles plasmáticos, entiempo real (aminoglucósidos, van-comicina) se deben ajustar susdosis, utilizando programas informá-ticos diseñados con esa finalidad (3),para conseguir niveles terapéuticosy evitar toxicidad. En el caso de pro-filaxis debe conocerse los motivos

del fracaso ya que si se relacionancon la aparición de patógenos frentea los que el antibiótico carece decobertura y el fracaso se produce envarios pacientes, podría ser una indi-cación para modificar los antibióticoselegidos para dicha profilaxis, adap-tándolos a la sensibilidad de los nue-vos agentes patógenos.2. Evaluar los antibióticos o antifún-gicos elegidos para los protocolos detratamientos empíricos y dirigidos.La suma de información referente asu efectividad en cada situación clí-nica es la base que permite evaluar,para mantener o cambiar, los fárma-cos seleccionados en los protocolosterapéuticos, tanto en terapias empí-ricas como en terapias dirigidas (4).3. Detectar efectos adversos indivi-duales. Todos los antimicrobianos seasocian con una serie de efectosadversos que están descritos en lasfichas técnicas y en la literaturamédica y que suelen ser, en general,escasos y bien tolerados. En la eva-luación clínica individual de los anti-microbianos debe incluirse su tolera-bilidad, identificando los efectosadversos detectados que pudierantener relación con el fármaco y lasactuaciones derivadas de dichacomplicación, en especial si fuemotivo de suspensión o cambio oprecisó de tratamiento complemen-tario. Los efectos adversos gravesdeben comunicarse a las agenciaslocales o nacionales de seguimiento

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tamiento. Tanto las definiciones aplicadas enlos ensayos clínicos como la descripción de laevolución de los pacientes contienen elemen-tos de evaluación muy subjetivos, en especialen aquellas situaciones clínicas intermedias,entre curación y fracaso. Estas dificultadeshan llevado a la utilización en la evaluación delos antimicrobianos términos como respuestasatisfactoria o fracaso terapéutico en la quese han mezclados elementos clínicos, micro-biológicos y de tolerabilidad.La principal dificultad para evaluar la eficaciade un antimicrobiano radica en las limitacio-nes existentes para clasificar la evolución deun proceso infeccioso. Signos y síntomas clí-nicos como fiebre, tos, dolor, exudado puru-lento, rigidez de nuca, lesiones cutáneas, yotros muchos; exploraciones complementa-rias, como la RX de torax, ecocardiografía, oTAC; y datos analíticos como leucocitos, pla-quetas, neutrófilos, pruebas de coagulación,PCR, no son lo suficientemente específicospara discriminar entre curación o fracaso. Laasociación de varios de ellos permiten reali-zar valoraciones no exentas de subjetividad

Aplicación de la evaluación en la prac-tica clínica diariaLa primera evaluación de la eficacia del trata-miento con antimicrobianos tiene que reali-zarse a las 72 horas (± 24 horas) de iniciadoel tratamiento (1). La aparición de nuevossignos de infección o el empeoramiento delos signos clínicos iniciales debe hacer sos-pechar que los fármacos que se administranno son efectivos para tratar los agentes pató-genos responsables de la infección. En estecaso se deben repetir la obtención de mues-

tras de tejidos infectados (si es posible) asícomo de sangre, y proceder al cambio de losantibióticos o antifúngicos iniciales, aumen-tando el escalón terapéutico con antimicro-bianos más potentes, de mayor espectro y/ocon cobertura para patógenos menos fre-cuentes. En caso contrario, en el que seobserva una disminución de los signos inicia-les, se continuará el tratamiento hasta laidentificación de los patógenos y de su sensi-bilidad, en cuyo caso se procederá a su ajus-te, retirando aquellos antimicrobianos que nosean necesarios o cambiándolos por otroscon espectro más limitado, menos tóxicos omás adecuados. En los casos en los que eltratamiento sea adecuado (según antibiogra-ma) y la evolución no sea favorable, es nece-sario comprobar que los fármacos adminis-trados tienen una buena penetración en lostejidos infectados, que se administran a lasdosis adecuadas y con los intervalos necesa-rios para asegurar concentraciones manteni-das en el foco, entre 6 y 10 veces superioresa la concentración mínima inhibitoria (CIM) delos agentes patógenos (6). En ocasiones lautilización de antibióticos se acompaña de unempeoramiento de las manifestaciones clíni-cas relacionado con la liberación de toxinaspor la lisis bacteriana (reacción deHerxheimer). En estos casos, es prudente,mientras no se dispone de datos microbioló-gicos, obtener nuevas muestras de los tejidosinfectados y mantener el mismo tratamiento,a la espera de nuevos resultados microbioló-gicos. Finalmente debemos conocer queexisten infecciones en los que la respuestaclínica es muy lenta (tuberculosis, encefalitis,aspergilosis) por lo que los criterios de eva-

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realiza la evaluación, ya sea al final deltratamiento (en las 48 horas siguientesa la supresión del antimicrobiano) o enlas visitas de seguimiento que puedenoscilar entre 7 y 14 días después definalizada la terapia, o en ocasiones,para algunas infecciones crónicas (osto-mielitis) hasta meses más tarde. La terminología que se utiliza en losensayos clínicos ha sido definida de

forma más o menos homogénea en losprotocolos de investigación (Tabla 1) sinembargo, estas definiciones tienen unescaso seguimiento en la práctica clínicadiaria en donde no se clasifica la res-puesta de un determinado tratamientoantibiótico o antifúngico sino que, en lamayoría de casos, se describe la evolu-ción del paciente a partir de la cual sepuede deducir la respuesta clínica al tra-

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Tabla 1

CRITERIOS DE EVALUACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTIBIÓTICOSEN EL TRATAMIENTO DE UNA INFECCIÓN

Criterios para la evaluación clínica al final del tratamiento

1. CURACION. Resolución de los signos y síntomas de la infección, sin que semanifiesten signos y síntomas nuevos asociados con la infección original.

2. MEJORIA. Disminución significativa de los signos y síntomas de la infecciónpero sin que el paciente llegue a alcanzar la situación clínica previa a la infec-ción y sin que se observe agravamiento o aparición de síntomas y signosnuevos asociados con la infección original.

3. FRACASO. Persistencia o empeoramiento de los signos y síntomas clínicos,o se observa agravamiento de uno o más signos o síntomas o aparecen nue-vos signos y síntomas asociados con la infección original.

4. INDETERMINADA. Si por alguna razón la respuesta clínica no puede servalorada (por pérdida del seguimiento, por falta de información).

Criterios para la evaluación clínica en el periodo de seguimiento.

1. RECAIDA. Aparición de los signos y síntomas clínicos de la infecciónprimaria, que habían desaparecido al finalizar el tratamiento.

2. REINFECCION. Aparición de signos y síntomas de una nueva infección,diferente a la infección primaria.

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aumentar el valor de los porcentajes queexpresan la eficacia clínica y, en ocasiones,lograr diferencias significativas al compararloscon los casos clasificados como fracaso orespuesta insatisfactoria.

Consecuencias de la evaluación clínicaLa principal consecuencia de la valoración deeficacia tanto en la práctica clínica diariacomo en los ensayos clínicos radica en elajuste de los antimicrobianos prescritos.Tanto si se tiene que ampliar la cobertura,como si se ajustan a fármacos de espectromás reducido o específico, se va a adecuar eltratamiento a las características del huéspedy de los agentes patógenos.

Los casos en los que no se demuestra efica-cia terapéutica deben analizarse para identi-ficar las razones por las que ha fracasado eltratamiento inicial. Las causas del fracaso deltratamiento con antimicrobianos son múlti-ples, siendo las más frecuentes, la presenciade agentes patógenos no cubiertos con losantimicrobianos administrados, la apariciónde flora emergente resistente al tratamientoinicial y la prescripción de los antimicrobianosde forma inadecuada, ya sea por dosificacióninsuficiente, intervalos demasiado amplios ovías inadecuadas, que se asocian con con-centraciones subinhibitorias en los tejidosinfectados.

luación de eficacia deben aplicarse utili-zando marcadores específicos, como lanegativización de la tinción de ZiehlNeelsen en muestras pulmonares(tuberculosis), la recuperación de laconciencia (encefalitis) o la mejoría delos signos de insuficiencia respiratoria(aspergilosis pulmonar).

Aplicación de la evaluación en losensayos clínicosEl objetivo de la mayoría de los ensa-yos clínicos realizados con antimicro-bianos es determinar si existen ventajas(eficacia clínica, tolerabilidad, costes,formas de administración) en uno deellos (generalmente de reciente investi-gación) respecto a los que se están uti-lizando en estos momentos (antimicro-bianos de referencia o comparadores).En el peor de los casos deben demos-trar igualdad en la eficacia. Por estemotivo existe la necesidad de clasificarcada caso incluido en el ensayo clínicoutilizando unas escalas comunes portodos los investigadores. Los criteriospropuestos (tabla 1) responden a dichanecesidad, obligando a los investigado-res a emitir una valoración de eficaciaclínica. Cuando ello no es posible, debi-do a que hay elementos que dificultanla respuesta (violación de protocolo,complicaciones no relacionadas con lainfección, falta de información) se con-templa la posibilidad de clasificar elcaso como indeterminado. Otro aspecto diferencial en la evalua-ción de la eficacia en los ensayos clíni-

cos es la importancia del seguimientode los pacientes. Así se establece unanueva evaluación clínica tras variassemanas de finalizado el tratamiento,con la intención de valorar los casosen los que existe recaída en la mismainfección (mismo foco y mismos micro-organismos) o reinfección de unanueva infección (distinto foco y/o dis-tinto microorganismo). La evaluación de eficacia del trata-miento antimicrobiano la realiza elinvestigador del estudio basándose enlos datos clínicos disponibles. En oca-siones, el investigador no coincide conel responsable médico del paciente,aunque la información que se incluyeen el cuaderno de recogida de datostiene que estar reflejada en la historiaclínica de los pacientes y las evaluacio-nes de ambos tienen que coincidir ensu valoración de eficacia.Posteriormente, en la mayoría de ensa-yos clínicos, existe en comisiones deevaluación de los casos, que de formaciega, evalúan la correspondencia de losdatos clínicos y microbiológicos disponi-bles en el cuaderno de recogida de datoscon la clasificación final de cada caso.La expresión de la eficacia clínica enlos ensayos clínicos puede ser confusay dispersa (cuatro grupos diferentes)por lo que en algunos casos se presen-tan los resultados, excluyendo loscasos clasificados como indetermina-dos y agrupando los clasificados comocuración y mejoría bajo el nombre derespuesta satisfactoria. Esto permite

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INTRODUCCIONEn los pacientes hospitalizados se

deben obtener muestras de los focos deinfección, antes de la administración deantimicrobianos, para identificar losmicroorganismos responsables de lainfección y vigilar posteriormente la res-puesta microbiológica y/o la posibleselección de nuevos patógenos. La prin-cipal razón que justifica la monitorizaciónmicrobiológica se basa en la posibilidadde desarrollo de flora emergente relacio-nada con la presión ejercida por los anti-bióticos o antifúngicos utilizados para eltratamiento de la infección. En otroscasos, cuando la evolución clínica no esadecuada, la monitorización microbiológi-ca permite disponer de elementos queexpliquen la falta de respuesta clínica (1).Mientras que para la realización de estu-dios aleatorizados o ensayos clínicoscon antibióticos y/o antifúngicos existennormas escritas que definen las distintasposibilidades de respuesta microbiológi-ca (2) así como, los tiempos en los quese tienen que repetir los estudios micro-biológicos, en la práctica clínica diaria sesiguen criterios no escritos, basados en

la evolución clínica y en la experienciade los médicos. En muchas ocasiones,cuando la evolución del proceso infeccio-so es adecuada, no se realizan nuevosestudios microbiológicos para comprobarla erradicación de los patógenos iniciales.Por el contrario, en pacientes de riesgo decolonización/infección por patógenos mul-tirresistentes (quemados, ventilados, fís-tulas crónicas, lesiones cutáneas, post-quirúrgicos complicados) se realizancontroles de forma periódica para cono-cer la evolución de su flora endógena. Laprincipal limitación para la realizacióngeneralizada de monitorización micro-biológica de pacientes hospitalizados,con tratamiento antibiótico o riesgo desobreinfección, reside en la carga de tra-bajo que supone para los Servicios deMicrobiología.La terminología que se utiliza para definirla eficacia microbiológica es clara y lasdefiniciones de las diferentes posibilida-des se incluyen en la literatura médica(2) aunque en la práctica diaria, por elcontrario, en muchas ocasiones, noqueda constancia de la respuesta micro-biológica de un tratamiento determinado

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3. CRITERIOS DE EVALUACION DE LA EFICACIA MICROBIOLOGICADEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO. CONTROL DE LA FLORAEMERGENTE

Francisco Alvarez Lerma, Mohamed Benazzouz, Dolores Marzo Roche, Milagros

Calizaya Vargas, Servicio de Medicina Intensiva.

Hospital del Mar. Barcelona

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BIBLIOGRAFIA

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nuevas infecciones. Este fenómeno seproduce en todos los enfermos tratadoscon antimicrobianos (8) aunque en loscasos de buena evolución clínica y cortaestancia hospitalaria carece de relevan-cia. Sin embargo, en los pacientes másgraves, con estancias prolongadas en elhospital o enfermedades concomitantescrónicas la selección de flora emergente,generalmente con altos niveles de multi-rresistencia, puede tener implicacionesclínicas (9). Especial interés, tiene en lospacientes más graves la presencia de floramultirresistente, ya que en caso de unanueva infección, los tratamiento empíricoshabituales no serán efectivos (10).

Criterios utilizados para clasificar larespuesta microbiológica

La respuesta microbiológica del trata-miento con antimicrobianos ha sido bien defi-nida para la práctica de ensayos clínicos(Tabla 1). Se han identificado diferentes con-diciones, que se combinan entre ellas, paraestablecer las posibles clasificaciones. Poruna lado los resultados de las nuevas mues-tras enviadas para estudio permiten conocerla ausencia (erradicación) o presencia delos mismos microorganismos (persistencia)o la de otros diferentes a los iniciales. En elcaso de identificación de nuevos microorga-nismos, la reaparición o incremento de sig-nos clínicos (superinfección) o la ausencia delos mismos (colonización) establece unaclasificación distinta. Así mismo, se estable-cen nuevas definiciones dependiendo delmomento en que se realiza la evaluación, ya

sea al final del tratamiento (en las 48 horassiguientes a la supresión del antimicrobiano)o en las visitas de seguimiento que puedenoscilar entre 7 y 14 días después de finaliza-da la terapia, o en ocasiones, para algunasinfecciones crónicas (ostomielitis) hastameses más tarde. En la visita de seguimien-to la presencia de signos clínicos con los mis-mos agentes patógenos (recurrencia) o laaparición de nuevos microorganismos (rein-fección) permite establecer otras clasifica-ciones. Finalmente, en ausencia de nuevasmuestras para estudio microbiólógicos (porcualquier motivo) se permite una nueva clasi-ficación basada en la respuesta clínica, utili-zando en estos casos los términos de presun-ta erradicación o presunta persistencia.Las definiciones expuestas anteriormente,que se utiliza en los ensayos clínicos, tienenun escaso seguimiento en la práctica clínicadiaria en donde no se clasifica la respuestade un determinado tratamiento antibiótico oantifúngico sino que, en la mayoría de casos,se describen los hallazgos microbiológicos apartir de los cuales se puede deducir la evo-lución microbiológica.

Aplicación de la evaluacion microbiologi-ca en la practica clinica diaria

Mientras que se acepta de forma unánimeque la prescripción de antimicrobianos parael tratamiento de una infección, en un centrohospitalario, debe de estar precedida de laobtención de muestras de los focos de infec-ción para estudios microbiológicos, en lapráctica clínica diaria, no existen normas defi-nidas para obtener nuevas muestras micro-

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porque no se realizan nuevos estudiosmicrobiológicos y/o porque no se consi-dera una información importante.La indicación de la monitorizaciónmicrobiológica corresponde a los médi-cos o equipos médicos responsables delos enfermos, que deben evaluar lasventajas e inconvenientes que puedenderivarse para el paciente, en relacióncon la obtención de una nueva muestrapara estudio.

Motivos que justifican la evaluaciónmicrobiológica de los tratamientocon antimicrobianos

La evaluación de cualquier actomédico debe realizarse de forma regladay documentarse por escrito en las histo-rias médicas de cada paciente. La eva-luación microbiológica permite comple-mentar y, en ocasiones, explicar la res-puesta clínica de los tratamientos conantimicrobianos. Las razones que justifi-can la evaluación microbiológica de losantimicrobianos son las siguientes:

1. Conocer la efectividad del trata-miento aplicado. La persistencia oerradicación de un determinadopatógeno en tratamiento con fárma-cos específicos permite establecer,conjuntamente con las manifestacio-nes clínicas, la efectividad del trata-miento empleado. La informaciónmicrobiológica adquiere especialimportancia cuando los microorga-nismos que son tratados proceden

de cavidades estériles o de la san-gre. Así mismo, también es necesarioconocer la evolución de aquellasinfecciones producidas por agentespatógenos multirresistentes, en losque las medidas de aislamiento decontacto sólo podrán retirarse cuandose haya documentado la erradicacióndel patógeno de forma repetida (3).

2. Vigilar la aparición de cepas resis-tentes del agente patógeno inicialdurante el tratamiento de la infec-ción. Una causa conocida de fracasode los tratamientos es la selecciónde cepas mutantes del patógeno ini-cial, resistentes a los antibióticosadministrados, e inicialmente sensi-bles (4,5). Este fenómeno es fre-cuente en infecciones por bacilosgramnegativos como Pseudomonasaeruginosa, Enterobacter spp yAcinetobacter baumannii (6,7). En elcaso de infecciones por estos agen-tes patógenos, en especial enpacientes críticos con neumoníasrelacionadas con ventilación mecáni-ca, u otros dispositivos invasores, esaconsejable la realización de contro-les periódicos microbiológicos de lasmuestras en las que se han identifi-cado estos patógenos.

3. Controlar la selección de floraemergente. El uso de antimicrobia-nos favorece la selección de floraemergente que puede ser asintomá-tica (colonización) o ser el origen de

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biológicas de control. La obtención de nuevas muestras depende,en primer lugar, de la evolución clínica delproceso infeccioso. La aparición de nuevossignos de infección o el empeoramiento delos signos clínicos iniciales debe hacer sos-pechar que los fármacos que se administranno son efectivos para tratar los agentes pató-genos responsables de la infección. En estecaso se deben repetir la obtención de mues-tras de los tejidos infectados (cuando seaposible) así como de sangre, y proceder alcambio de los antibióticos o antifúngicos ini-ciales, aumentando el escalón terapéuticocon antimicrobianos más potentes, de mayoramplio espectro y/o con cobertura para pató-genos menos frecuentes. En el caso contra-rio, en el que se observa una disminución delos signos iniciales, se continuará el trata-miento hasta la identificación de los patóge-nos y de su sensibilidad, en cuyo caso seprocederá a su ajuste, retirando aquellosantimicrobianos que no sean necesarios ocambiándolos por otros con espectro máslimitado, menos tóxicos o más adecuados. En el caso de infecciones de cavidades esté-riles (LCR, líquido pleural) o infecciones bac-teriémicas es aconsejable la obtención denuevas muestras para demostrar la erradica-ción de los agentes patógenos infectantes. Encaso de persistencia, a pesar de la adminis-tración de antibióticos adecuados según elantibiograma, es necesario reflexionar sobrelos motivos de la ineficacia de los antimicro-bianos, que puede estar relacionado con lapresencia de un foco infeccioso no drenado(empiema, endocarditis, absceso) o la pre-sencia de concentraciones subinhibitorias en

los focos de la infección (LCR, pleura, hueso).En los pacientes críticos o con largas estan-cias en el hospital, en los que es frecuente lautilización de uno o más antimicrobianos, esaconsejable la realización de controles perió-dicos de aquellos focos infecciosos, en trata-miento, incluso en los casos de buena evolu-ción clínica, ya que es posible la selección deflora endógena hospitalaria o de flora emer-gente. Esto es especialmente importante enpacientes críticos con ocupación de la víaaérea (intubación, traqueostomias) y/o venti-lación mecánica en los que es habitual lacolonización o infección por bacterias multi-rresistentes (P. aeruginosa, Acinetobacterspp, Staphylococcus aureus resistente ameticilina). Los pacientes colonizados oinfectados por bacterias multirresistentes sonel principal reservorio que condiciona la per-manencia de uno de estos patógenos en elhospital (11) y facilita su diseminación entreotros enfermos de riesgo, en especial, cuan-do no se identifican con rapidez y se estable-cen las medidas protectoras establecidas(aislamiento de contacto).

Aplicación de la evaluación microbio-lógica en los ensayos clínicos

El objetivo de la mayoría de los ensayos clí-nicos realizados con antimicrobianos esdeterminar si existen ventajas, en este casorelacionadas con la evolución de los microor-ganismos responsables de la infección (erra-dicación, superinfección, aparición de floraemergente), en uno de ellos (generalmentede reciente investigación) respecto a los quese están utilizando en estos momentos (anti-

117116

CRITERIOS DE EVALUACIÓN MICROBIOLÓGICA DE LOS ANTIMICRO-BIANOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE UNA INFECCIÓN

Criterios para la evaluación microbiológica al final del tratamiento

1. ERRADICACIÓN. Erradicación completa de los patógenos iniciales.

2. ERRADICACIÓN SUPUESTA O PRESUNTIVA. No hay material disponiblepara cultivo o estudio serológico y se observa curación o mejoría clínica.

3. PERSISTENCIA. Persisten los patógenos basales.

4. PERSISTENCIA SUPUESTA O PRESUNTIVA. No hay material disponiblepara cultivo o estudio serológico y se observa fracaso clínico.

5. SUPERINFECCIÓN. Aparición de un patógeno nuevo o resistente, que nose identificó como el patógeno causante original y se asocia con signos y sín-tomas de la infección en estudio durante el tratamiento o en el seguimiento.

6. PATÓGENOS MÚLTIPLES CON ERRADICACIÓN PARCIAL. Identificaciónde más de un patógeno etiológico en la evaluación basal y erradicación de unoo más patógenos pero persistencia de uno o más al final del tratamiento o enel seguimiento.

7. COLONIZACIÓN. Aparición de microorganismos nuevos durante el trata-miento o después del tratamiento sin que vayan acompañados de signos y sín-tomas clínicos de la infección en estudio.

8. INDETERMINADO. Falta de información basal o situaciones en las que nose cumplen las definiciones anteriores.

Criterios para la evaluación microbiológica en el periodo de seguimiento

1. RECURRENCIA. Erradicación de los patógenos basales al finalizar el trata-miento pero reaparición de los mismos patógenos en el periodo de seguimien-to acompañados de signos y síntomas de la infección.

2. REINFECCIÓN. Erradicación de los patógenos basales al finalizar el trata-miento pero aparición posterior de patógenos nuevos en el periodo de segui-miento acompañados de signos y síntomas de la infección.

Tabla 1

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Consecuencias de la evaluacion micro-biologica

La principal consecuencia de la valora-ción de eficacia microbiológica tanto en lapráctica clínica diaria como en los ensayosclínicos radica en la posibilidad de ajustar losantimicrobianos prescritos a los agentespatógenos identificados en los controles.Tanto si se tiene que ampliar la cobertura olas dosis de los antimicrobianos como si seajustan a fármacos de espectro más reducidoo específico, se va a adecuar el tratamiento alas características del huesped y de los agen-tes patógenos. Los casos en los que no se demuestra erra-

dicación de los microorganismos inicialesdeben de analizarse para identificar las razo-nes por las que ha fracasado la primerapauta terapéutica. Las causas del fracaso deltratamiento con antimicrobianos son múlti-ples, siendo las más frecuentes, la presenciade agentes patógenos no cubiertos con losantimicrobianos administrados, la apariciónde flora emergente resistente al tratamientoinicial y la prescripción de los antimicrobianosde forma inadecuada, ya sea por dosificacióninsuficiente, intervalos demasiado amplios ovías inadecuadas, que se asocian con con-centraciones subinhibitorias en los tejidosinfectados.

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microbianos de referencia o competido-res). Por este motivo existe la necesidadde clasificar cada caso incluido en elensayo clínico utilizando unas escalascomunes por todos los investigadores.Los criterios propuestos (tabla 1) res-ponden a dicha necesidad, obligando alos investigadores a emitir una valora-ción de eficacia microbiológica quequeda recogida en los cuadernos derecogida de datos (CRD). Cuando ellono es posible, debido a que hay ele-mentos que dificultan la respuesta (vio-lación de protocolo, complicaciones norelacionadas con la infección, falta deinformación) se contempla la posibilidadde clasificar el caso como indeterminado. En los casos en los que la evolución clí-nica del proceso infeccioso es adecua-da, se contempla la posibilidad de eva-luar la respuesta microbiológica sin laobtención de nuevas muestras paraestudio, y se clasifica como presuntaerradicación. Esto es así cuando ya noes posible la obtención de nuevasmuestras (peritonitis, mediastinitis,empiema) o bien cuando su obtenciónsupone un riesgo innecesario para elpaciente (meningitis, neumonía). Enotros casos, la evolución del procesoinfeccioso es fulminante o bien no esposible la obtención de nuevas mues-tras por que ello supone un riesgo parael paciente (trastornos de coagulación,hipertensión endocraneal); en estoscasos se clasifica de presunta persis-tencia.Entre los aspectos diferenciales en la

evaluación de la eficacia microbiológicaen los ensayos clínicos respecto a lapractica diaria destaca la obligatoriedaden el seguimiento de los pacientes,estableciéndose unos tiempos prefija-dos para obtener nuevas muestras. Asíse incluye una nueva evaluación micro-biológica tras varias semanas de finali-zado el tratamiento, con la intención deidentificar los casos en los que existerecurrencia de la misma infección(mismo infección y mismos microorga-nismos) o reinfección (distinto microor-ganismo). Esto es especialmente impor-tante en algunas infecciones en las quees difícil la obtención de muestras deseguridad al final de los tratamientos(endocarditis, osteomielitis, meningitis).La evaluación de eficacia microbiológicadel tratamiento antimicrobiano la realizael investigador del estudio basándoseen los datos disponibles. En ocasiones,el investigador no coincide con el res-ponsable médico del paciente, aunquela información que se incluyen en elcuaderno de recogida de datos tieneque esta reflejada en la historia clínicade los pacientes y las evaluaciones deambos tienen que coincidir en su valora-ción de eficacia microbiológica.Posteriormente, en la mayoría de ensa-yos clínicos, existe comisiones de eva-luación de los casos, que de formaciega, evalúan la correspondencia de losdatos clínicos y microbiológicos disponi-bles en el cuaderno de recogida de datoscon la clasificación final de cada caso.

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El objetivo principal de la monitoriza-ción de los fármacos, y en especial delos antibióticos, es la optimización deltratamiento antibiótico, obteniendo elmejor resultado terapéutico con lamenor aparición de efectos adversos y/otoxicidad, es decir, utilizar la pauta mássegura y efectiva en cada uno de lospacientes. En ocasiones, dicha monitori-zación puede realizarse fácilmentemediante medidas directas o indirectasde la respuesta: presencia o ausenciade fiebre, recuento de leucocitos, valorde PCR,... Esto es posible en aquellosantibióticos en los cuales el margenterapéutico es elevado, y por tanto eladministrar dosis suficientemente eleva-das, nos asegura un tratamiento ade-cuado, careciendo de valor la medida deniveles plasmáticos, excepto en ocasio-nes que se estudiaran más adelante. Sinembargo, existen otros antibióticos quesu margen terapéutico es estrecho, porlo cual deberemos ajustar adecuada-mente la pauta con tal de conseguir eléxito terapéutico, ya que dosis inade-cuadas, comprometen la seguridad y laeficacia terapéutica, por lo que en estegrupo de antibióticos se hace imprescin-dible la determinación de niveles plas-

máticos de dicho fármaco. En otras oca-siones, no se realiza la determinación delos niveles plasmáticos para evitar latoxicidad, sino para asegurar la obten-ción de concentraciones terapéuticas.Algunos ejemplos son la monitorizaciónde antibióticos en patologías graves oinfecciones de difícil acceso (meningi-tis), confirmar cumplimiento terapéutico(antituberculosos, antirretrovirales),medir la intensidad de la aparición deinteracciones farmacológicas, etc. En la actualidad, el gran desarrollo delestudio de la farmacocinética de los fár-macos ha sido posible por el aumentode la aparición de técnicas analíticasmás específicas y con mayor comodi-dad, y el auge de estudios matemáticos-estadísticos que facilitan la interpreta-ción de los concentraciones obtenidastanto en voluntarios sanos como enpacientes. Asimismo, desde las últimasdécadas mediante la utilización demétodos bayesianos para la simulacióny predicción de niveles plasmáticos, laterapéutica antimicrobiana ha mejoradoen distintas patologías. No obstante, lamonitorización rutinaria de todos lospacientes en tratamiento antibióticocarece de sentido, ya que en determina-

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4. INDICACIONES DE LA MONITORIZACIÓN DE CONCENTRACIONESPLASMÁTICAS DE ANTIBIÓTICOS. AJUSTES DE DOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL Y/O HEPÁTICA.Mónica Marín Casino. Santiago Grau Cerrato.Servicio de Farmacia. Hospital del Mar. Barcelona

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BIBLIOGRAFIA

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ción. Un ejemplo sería calcular las dosisoptimas para un determinado paciente,con tal de conseguir lo antes posible nive-les eficaces y por tanto los resultadosterapéuticos deseados. Este ejemplo esde gran importancia en pacientes de lasUnidades de Cuidados Intensivos, en loscuales la adecuación de la pauta lo antesposible es de vital importancia.2. Ajuste de la pauta administrada en unpaciente, cuando no se obtienen los resul-tados clínicos adecuados: dosis insufi-ciente, intervalo de administración inade-cuado, difícil acceso del antibiótico allugar de la infección. En ocasiones, aun-que aparentemente la pauta establecidaparezca la adecuada, puede ocurrir quehaya problemas de biodisponibilidad delantibiótico (pobre absorción), interaccio-nes con el resto de la medicación admi-nistrada o cinéticas inusuales por partedel paciente, que pasan inadvertidas y portanto nos dificulte interpretar el fracaso denuestra pauta antibiótica.3. Evitar la obtención de concentracionesinadecuadas (elevadas o mantenidas,dependiendo de las características delantibiótico) que dan lugar a aparición deefectos adversos. Un ejemplo es evitar laaparición de nefrotoxidad por parte de losaminoglucósidos y la vancomicina.4. Medir el grado de intensidad de la apa-rición de una interacción farmacológicaque afecte a nuestro fármaco y su poste-rior adecuación de la pauta. Un ejemploes la medida de niveles de antibióticoscuando están en tratamiento concomitan-te con un inductor/inhibidor.

5. Estudiar la variabilidad intra e interindi-vidual. Las características de absorción,distribución, metabolismo y excreción deun mismo antibiótico, son muy diversasentre diferentes pacientes entre sí, o unmismo paciente con parámetros patológi-cos distintos a lo largo del curso de laenfermedad. Es de gran utilidad la reali-zación de análisis de estudios poblaciona-les que expliquen el comportamiento ciné-tico de un antibiótico administrado, para laposterior utilización de dicho antibióticomediante la utilización de nomogramas dedosificación para poblaciones definidaspreviamente estudiadas (pediatría,pacientes de UCI, pacientes en hemodiá-lisis, pacientes con insuficiencia renal,farmacogenética (metabolizadores rápi-dos / metabolizadores lentos, etc). Una delas aplicaciones más interesantes deestos estudios poblacionales es el cálculode dosis de antimicrobianos en neonatos,en los cuales la obtención de muestraspara el posterior estudio farmacocinéticoen la mayoría de ocasiones es difícil, ypor tanto la utilización de los niveles plas-máticos de otros neonatos puede facilitardicho cálculo. Otra aplicación, es la simu-lación de concentraciones plasmáticas deun determinado antibiótico cuando seadministra en diferentes formas (dosiselevadas, perfusiones continuas, cinéti-cas retardadas...)

Población en la que es de utilidad lamonitorización de niveles plasmáticos

Como se ha comentado previamente, lamedida de niveles plasmáticos de fármacos

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dos pacientes no se obtiene un benefi-cio clínico y sin embargo, se incrementaen gran medida el gasto sanitario.

Principales indicaciones de la moni-torización de niveles de antibióticos

De las muchas utilidades de la moni-torización de niveles de antibióticos,

podemos destacar las principales en latabla 1:

1. Establecer el régimen posológicode un antibiótico, dependiendo delas características demográficas,fisiopatológicas y clínicas del pacien-te en particular, parámetros farmaco-cinéticos-farmacodinámicos del anti-biótico elegido y el lugar de la infec-

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ALGORITMO DE LA MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE FÁRMACOS

ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO MARGEN

TERAPEUTICO

EFICACIA TERAPÉUTICAFÁCILMENTE

CUANTIFICABLE

NO RELACIÓN CONCENTRACIÓN

PLASMÁTICA – EFECTO

ANTIBIÓTICOS DE MARGEN TERAPEUTICO

ESTRECHO

ESTABLECERRÁPIDAMENTE PAUTAS

POSOLÓGICAS ÓPTIMAS

EVITAR EFECTOSADVERSOS

CONTROLAR VARIABILIDAD INTER E

INTRAINDIVIDUAL

ADECUAR PAUTASCUANDO NO SE

OBTIENEN RESULTADOSTERAPÉUTICOS

ASEGURAR EFICACIAEN INFECCIONES

GRAVES

MONITORIZACIÓN

JUSTIFICADA

MONITORIZACIÓNNO

JUSTIFICADA

Tabla 1

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eliminación de dicho fármaco sea la renal,con el propósito de evitar la acumulación delantimicrobiano, y por tanto, no mantener con-centraciones tóxicas que pudieran provocarefectos indeseables.Dependiendo del grado de eliminación delfármaco por vía renal, deberemos ajustarlo ono en caso de insuficiencia renal (1). Si laexcreción renal es superior al 75%, pequeñoscambios en la función renal deben tenerse encuenta en el cálculo de la dosis. En excrecio-nes renales intermedias (50-75%), sólo esnecesario cuando la función renal está com-prometida. Sin embargo, en excrecionesrenales inferiores a 50%, el ajuste de dosises más complejo, ya que debe tenerse encuenta en aquellos antibióticos con elevadaunión a proteínas plasmáticas (tabla 3). La forma ideal de establecer la dosis del anti-

biótico, sería con el conocimiento de los nive-les plasmáticos del fármaco en cada pacien-te y su posterior ajuste individualizado. Dadala imposibilidad de dicha práctica en la mayo-ría de los casos, la dosificación se realiza deforma empírica mediante la utilización denomogramas o tablas de dosis para cadaantibiótico, con la única necesidad de cono-cer el grado de funcionalismo renal a travésdel aclaramiento de creatinina. En la mayoríade ocasiones, la recogida de la orina total deun día es un proceso molesto, por lo que serecurre a estimar el cálculo mediante la utili-zación de fórmulas matemáticas, en las cua-les se requiere algunos parámetros de másfácil obtención (edad, peso, sexo, creatinina,albúmina, urea,…). Entre las fórmulas másutilizadas destacan:

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de forma rutinaria no comporta ningúnbeneficio y en cambio supone un eleva-do coste económico. Por tanto, debebuscarse poblaciones diana en las cua-les la determinación de las concentra-ciones plásmaticas supongan unabuena relación coste/beneficio. En latabla 2 se muestran ejemplos de pobla-ciones en las cuales la monitorizaciónplasmática está justificada.

AJUSTES DE DOSIS EN PACIEN-TES CON INSUFICIENCIAHEPÁTICA Y/O RENAL

Los fármacos durante toda su estan-cia en el organismo sufren una serie deprocesos farmacocinéticos: absorción,distribución, metabolismo y excreción.Mientras el primero (absorción) se refie-re a la entrada del fármaco en el orga-nismo, los dos últimos (metabolismo yexcreción) son los responsables de laeliminación. La selección de una u otravía, depende de las características delfármaco. Los fármacos hidrosolubles, seexcretan sin dificultad directamente através del riñón por la orina. Sin embar-

go, los fármacos liposolubles se filtrantambién en el glomérulo renal, pero pue-den ser reabsorbidos total o parcialmen-te en los túbulos renales, por lo que tie-nen dificultad para eliminarse por dichavía. En este segundo caso, previamentedeben sufrir una transformación química(metabolismo) que les aumente la hidro-solubilidad y por tanto puedan eliminar-se por la orina. En cada uno de loscasos, existe un órgano responsable dedicha eliminación del fármaco, por loque cualquier disfunción en alguno deellos, repercute no solamente en la eli-minación de dichos fármacos, favore-ciendo la acumulación y por tanto sefacilita la aparición de efectos adversosy/o toxicidad, sino que también se venafectados los otros procesos farmacoci-néticos (absorción, distribución).

ANTIBIOTICOS EN LA INSUFICIEN-CIA RENALLa dosificación de la mayoría de antibió-ticos debe ajustarse en base a la fun-ción renal del paciente, en aquelloscasos en los que la vía mayoritaria de

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1. pacientes con características fisiopatológicas que afecten a los nivelesplasmáticos de los fármacos: insuficiencia renal, insuficiencia hepática,insuficiencia cardíaca.

2. pacientes con edades extremas: neonatos, pediatría, geriatría.3. pacientes de elevada gravedad: pacientes de UCI, transplantados,

inmunodeprimidos.4. pacientes en los cuales no se obtiene una respuesta terapéutica favorable

Tabla 2

azitromicina, ceftriaxona, cloranfenicol, claritromici-na, clindamicina, cloxacilina, doxiciclina, eritromicina,metronidazol, ac nalidixico, nitrofurantoína, rifampicina

amoxicilina, amoxicilina/clavulánico, cefotaxima,ciprofloxacino, imipenem/cilastatina, sulfadiazina, teico-planina, trimetoprim/sulfametoxazol

amikacina, aztreonam, cefazolina, cefoxitina, ceftazi-dima, cefuroxima, gentamicina, norfloxacino, piperacili-na, tobramicina, vancomicina

Tabla 3

ANTIBIÓTICOS CLASIFICADOS SEGÚN EL PORCENTAJE DE EXCRECIÓN RENAL:

% Excreción renal

< 50 %

50-75 %

> 75%

Poblaciones en las cuales la monitorizaciónde niveles plasmáticos está justificada

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pacientes que ya tengan disminuida previa-mente su función renal, ya que ésta podríaempeorar, agravando el estado del paciente.

ANTIMICROBIANOS EN INSUFICIENCIA

HEPATICAEn los pacientes con insuficiencia hepáti-

ca, la eliminación de los antibióticos que seeliminen total o parcialmente por metabolis-mo, estará alterada. Dicha eliminación reper-cutirá en la dosificación de los antibióticos,pero a diferencia de la insuficiencia renal, enestos pacientes no hay un parámetro que nosindique una medida aproximada de su gradode funcionalismo hepático, ni del procesometabólico afectado, dificultando de algunamanera el uso de dichos fármacos.

Además, en los pacientes con insuficien-cia hepática, no sólo tienen afectado el meta-bolismo de los fármacos (principalmente con-jugación, oxidación y reducción), sino que seven alterados otros procesos farmacocinéticos:

a) absorción: en los fármacos que sufrenun intenso efecto de primer paso hepático.b) distribución: en los fármacos que seunen en elevada proporción a proteínasplasmáticas, debido a la disminución de lasíntesis de albúmina, la fracción de fár-maco libre se ve aumentada, con lo que laposibilidad de producir toxicidad esmayor.c) excreción biliar: debido a la probablepresencia de colestasis, puede producirsela acumulación de los fármacos que se enparte se eliminen por esta vía, o compen-sarse por otra vía de eliminación distinta.

Debido a la complejidad de la dosificación deantibióticos en insuficiencia hepática, engeneral, se recomiendan reducciones dedosis, entre un 25 % en el caso de fármacoscon eliminación parcial por metabolismo, un50 % en los de eliminación mayoritaria pormetabolismo o antibióticos de elevada unióna proteínas plasmáticas, o evitar su uso enlos de eliminación exclusiva hepática (tabla 4).

127

1. Cockroft-Gault (2):

2. Jelliffe (3):

3. Levey (4):

Debe tenerse en cuenta, que estos cál-culos matemáticos, sólo orientan delgrado de funcionalismo del filtrado glo-merular, sin embargo, los sistemas deeliminación por secreción y reabsorción

tubular, de importancia en determinadosfármacos, no son posibles de cuantificar.Una vez obtenido el valor teórico delaclaramiento de creatinina, excepto enlos antibióticos que se eliminen exclusi-vamente por metabolismo, deben con-sultarse las dosis recomendadas delantibiótico para cada grado de funciona-lismo renal (5,6). La reducción de ladosis, puede realizarse mediante tresformas diferentes, dependiendo de lascaracterísticas del fármaco:

a) Reducción de la dosis administrada:en aquellos antibióticos tiempo-depen-dientes, como el caso del aztreonamcuya dosis se reduce de 2 g/8h a 1 g/8h.b) Ampliación del intervalo de dosifica-ción: en aquellos antibióticos que se sonconcentración-dependiente y por tantose requiere un pico (Cmax) determina-do, como el caso de la amikacina, admi-nistración de 1 g /24h a 1 g/48h.c) Combinación de las dos anteriores:como en el caso de meropenem, reduc-ción de dosis de 1 g/8h a 500 mg/12-24h.

Asimismo, otro factor a tener en cuenta,es que en los pacientes en hemodiálisisen ocasiones es necesario la adminis-tración de dosis suplementarias en elcaso de los fármacos dializables. Unejemplo es la administración de dosispost-hemodialisis de cefepime.Es importante recordar que se reco-mienda evitar en lo posible, la adminis-tración de antibióticos nefrotóxicos, porejemplo aminoglucósidos, en aquellos

126

Hombres: Cl Cr = (140 –E) x P

72 x Cr

Mujeres: Cl Cr = Cl Cren hombres x 0.85

Cl Cr: aclaramiento de creatinina enml/min, E: edad en años, P: peso en kilo-gramos, Cr: creatinina sérica en mg/dL.

Cl Cr = 98 – 0.8 (E – 20)

Cr

Cl Cr: aclaramiento de creatinina enml/min/1.73 m2, E: edad en años, Cr:creatinina sérica en mg/dL

Cl Cr = 170 (Cr)-0.999 x E-0.176 x (U)-0.17 x (A)0.318

Cl Cr: aclaramiento de creatinina enml/min, Cr: creatinina sérica enmg/dL, E: edad en años, U: urea enmg/dL, A: albúmina en g/dL.

EJEMPLOS DE MODIFICACIONES DE DOSIS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA:

Tabla 4

azitromicina Evitar en insuficiencia hepática grave

cefotaxima Reducir un 25 % la dosis

clindamicina Evitar sólo si existe insuficiencia hepática grave

o insuficiencia hepatica y renal

zidovudina Reducir un 50% la dosis o doblar en intervalo de dosificación

isoniazida Valorar alternativas

caspofungina Reducir la dosis en Child-Pugh entre 7-9 y evitar en Child-Pugh >9

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BIBLIOGRAFIA

Las interacciones medicamentosassiempre han sido un tema de gran impor-tancia en el terreno farmacéutico. Sinembargo, las interacciones no son un pro-blema puntual, sino que constituyen unaasignatura permanente en la práctica clí-nica. La detección y prevención de lasinteracciones medicamentosas son tare-as de todo el personal sanitario (médicos,farmacéuticos, enfermería,…) y cada vezmás de la industria farmacéutica. De losnuevos medicamentos comercializadosentre 1987 y 1997, se realizaron el doblede estudios de interacciones (1), ya queson un problema muy serio, con grandespérdidas económicas para la industria far-macéutica. Sin embargo, es conocido quela acción de los fármacos, y por tanto, susinteracciones, no siempre se producen encondiciones ideales, sino que es un pro-ceso, que no siempre da lugar la mismarespuesta en todos los pacientes (varie-dad interindividual), ni en todas las situa-ciones (variedad intraindividual). El resul-tado de la interacción depende demuchos factores, tales como la edad,situaciones fisiológicas y/o patológicas,horarios de administración, etc. Por lotanto, la administración de dos o más fár-macos próximos en el tiempo, puedeverse afectada o no, dando lugar a resul-tados inesperados o no deseados.

Concepto de interacción farmaco-lógica

Se considera interacción farmacoló-gica a la modificación que sufre la acciónde un medicamento por la presenciasimultánea de otro, que puede traducirsecomo la aparición de un efecto terapéu-tico o tóxico, de intensidad mayor omenor de lo habitual o previsto.Resultado de la definición, podemosdeducir que las consecuencias de lasinteracciones son variables, desde per-judiciales o indeseadas (disminución dela actividad terapéutica o aumento detoxicidad), hasta beneficiosas (aumentoactividad terapéutica o disminución de latoxicidad). En el primer caso, se reco-mienda evitarlas, o al menos, controlar-las, mientras que en el segundo caso,suelen ser provocadas con un fin tera-péutico como el ejemplo de asociar dosantibióticos de diferente espectro anti-bacteriano.

Incidencia e importancia de lasinteracciones medicamentosas

Sobre la incidencia de las interaccionesse encuentran datos muy dispares, yaque los factores implicados son muydiversos (2). Uno de los factores con

129128

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5. MONITORIZACIÓN DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSASMónica Marín Casino. Santiago Grau Cerrato.Servicio de Farmacia. Hospital del Mar. Barcelona

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Factores que afectan a las interac-ciones

Como se puede confirmar en la prácticaclínica, las interacciones pueden afectar adiferentes pacientes y tener por tanto diver-sas consecuencias dependiendo de unaserie de factores. Los principales se puedenclasificar en:

1. Factores terapéuticos:

a) Entorno clínico: diferencias entrepaciente ambulatorio (suele estar tratadocon menor número de fármacos, presentaun menor número de patologías, y ademásde menor gravedad, por lo que en caso deproducirse interacciones farmacológicas,éstas serán menos graves, sin embargo esun paciente con menor seguimiento clíni-co) y el paciente hospitalario (polifarmacia,situaciones clínicas más complicadas conel resultado de interacciones más impor-tantes, pero con un mayor control y portanto mayor capacidad de detección deinteracciones)(7).b) Actividad farmacológica del fármaco: losfármacos que actúan sobre diferentesreceptores, afectan a la absorción, distribu-ción o eliminación de otros fármacos estánespecialmente implicados en las interac-ciones farmacológicas. Asimismo, los fár-macos de estrecho margen terapéutico, losque poseen curvas dosis-respuesta pro-nunciadas y aquellos con metabolismosaturables son los fármacos que se venmás afectados a sufrir interacciones clíni-camente importantes.c) Tipo de prescripción: la “prescripciónmúltiple” por diferentes médicos o la dis-

pensación de la medicación por diversasfarmacias/farmacéuticos conlleva a lamayor incidencia de interacciones que lospacientes con un único médico prescriptor(8). Sobretodo en el medio ambulatorio,puede producirse una descordinación en laprescripción, juntamente a la automedica-ción, factores que en la mayoría de loscasos escapan al control del médico y delfarmacéutico. Debido a que el 20 % de lospacientes son visitados por 4 o más médi-cos, y la concentración en un único res-ponsable es inviable, una de los métodosque evitarían las interacciones debido a lamedicación “desconocida” por parte delresto de médicos, es la cumplimentaciónde cartillas con el perfil de cada paciente,que facilitaría el trabajo para reconocercombinaciones de fármacos inapropiadas.d) Incumplimiento terapéutico: cuando elpaciente no realiza la pauta correctamente(dosis, intervalo posológico, olvidos) puedehacer sospechar de interacciones cuandoen realidad no existen.e) Administración del fármaco: dependien-te de horario, comidas y/o otros fármacos.Debe realizarse la educación del pacientepara que sea consciente de la importanciade las pautas y que el propio pacientereconozca síntomas clínicos que hagansospechar de una posible interacción.f) Consumo de otros productos: tabaco,alcohol, sustancias de abuso, fitoterapiaque modifican las condiciones del pacientefavoreciendo la aparición de interacciones.

2. Factores relacionados con el paciente:a) interindividuales:

131

mayor peso es número de fármacos quetoma el paciente. En un estudio realiza-do ya por los años 60, se determinó quela incidencia de interacciones era de un7 % cuando el paciente tomaba entre 6-10 fármacos, mientras que aumentaba aun 40 % cuando tomaba entre 16 y 20fármacos (3). La problemática de lasinteracciones radica en que aproxima-damente, los pacientes mayores de 65años toman una media de 3,5 fármacosdiferentes, con la probabilidad de queen un 50 % de los casos se traten de“potenciales” interacciones (4) y que un5 % de ellas, se clasifican como interac-ciones de riesgo elevado, con la conse-cuencia de requerir ingreso hospitalario.Jankel et al, determinaron que la fre-cuencia de hospitalización como conse-cuencia de interacciones farmacológi-cas varía entre un 0 y un 2,8% (5).En un estudio realizado en Suecia en elque se valoraron las interacciones far-macológicas potenciales de todas lasprescripciones dispensadas en las far-macias de Suecia (un total de 885)durante un mes en 1999, de un total de962.013 prescripciones, 130.765(13,6%) incluían al menos una interac-ción potencial (6). Sin embargo, el 8,1 %eran interacciones clínicamente rele-vantes que podían ser controladasmediante ajuste de dosis y solamenteun 1,4 % tenían consecuencias clínicasdificilmente controlables mediante ajus-te de dosis mientras que el 4,1 % res-tante no se detectaron.Por tanto, la mejor táctica para minimi-

zar los efectos de las interacciones, esreducir las situaciones potenciales enlas que se producen, y para ello, lamejor manera es conocer los posiblesmecanismos por los cuales se producendichas interacciones.

Tipos de interacciones

Una posible clasificación de las inte-racciones es la que hace referencia allugar en el que se produce la interac-ción, diferenciándose tres tipos de inte-racciones:

a) Farmacéuticas: son aquellasincompatibilidades físico-químicasque impiden mezclar dos o más fár-macos en una misma solución.b) Farmacocinéticas: son las quehacen referencia a las modificacio-nes en los procesos de absorción,distribución, metabolismo y excre-ción, por lo que afectan a la concen-tración de uno de los fármacos y portanto a su efecto.c) Farmacodinámicas: son las quehacen referencia a las modificacio-nes en la respuesta del efecto, direc-tamente a través del receptor.

Las interacciones farmacéuticas comose producen fuera del organismo, enmuchas ocasiones no suelen tratarsecomo tales. En las tablas 1 y 2 se pue-den observar diferentes tipos y ejemplosde interacciones farmacocinéticas y far-macodinámicas.

130

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- edad: las personas de edad avanzada(degeneración de órganos, mayor polifarma-cia e incumplimiento terapéutico por olvido,confusión o dificultad de las pautas) y losniños (diferente grado de madurez funcionalde los sistemas de eliminación de los fárma-cos y distinta proporción de agua) son losprincipales candidatos a sufrir interaccionesde mayor gravedad.- condiciones patológicas: insuficiencia hepá-tica y/o renal (menor eliminación de fármacosy por tanto acumulación pudiendo alcanzarconcentraciones tóxicas), hipoalbuminemia(mayor cantidad de fármaco libre y por tantode toxicidad) favorecen también la apariciónde interacciones.- obesidad: en el caso de los fármacos lipofí-licos (muy utilizados en neurología y psiquia-tría) presentan un volumen de distribución yeliminación alterada al resto de población.- farmacogenética: el metabolismo demuchos fármacos (acetiladores rápidos / ace-tiladores lentos) y la presencia del tipo ynúmero de receptores está condicionado porfactores genéticos. Esta característica impli-ca el comportamiento diferente de una mismamedicación en dos pacientes “aparentemen-te” similares. Esta diferencia da lugar a queuna interacción potencial pueda pasar inad-vertida o pueda ocasionar un grave problema

en dos pacientes diferentes.b) intraindividuales:- cronofarmacocinética: la intensidad y/oduración de acción de los fármacos depende,en ocasiones, de ritmos circadianos.

Situaciones potenciales de interac-ciones

La mayor atención que debemos prestaren un tratamiento farmacológico es al inicio ya la finalización de otros tratamientos, en loscuales existe el cambio de condiciones tera-péuticas y es el momento en el cual se pue-den observar las interacciones con mayorfacilidad. El mayor inconveniente ocurrecuando la interacciones aparecen separadasen el tiempo como ocurre con las induccionesenzimáticas, las cuales se producen median-te mecanismos lentos (varios días) y ello difi-culta en ocasiones la relación directa con elfármaco responsable.

Deteccion de interaccionesActualmente en la base de datos del

medicamento del Consejo General deFarmacéuticos contiene información de 9100interacciones, por lo que los métodos utiliza-dos para detectar las interacciones puedenser muy complejos. En la tabla 3, puedenobservarse los diferentes métodos de detec-ción de interacciones.La capacidad personal es limitada y requiereaños de actividad profesional y formacióncontinuada. Sin embargo, los profesionalesque conocen los posibles mecanismos deinteracciones, tienen una mayor capacidadpara reconocerlas. Los artículos publicadoshacen referencia a estudios prospectivos y

133132

ABSORCIÓN:

A) por alteración de la absorción gastrointestinal:

1. Por alteración del pH gástrico: cambios en el grado de ionización de un fármaco.

Ejemplo: reducción de la absorción de ketoconazol al administrarse junto a antiácidos.

2. Por alteración de la flora intestinal: la administración de antibióticos puede afectar a

la flora intestinal y con ello el papel que desempeña en la acción de determinados fár-

macos. Ejemplo: determinados antibióticos potencian la acción de los anticoagulantes al

disminuir la sintesis de vitamina K por parte de la flora intestinal.

3. Por formación de complejos, quelatos y adsorción: formación de compuestos poco

solubles con la disminución de absorción de ambos fármacos. Ejemplos: resinas, car-

bón activado y cationes polivalentes.

4. Por daño en la mucosa gastrointestinal: generalmente implica una disminución en la capa-

cidad de absorción. Ejemplo: fármacos antineoplásicos.

5. Por alteración de la motilidad gastrointestinal y del vaciado gástrico: pueden aumentar

o disminuir la absorción de un fármaco. Ejemplos: administración de metoclopramida

para acelerar la absorción de los antimigrañosos.

B) por alteración de la absorción a nivel hístico:

Asociación de fármacos vasoconstrictores para localizar el anestésico en el lugar de acción,

disminuir toxicidad sistémica y prolongar e intensificar el efecto.

DISTRIBUCIÓN:

A) por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas: de gran importancia en fárma-

cos con elevada unión a proteínas plasmáticas y estrecho margen terapéutico. Ejemplos:

fenitoina, sulfonilureas.

B) Por modificación del pH sanguíneo: cambios en el grado de ionización del fármaco y el

paso a través de determinadas barreras.

METABOLISMO:

A) Inducción enzimática

B) Inhibición enzimática

EXCRECIÓN:

A) Modificación de la secreción tubular activa. Ejemplo: probenecid + penicilinas

B) Transporte tubular pH-dependiente: cambios en el grado de ionización del fármaco.

C) Excreción biliar y ciclo enterohepático: determinados antibióticos afectan a la flora

intestinal y por tanto a la reabsorción enterohepática favoreciendo su excreción.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Tabla 1

Tabla 2

Interacciones farmacodinámicas

SOBRE EL RECEPTOR:

A) SINERGISMO

B) ANTAGONISMO

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retrospectivos, pero sólo muestran la puntade un “iceberg”, ya que únicamente se reali-zan sobre un número determinado de pacien-tes y en condiciones controladas. No obstan-te, no deben dejarse de banda, ya que pue-den dar información de los factores facilitado-res de interacciones. En cuanto a los librosespecializados, son de gran utilidad y mane-jo, pero tienen el inconveniente de querequieren una actualización continua y enocasiones queda descuidada, por lo que nonos dan información sobre interacciones defármacos de reciente comercialización. Lamejor opción son las bases de datos y losprogramas informáticos que son los querecogen una mayor cantidad de información,en ocasiones excesiva, ya que muchas delas interacciones descritas carecen de impor-tancia clínica. En un estudio en el que sevaloraba la prescripción on-line (9), al pasarde un 40% de farmacias con dicho sistema aun 95% junto al 90 % de los consultoresmédicos, esto conllevó a reducir las posiblesinteracciones farmacológicas de un 68% a un21%. Con estos datos, se pone de manifies-to la necesidad de la utilización de sistemasinformatizados para la mejor detección deinteracciones farmacológicas.De cualquier manera, todas las fuentes deinformación de las interacciones requierennuestra interpretación personal, ya que lasmanifestaciones de las interacciones sonmuy diversas y como se ha visto anterior-mente dependen de múltiples factores. En losfármacos poco utilizados, o aquellos dereciente comercialización, la probabilidad decombinaciones de fármacos es menor y portanto, es muy posible que no encontremos

datos de interacciones. En esta situación, nodeberemos extraer la conclusión de ausenciade interacción, sino que deberemos mante-ner una conducta expectante y esperar laaparición de situaciones similares.En los estudios realizados en animales, losresultados no siempre se pueden extrapolardirectamente a humanos, ya que nuestrossistemas de absorción, metabolismo y elimi-nación de fármacos no son los mismos. Portanto, no podemos interpretarlos como si elestudio se hubiera realizado en humanos.La incidencia de interacciones depende de siel estudio se realizó sobre voluntarios sanos oen pacientes, ya que éstos últimos tienencaracterísticas que colaboran a un mayornúmero de interacciones. Una vez que sospechemos que nuestropaciente esté sufriendo una posible interac-ción, debemos realizarnos una serie de pre-guntas que nos ayudaran a tomar decisionesen cuanto al tratamiento:- ¿Nuestro fármaco interacciona realmente oes una “interacción teórica”? En ocasiones seconfunden por problemas de cumplimientoterapéutico o por la no individualización de ladosis. La aparición y gravedad de un grannumero de interacciones depende en granmedida de la dosis administrada, por lo queun ajuste de la dosis nos puede evitar la apa-rición de la interacción.- Si realmente existe la interacción, ¿cómo esde importante? No adquiere igual importanciauna interacción que afecte a un analgésico,en la cual el paciente “inconscientemente”puede aumentar la dosis o frecuencia deadministración por aparición de dolor, queuna interacción que afecte a un fármaco

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MÉTODOS DE DETECCIÓN DE INTERACCIONES

1. CAPACIDAD PERSONAL2. ARTICULOS PUBLICADOS3. LIBROS ESPECIALIZADOS:

- Tatro DS. Drug Interactions facts. St. Louis: Facts Comparisons, 2001.- Stockley IH. Drug interactions. A sourcebook of adverse drug interac-tion, their mechanisms, clinical importance and management. 6th ed.London: Pharmaceutical Press, 2003.- Hansten and Horn. Managing clinically important drug interactions. St.Louis: Facts & Comparisons, 2002.- Speight T. Avery’s Drug Treatment. Adis International Limited, 1997.- McEvoy G. AHFS Drug Information and Facts Comparisons. Facts &Comparisons, 2003.- Bachmann KA. Lexi-comps’s Drug Interactions Handbook.Lexi-Comps, 2003.

4. BASES DE DATOS:- Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.- EMBASE- MEDLINE- TOXLINE- BIOSIS- Chemical Abstracts (CAS)- PHARMALINE- IPA. International Pharmaceutical Abstracts- Micromedex Drug-Reax Database

5. PROGRAMAS INFORMÁTICOS:- Q-DIPS: quantitative drug interactions prediction system- Medicom Micro Plus- Drug Interactions (Spanish) 1.0- LexiDrugs, Lexi-Interact- Drug Interactions by Hansten- DTSS Drug Therapy Screening System- RxTriage- Clinidata Drug Interaction Program

Tabla 3

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inmunosupresor para evitar el rechazode un transplante, en la cual la conse-cuencia puede ser el rechazo del órgano.- Nuestra interacción, ¿afecta a todoslos pacientes o sólo a determinados?Muchas de las interacciones se consi-deran “potenciales” ya que sólo ocurrenen determinadas situaciones (pacientesde edad avanzada, presencia de insufi-ciencia renal, acetiladores lentos,…).- ¿Se debe evitar la asociación dedichos fármacos, o por el contrario, sepuede adecuar? Hay interacciones conuna importancia clínica tal que adviertende asociaciones con gran riesgo para elpaciente. Sin embargo, existen otrasque simplemente adecuando la dosis oel horario de administración pueden evi-tar la aparición de la interacción.- ¿Existen alternativas más seguras? Enocasiones, existen fármacos de unamisma familia con la ausencia de inte-racción, por lo que siempre que sepueda, se recomienda la utilización delos fármacos con menor número deposibles interacciones.Para finalizar, algunas medidas que nospueden ayudar a reconocer o evitar inte-racciones son:

1. Especial control con los fármacosde estrecho margen terapéutico. Ladeterminación de niveles plásticosnos puede confirmar la existencia ono de la interacción.2. En los fármacos inductores o inhi-bidores enzimáticos, deberemosconocer el citocromo especifico

sobre el cual actúan. Esta informa-ción es fácilmente asequible consul-tando tablas sobre el citocromo P450y sus familias y subfamilias.3. Con los fármacos de elevadaunión a proteínas plasmáticas debe-remos evitar todos aquellos fárma-cos que los puedan desplazar confacilidad.4. Evitar en lo posible la politerapiay por tanto la probabilidad de inte-racción.5. Conducta expectante con los fár-macos de comercialización reciente,los cuales en ocasiones, todavía nohan tenido el tiempo suficiente paraproducirse las combinaciones de fár-macos.6. Conocer completamente todo elhistorial farmacológico del paciente(fármacos prescritos por otros médi-cos, medicación “a demanda”, auto-medicación,…)7. Identificar los factores de riesgode cada uno de nuestros pacientes:insuficiencia renal y/o hepatica, edadavanzada,..8. Establecer la dosis individualizadapara cada uno de los pacientes.9. Educar al paciente para que seacapaz de reconocer la aparición deinteracciones y la comunicación consu médico responsable.10. Sospechar la presencia de unainteracción cuando con un buencumplimiento terapéutico por partedel paciente, no se obtiene la res-puesta adecuada.

136

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BIBLIOGRAFIA

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Los antimicrobianos constituyen unode los grupos farmacológicos más pres-critos, tanto en el ámbito hospitalariocomo en el ambulatorio.Afortunadamente, con excepción demoléculas concretas, suelen relacionar-se con una menor incidencia de efectosadversos que otras familias de fármacos.En un estudio que valoró los efectosadversos a medicamentos como causade ingreso hospitalario (1), se observóque únicamente el 7,5% de los casospudo relacionarse con tratamientos anti-bióticos. Las reacciones adversas de gravedadcon una etiología idiosincrásica soninfrecuentes y, algunas de ellas, se rela-cionaban con antibióticos que han que-dado obsoletos en la práctica clínicahabitual. Este el caso del cloranfenicol.Otras reacciones adversas, como lasdependientes de la dosis, son preveni-bles mediante una correcta monitoriza-ción del tratamiento, concretamente através del seguimiento de la evolución dela función renal y/o hepática del enfermo.Asimismo, la monitorización de los nive-les plasmáticos de algunos antibióticoscon un margen terapéutico estrecho,como los aminoglucósidos o la vancomi-cina, puede ser de gran ayuda para evi-tar la yatrogenia de estos antibióticos.

Sin embargo, no hay que olvidar quealgunas infecciones, como las localiza-das en el SNC, precisan de la adminis-tración de dosis elevadas de antimicro-bianos, por lo que la posibilidad de apa-rición de toxicidad es más probable. Enestas situaciones el enfermo debe some-terse a una vigilancia aún más estrechacon el fin de detectar cualquier signo detoxicidad que pueda aparecer.Por otra parte, la farmacovigilancia pos-terior a la comercialización de los antimi-crobianos ha dado lugar a la retiradainmediata de algunos de ellos. A finalesde la década de los 90 se intrujeron dosquinolonas en terapéutica, trovafloxacinoy grepafloxacino, moléculas que amplia-ban el espectro de las antiguas quinolo-nas a los microorganismos grampositi-vos. Estas dos quinolonas fueron retira-das pocos meses después de comercia-lizarse. Trovafloxacino por hepatotoxici-dad y grepafloxacino por cardiotoxicidad.Esta circunstancia es excepcional yaque, frecuentemente, han de transcurrirmuchos años para que se acumule sufi-ciente evidencia de un nuevo efectoadverso producido por un determinadoantibiótico que no haya sido detectadopreviamente en los estudios realizadoscon el mismo. Este es el caso concretode la hepatotoxicidad relacionada con

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6. MONITORIZACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOSDE LOS ANTIBIÓTICOSSantiago Grau Cerrato y Mónica Marín Casino. Servicio de Farmacia. Hospital del Mar. Barcelona

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infección hospitalaria en países desarrolla-dos (14). Los pacientes ancianos y aquelloscon patologías de base más graves tienenmás posibilidad de desarrollar diarrea por C.difficile (15). Otros microorganismos que pue-den incrementar su crecimiento cuando seefectua un tratamiento antibiótico incluyen alevaduras del genero Candida, así como toxi-nas por Staphylococcus aureus cuando seutilizan antibióticos no absorbibles por víaoral como neomicina o de baja absorcióncomo el clorhidrato de tetraciclina. El gradode excreción biliar de los antibióticos es unfactor predisponente a la diarrea, tal como seha descrito en el caso de algunas cefalospo-rinas como cefoperazona (10) o, más recien-temente, con ceftriaxona (11).Tradicionalmente, la colitis pseudomembra-nosa se ha relacionado con la administraciónde clindamicina (12) y con cefalosporinas detercera generación (13). El tratamiento de lacolitis pseudomembranosa por C. difficilepuede efectuarse con vancomicina por víaoral o con metronidazol.

HepatotoxicidadLa toxicidad hepática como consecuencia

de un tratamiento antimicrobiano estáampliamente descrita en la literatura médica.Se ha observado toxicidad celular directa(isoniazida), reacciones de hipersensibilidadde tipo local (betalactámicos) y general (conp-aminosalicílico, un antituberculoso reserva-do para resistencias a otros tuberculostáti-cos), ictericia colestásica (amoxicilina/clavu-lánico, macrólidos), hepatitis crónica activa(nitrofurantoína) e hígado graso (tetracicli-nas) (16). En ocasiones, los metabolitos

hepáticos de algunos antimicrobianos pue-den ser más hepatotóxicos que el fármacooriginal, tal es el caso de los derivados hidra-zínicos de la isoniazida, cuya producciónpuede ser incrementada cuando se adminis-tra conjutamente con rifampicina. Esta situa-ción es de especial importancia en pacientesacetiladores lentos, situación que lleva consi-go un aumento en la producción de derivadoshidrazínicos de la isoniazida, en comparacióncon los acetiladores rápidos (17).Las penicilinas isoxazólicas pueden ocasio-nar alteraciones hepáticas, colestásicas omixtas (18). Tal como se ha comentado ante-riormente, amoxicilina/clavulánico se ha rela-cionado con hepatitis colestásica, aunque enuna incidencia baja (19). Las cefalosporinaspueden producir elevaciones transitorias delas transaminasas (17). Sin embargo, las queposeen un derivado N-metiltiotetrazol puedenproducir hipoprotrombinemia (cefamandol,cefoperazona), asociadas a alteracioneshepáticas (6).La eritromicina, principalmente en la formula-ción como estolato, puede causar elevacionesen las transaminasas y en la fosfatasa alcalinaen aproximadamente el 15% de los pacientestratados durante 10 ó más días (20).Aunque la rifampicina en monoterapia nosuele ocasionar toxicidad hepática, cuandose asocia con isoniazida puede producirhepatotoxicidad en una proporción conside-rable de pacientes (17). En muchas ocasio-nes se observan elevaciones transitorias delas transaminas que se normalizan en eltranscurso del tratamiento.Las tetraciclinas pueden producir degenera-ción grasa hepática, relacionada con la admi-

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flucloxacilina (2).Enfermos con determinadas patologíasde base, pueden tener una mayor pre-disposición a sufrir los efectos adversosde algunos antimicrobianos. Así, se hadetectado una mayor incidencia dereacciones de hipersensibilidad concotrimoxazol en pacientes con SIDA (3).Algunas asociaciones antibióticas pre-disponen a una mayor incidencia deefectos adversos. La combinación decolistina y aminoglucósidos o de éstosjunto con glucopéptidos lleva consigo unmayor riesgo de nefrotoxicidad (4,5).Asimismo, existe una relación estructu-ra/toxicidad con algunos antibióticos.Ello ha llevado a evitar la prescripciónde cefalosporinas con un grupo N-metil-tiotetrazol, al haberse relacionado con laaparición de hemorragias (6).El presente capítulo se ha pretendidoenfocar en los órganos que puedenafectarse mayoritariamente por determi-nados antimicrobianos, evitando, salvoen contadas excepciones, la descripciónde los efectos adversos que se han atri-buido sólo en casos anecdóticos a estosfármacos.

Efectos adversos gastrointestina-les

Los antimicrobianos, de la mismaforma que la mayoría de fármacos, pue-den producir alteraciones gastrointesti-nales cuando se administran por víaoral. Las familias de antibióticos másrelacionadas con producción de náuse-as, vómitos o alteraciones en el tubo

digestivo son los betalactámicos, fluoro-quinolonas, tetraciclinas y, principal-mente, los macrólidos. Un representan-te de este último grupo, la eritromicina,puede alterar la motilidad gastrointesti-nal (7), efecto que se ha aplicado tera-péuticamente en enfermos con deficien-cia en la producción de motilina. Unestudio demostró que el 16% de lospacientes que tomaban eritromicina pre-sentaban alteraciones digestivas (8) loque llevaba consigo un 5% de interrup-ciones del tratamiento. Los nuevosmacrólidos de 14 y 15 átomos (claritro-micina, roxitromicina, azitromicina), asícomo lo cetólidos (telitromicina) mejoransignificativamente el perfil de toxicidadde la eritromicina.

DiarreaEl tratamiento con antibióticos gene-

ra la alteración del ecosistema bacteria-no del tubo digestivo. Esta circunstanciafacilita la colonización o el sobrecreci-miento de bacterias como Clostridiumdifficile y la producción de su toxina, res-ponsable de la aparición de la colitispseudomembranosa. C. difficile se haimplicado en el 25% de los casos de dia-rrea por antibióticos, en un 50-70% delos cuales se ha podido demostrar lapresencia de colitis pseudomembranosamediante endoscopia digestiva (9). Sinembargo, en la actualidad este efectoadverso se ha asociado con un amplionúmero de antimicrobianos. C. difficilees el microorganismo más implicadocomo causa de diarrea relacionada con

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desde el 1-2% en tratamientos con la mayo-ría de betalactámicos hasta el 10% con eri-tromicina. Claritromicina, un derivado de esteúltimo, se ha asociado con una incidenciasimilar a la del fármaco patrón. Se ha atribui-do una incidencia de tromboflebitis del 5%con la administración de cefotaxima (10).

Efectos adversos pulmonaresTanto la neumonitis crónica intersticial

como la eosinofilia alérgica pulmonar se handescrito en pacientes tratados con nitrofuran-toína. Las sulfamidas pueden producir esteúltimo efecto adverso, aunque en una inci-dencia mucho menor (16).

Efectos adversos sobre el SistemaNervioso CentralSe ha descrito la presencia de convulsionesen algunos pacientes tratados con quinolo-nas (25). El mecanismo parece estar desa-rrollado con el bloqueo de los receptores delGABA y la posibilidad de generar este efectoadverso varía dependiendo de la moléculaque se trate y de si el paciente tiene un his-torial previo de epilepsia o lesión cerebral. También se han descrito convulsiones con laadministración de dosis excesivas de metro-nidazol (26).Asimismo, se ha observado convulsiones ycoma relacionados con altas dosis de penici-lina G y cefalosporinas por vía intratecal (27).Esta neurotoxicidad es muy improbable enpacientes tratados con dosis terapéuticas porvía parenteral. De entre los carbapenemes, imipenem es elrepresentante de este grupo que se ha rela-cionado con un número mayor de casos de

convulsiones, principalmente en pacientes conenfermedad preexistente del SNC (28,29).La isoniazida puede producir neuropatía peri-férica. Sin embargo, este efecto adversopuede prevenirse mediante la administraciónconcomitante de vitamina B6 (16).Se han descrito síntomas neurológicos comoparestesias, convulsiones y mareos, asícomo bloqueo neuromuscular con la adminis-tración de polimixinas (4). Finalmente, se ha observado confusión, alu-cinaciones y delirio con la administración dequinolonas (37,38). Más recientemente sehan descrito alucinaciones con la administra-ción de voriconazol (22).

OtotoxicidadLa ototoxicidad es un efecto adverso que

se ha asociado habitualmente con la admi-nistración de aminoglucósidos, en tratamien-tos prolongados o en ciclos repetidos (30).Asimismo, valores de concentraciones máxi-mas elevadas, alcanzadas con dosis únicasde estos antibióticos pueden producir toxici-dad coclear (31). Por otra parte, aunque latoxicidad vestibular se manifiesta preferente-mente con estreptomicina y los aminoglucósi-dos de aparición más reciente, antes de queaparecieran estos últimos ya se había obser-vado sordera con la administración de kana-micina, neomicina y dihidroestreptomicina.Cuando se han comparado distintos miem-bros de esta familia de antibióticos se haobservado un distinto perfil de toxicidad ótico.Así, netilmicina parece ser menos ototóxicaque tobramicina (32). Se ha observado que laadministración de netilmicina en dosis únicadiaria produce menor ototoxicidad que cuan-

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nistración parenteral o cuando se admi-nistra en dosis elevadas o durante elembarazo (contraindicada en esta situa-ción).Se ha observado elevación de las tran-saminasas ,aunque suele ser reversible,en un 10% de los pacientes tratados consulfamidas (17). La toxicidad hepáticade cotrimoxazol es superior en pacien-tes con SIDA (21).Los antifúngicos azólicos se han relacio-nado con alteraciones hepáticas. Aligual que el resto de representantes deeste grupo, voriconazol, un nuevo tria-zólico derivado de fluconazol, puedeproducir hepatotoxicidad (22).

Reacciones hematológicasEstas reacciones son comunes a

varias familias de antimicrobianos. Lassulfamidas y la combinación trimetoprimmás sulfametoxazol son capaces de producirdiversos tipo de discrasias sanguíneas (23). La toxicidad hematológica de cloranfeni-col incluye anemia aplásica de origenidiosincrásico, anemia y neutropeniarelacionada con la dosis y, en una fre-cuencia muy inferior, anemia hemolítica. La neutropenia es una rara complica-ción de la terapia con penicilinas natura-les y aminopenicilinas, pero se ha rela-cionado un número mayor de casos enpacientes en tratamiento con penicilinasisoxazólicas. No hay que olvidar queentre un 1-2% de pacientes tratados concefalosporinas pueden sufrir este efectoadverso (10).La anemia hemolítica es una complica-

ción poco frecuente de la terapia conpenicilinas y cefalosporinas, sulfamidas,nitrofuranos y quinolonas. En el caso dela nitrofurantoína, este efecto adversose ha relacionado con la deficiencia deglucosa 6 fosfato deshidrogenasa.La anemia megaloblástica, por interfe-rencia en los pasos metabólicos delácido fólico humano tras la administra-ción de cotrimoxazol, es un efecto prác-ticamente despreciable (23).Unicamente hay que valorar la adminis-tración de suplementos de ácido folínicoen casos concretos, en general enpacientes hematológicos o con SIDA.La trombocitopenia se ha descrito en unnúmero bajo de pacientes tratados conbetalactámicos. Se ha estimado quepuede ocurrir en menos de un 1% de lospacientes que reciben cefalosporinas (10).Una elevada incidencia de hipoprotrom-binemia ha sido descrita en pacientesen tratamiento con cefalosporinas queposeen el radical N-metiltiotetrazol(cefamandol, moxalactam, cefoperazo-na y cefotetan) (6). Se ha relacionadocon la inhibición del paso metabólicodependiente de la vitamina K implicadoen la síntesis de factores de coagula-ción. Este efecto no se produce en indi-viduos sanos. Los factores de riesgoincluyen insuficiencia renal (24), neopla-sias, postoperatorio en cirugía abdomi-nal, todos ellos relacionados con la dis-minución de los depósitos hepáticos deglutation reducido (6).La incidencia de tromboflebitis asociadaa la perfusión de antimicrobianos varía

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sensibilidad. Se ha estimado una mortalidadaproximada del 25% de los pacientes quesufren este tipo de toxicidad. Los antibióticosque se han implicado en un número mayor decasos, han sido tradicionalmente las sulfami-das y, en la actualidad, cotrimoxazol (16). Noobstante, estos efectos adversos se hanobservado con otros antibióticos y fármacossin actividad antimicrobiana.La fototoxicidad se ha descrito desde que seiniciaron los tratamientos con las primerasquinolonas. Sin embargo, este efecto adver-so se ha seguido observando con las investi-gadas con posterioridad (25). Clinafloxacino,una quinolona con elevada potencia frente aneumococo, no pudo alcanzar la comerciali-zación debido a su elevada capacidad deproducir fototoxicidad. Otros antimicrobianos,como las tetraciclinas, se han relacionadofrecuentemente con este efecto adverso.

Toxicidad músculo-esqueléticaLas tetraciclinas están contraindicadas en

niños menores de 8 años debido a la posibi-lidad de producir toxicidad dental irreversi-ble. Asimismo, la administración de estosantibióticos a niños puede ocasionar la inte-rrupción del crecimiento óseo (16).Se han relacionado miopatías y mialgias conla administración de ácido nalidíxico (38).En general, la administración de quinolonaspuede causar erosiones en el cartílago y toxi-cidad en las articulaciones de animales jóve-nes (37, 38). Esta situación ha dado lugar,durante muchos años, a la contraindicaciónde estos quimioterápicos en niños. Sinembargo, la necesidad de prescribir las nue-vas quinolonas en edad pediátrica cuando no

se dispone de otra alternativa, ha demostra-do que la frecuencia de este tipo de toxicidades similar a la observada en adultos (43,44).Únicamente se han descrito casos aisladossobre artropatías en niños ocasionadas por eltratamiento con quinolonas (45).

NefrotoxicidadLos principales mecanismos de toxicidad

renal producida por antibióticos consisten entoxicidad directa y nefritis intersticial mediadainmunológicamente (46). La toxicidad directaes típica de los aminoglucósidos, las prime-ras cefalosporinas, la colistina y la anfoterici-na B, mientras que las penicilinas suelenhallarse implicadas en toxicidad relacionadacon reacciones inmunológicas (4, 16, 47).Los aminoglucósidos se concentran en lascélulas del túbulo renal, pero el grado de acu-mulación está limitado por su capacidad indi-vidual para ocasionar nefrotoxicidad.Asimismo, depende de la aparición de hiper-sensibilidad idiosincrásica (46). Estos antibió-ticos producen disfunción tubular aguda yexcreción de proteínas y enzimas, como indi-cadores de toxicidad renal. Un metaanálisissobre estudios clínicos basados en el por-centaje de nefrotoxicidad de los aminoglucó-sidos, situó la frecuencia de daño renal paratobramicina y gentamicina en un 14%, mien-tras que entre un 8,7-9,4% para netilmicina yamikacina (48). Sin embargo, otros estudioshan sugerido que netilmicina y tobramicinason menos nefrotóxicos que gentamicina.La administración de aminoglucósidos endosis única diaria (ampliación del intervalo) seha relacionado, en algunos estudios, con unaeficacia similar al régimen en dosis múltiples y

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do se administra en régimen de dosismúltiples, tanto en animales como enpersonas (33,34). En ancianos y enaquellas personas tratadas con otros fár-macos con potencial ototoxicidadaumenta el riesgo de aparición de esteefecto adverso (24).La ototoxicidad se ha descrito con otrosantibióticos como la eritromicina admi-nistrada, a pacientes con insuficienciarenal, en dosis elevadas y durante unperiodo prolongado de tiempo (24).Finalmente, este efecto adverso ha sidorelacionado con terapias de vancomici-na, aunque suele remitir al interrumpir eltratamiento (35,36).

Reacciones de hipersensibilidadEn múltiples estudios realizados en

niños y en adultos con historial de aler-gia a diversos antibióticos se ha obser-vado, tras efectuar pruebas cutáneas yposterior administración de estas sus-tancias por vía oral que en tan solo unapequeña proporción de la poblaciónanalizada se ha podido demostrar evi-dencia de la presunta alergia (39). Las reacciones anafilácticas mediadaspor la liberación de IgE, incluyendoedema angioneurótico y reaccionescutáneas ocurren en menos del 0,05%de pacientes tratados con penicilinas(40). Sin embargo, la percepción de lapoblación es que este evento se produ-ce en una incidencia mucho mayor de laobservada. Otros antibióticos conestructura química relacionada con laspenicilinas, como las cefalosporinas,

pueden ocasionar reacciones similaresa las descritas anteriormente (10).La rifampicina puede producir un síndro-me pseudogripal mediado por la res-puesta inmunológica del paciente (16).Sin embargo, este efecto adverso sueledesaparecer transcurridas unas sema-nas de tratamiento.Otro tipo de reacciones de hipersensibi-lidad dependen de la liberación de hista-mina. Este es el caso concreto del sín-drome del hombre rojo, caracterizadopor el enrojecimiento del tórax y la carade enfermos sometidos a tratamientocon vancomicina que ha sido perfundidaa una velocidad superior a la recomen-dada, concretamente 1 hora (41).También pueden producirse reaccionesadversas que revisten poca gravedad yque son comunes a varias familias deantimicrobianos. En este contexto seincluye el rash cutáneo relacionado conla administración de betalactámicos,sulfamidas, nitrofurantoína y, en menorfrecuencia, con fluroquinolonas. Laserupciones cutáneas de tipo máculopa-pular se producen en el 1-2% de pacien-tes tratados con cefalosporinas por víaparenteral (10). A pesar de que se haconsiderado aztreonam como un fárma-co seguro en personas alérgicas abetalactámicos, se han descrito casosaislados en los que ha aparecido alergiacruzada con estos fármacos (42).El eritema multiforme y síndrome deStevens-Johnson son consideradosentre los efectos adversos más gravesrelacionados con reacciones de hiper-

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una menor nefrotoxicidad (33, 34, 49).La toxicidad renal asociada a vancomi-cina puede afectar al 5% de los pacien-tes tratados, preferentemente en aque-llos con una afectación basal de esteórgano (24). En general, puede afirmar-se que la nefrotoxicidad relacionada convancomicina ha sido sobreestimada yque el desarrollo de métodos de purifi-cación en la producción de este gluco-péptido ha ido acompañado de una dis-minución de este efecto adverso (16).Se ha descrito nefrotoxicidad relaciona-da con la dosis en tratamientos con cefa-losporinas de primera generación, las cua-les se concentran en las células tubularesproximales del riñón.Otros betalactámicos, como las cefalospo-rinas de 3ª generación y los carbapenemes

también pueden ocasionar nefrotoxicidad.El cotrimoxazol debe evitarse en pacien-tes con insuficiencia renal grave. La colis-tina es un viejo antibiótico que ha tenidoque ser recuperado en terapéutica debi-do al incremento de las resistencias porparte de microorganismos gramnegati-vos. Puede ocasionar toxicidad renalgrave, principalmente en aquellospacientes con insuficiencia renal, en losque puede llegar a producirse la acumu-lación de este antibiótico (4).

Finalmente, no hay que olvidar lanefrotoxicidad de la anfotericina B, lacual ha conseguido disminuirse al desa-rrollarse las formulaciones de este anti-fúngico asociadas a lípidos, principal-mente con liposomas.

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BIBLIOGRAFIA

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INTRODUCCIÓNLa prescripción de antibióticos oscilaentre 3-25% del total de prescripciones,alcanzando entre 2-21% del coste totalde fármacos de un país (1) y, aproxima-damente, el 50% del gasto total de unafarmacia hospitalaria (2). La apariciónde nuevas moléculas ha supuesto unincremento desorbitado del coste de lostratamientos con antimicrobianos. Esteel caso particular de las tres últimasincluidas en el arsenal terapéutico: line-zolid, oxazolidinona activa frente amicroorganismos grampositivos, y devoriconazol y caspogungina, nuevosantifúngicos, cuya indicación puedesuponer un coste medio aproximadoque oscila entre 12.000 y 24.000 euros.Una de las estrategias para la contenicióndel gasto hospitalario en antimicrobianosconsiste en la prescripción de moléculasmenos novedosas, siempre que ello seaposible. La terapia secuencial precoz, conel cambio de la vía intravenosa por la víaoral suele llevar consigo un abaratamien-to de los costes. Este cambio puede reali-zarse siempre que la molécula presenteuna elevada biodisponibilidad cuando seadministra por vía oral (3,4).En el primer capítulo de este libro se hanmencionado diversas estrategias enca-minadas a la optimización de la política

de antibióticos del hospital. Con frecuen-cia se produce una confusión en cuantoa que el establecimiento de una políticade antibióticos tiene como objetivo prin-cipal la mejora en la prescripción deestos fármacos y también la disminuciónde costes relacionados. Sin embargo, elobjetivo de cualquier facultativo debe irdirigido a la mejora de la calidad asis-tencial del paciente, con independenciade un posible encarecimiento o abarata-miento de los costes hospitalarios deri-vados de la optimización de la terapéuti-ca antibiótica.Existen múltiples publicaciones en laliteratura médica que demuestran que laaplicación de determinadas estrategiasrelacionadas con la política de antibióti-cos, reducen el coste de este apartadotanto en el medio hospitalario como enel ambulatorio. No obstante, estos estu-dios suelen tener dos limitaciones princi-pales. En primer lugar, no siempre secuantifica el coste del diseño, aplicacióny monitorización de la estrategia plante-ada, la cual puede alcanzar unos costesnada despreciables. En segundo lugar,la monitorización de los efectos produci-dos por la medida implantada suelevalorar únicamente el coste de adquisi-ción de los antibióticos. Cuando se pro-ducen fallos en los tratamientos reco-

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2 – análisis coste-efectividad3 – análisis coste-utilidad4 – análisis coste-beneficio

El análisis de minimización de costes se utilizapara comparar aquellas alternativas que handemostrado una eficacia terapéutica similar.El análisis coste-beneficio es la forma máscompleta de evaluación económica y la únicasituación en la que es posible calcular elbeneficio social neto. El análisis coste-efectividad o coste-utilidadse aplica cuando se valoran tratamientos queaportan una mejora para la salud pero unincremento considerable en los costes.

Estudios farmacoeconómicos sobre anti-microbianosA continuación se describen algunas expe-riencias sobre estudios con antimicrobianosen los que se ha efectuado algún tipo de aná-lisis farmacoeconómico. La reciente comercialización de linezolid havenido acompañada de una amplia polémicaen cuanto a la necesidad o no de su pres-cripción, basada principalmente en los costesderivados de la adquisición del fármaco. Hayque resaltar que en un estudio publicado, enel que se valoró la eficacia y la duración de laestancia hospitalaria, comparado frentea vancomicina en infecciones porStaphylococcus aureus resistentes a la meti-cilina, se demostró que los pacientes tratadoscon la oxazolidinona podían tener un númeromayor de altas hospitalarias durante la pri-mera semana de tratamiento, con diferenciasestadísticamente significativas respecto alfármaco comparador (8). Esta situación lleva-

ría consigo una disminución del impacto delos costes directos del fármaco, compensa-dos por una menor estancia hospitalaria.Se ha propuesto que los antibióticos betalac-támicos muestran una eficacia superior cuan-do alcanzan concentraciones plasmáticaspor encima de la CIM de la bacteria duranteel 60-75% del intervalo de administración (9).Durante los últimos años se ha planteadoque la administración de betalactámicos enperfusión continua podría efectuarse condosis menores de antibiótico que cuando seadministran en régimen de dosis múltiples,con la consiguiente disminución de los costesdel tratamiento (10). En base a estos funda-mentos, se efectuó un estudio en el que secomparó la administración de 1g de ceftria-xona en perfusión de 30 minutos frente a 2gde cefotaxima administrada en perfusión con-tinua de 24 horas, con una dosis de carga de1g de este antibiótico al inicio del tratamiento(11). Los resultados mostraron unos costesmenores asociados a la terapia con la perfu-sión continua de cefotaxima que con la dosisde ceftriaxona. La limitación principal de esteestudio es que se efectuó con dosis inferiores alas utilizadas en la práctica clínica habitual, indi-cadas en infecciones leves de la comunidad.Un estudio valoró el impacto del coste en fár-macos utilizados en una Unidad de CuidadosIntensivos (12). En el grupo de los 10 fárma-cos con coste asociado más elevado duranteel año 2002 se encontró anfotericina B lipo-somal (7º lugar), fluconazol (8º lugar) y pipe-racilina (9º lugar).Otra experiencia se basó en la aplicación deun programa de control de antibióticos usorestringido como medida de mejora de la

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mendados, se ocasionan reingresos y/oprolongaciones de la estancia hospitala-ria, con lo que la prescripción de anti-bióticos más baratos puede dar lugar aun encarecimiento de los costes hospi-talarios (5). Sólo en publicaciones espo-rádicas se ha realizado una valoraciónadecuada del impacto clínico de lasintervenciones efectuadas, aunque exis-te una evidencia creciente demostrandoque una reducción en la prescripción deantibióticos puede efectuarse sin com-prometer los resultados clínicos (6).En resumen, previamente a la valora-ción de la utilización de un antibiótico,es importante realizar una estimación delos costes de la medida a implantar ycompararla con los beneficios espera-dos. Asimismo, deben contemplarse losposibles efectos adversos derivados dela restricción de la prescripción de deter-minados antibióticos, junto con otrosdatos como la duración de la estanciahospitalaria, dato que puede utilizarsecomo indicador de la evolución clínica.

Tipos de estudios farmacoeconómi-cosLos estudios de evaluación económicason un elemento fundamental en la valo-ración de las tecnologías sanitarias(7).La realización de evaluaciones económi-cas cada vez están adquiriendo unamayor importancia ya que las moléculasque van ingresando en el arsenal tera-péutico suponen un incremento impor-tante de los costes y los recursos sanita-rios son limitados en relación con sus

aplicaciones beneficiosas potenciales. La evaluación económica engloba unaserie de técnicas de análisis dirigidas aevaluar el impacto de procedimientos omedidas alternativas sobre el bienestarde la sociedad y cuyo objetivo último esinformar al decisor sobre el mejor métodode asignar recursos escasos entre lasdistintas alternativas de tratamiento.En conjunto, se trata de medir los costesy los efectos de las opciones que quierencompararse, elegir el tipo de análisis másadecuado y, una vez aplicados el análisisincremental y de sensibilidad, alcanzarunos resultados determinados. Paramedir los beneficios es preciso recurrir,principalmente, a los resultados de losensayos clínicos o a la información proce-dente de estudios epidemiológicos.La evaluación del coste de la enferme-dad no constituye una valoración econó-mica completa, ya que no se contemplanlas diversas alternativas existentes parael tratamiento de la enfermedad. El análi-sis del coste de una enfermedad puederealizarse mediante estudios de preva-lencia o de incidencia. La realización deestudios de prevalencia es más factible,debido a que se ciñe a un periodo acota-do de tiempo. Los estudios de incidenciaprecisan de mayores recursos y suelenimplicar a un número mayor de personas,medios no disponibles en la mayoría delos centros hospitalarios españoles.Existen varias categorías para los análi-sis de evaluación económica:

1 – análisis de minimización de costes

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prescripción antimicrobiana (13). Esteestudio valoró dos estrategias distintas,la primera basada en el consejo de unequipo asesor (un farmacéutico y uninfectólogo) y una segunda donde lassugerencias procedían de residentes enEnfermedades Infecciosas. Se valora-ron los resultados según curación, fallosde tratamiento y coste de los mismos,en un total de 180 pacientes. Se obser-varon diferencias significativas a favordel equipo formado por el farmacéuticoy médico en cuanto a curación y fallosde tratamiento, no así en el apartado decostes.En otra experiencia se valoró, medianteun estudio de minimización de costes,en base a qué porcentaje de resisten-cias a cotrimoxazol podía recomendarsesu prescripción en los protocolos de tra-tamiento de infecciones urinarias, o biencuando debía ser sustituido por unafluoroquinolona (14). Se concluyó que ellímite de resistencias a cotrimoxazol por

encima del cual debía recomendarse laprescripción de una fluoroquinolona eradel 20%. Un estudio basado en el análisis farma-coeconómico del impacto de la terapiasecuencial con antibióticos demostróuna disminución media de 1,53 días enla duración del tratamiento antimicrobia-no, en aquellos pacientes en los que seaplicó esta estrategia (15). El ahorrototal, considerando los costes de adqui-sión de los antibióticos y la duración dela estancia hospitalaria alcanzó los176.000 $ durante los 12 meses delestudio.Finalmente, un estudio realizado duran-te 7 años y basado en la instauración deun programa de seguimiento y controlde la prescripción de antimicrobianos yposterior intervención de un farmacéuti-co para la optimización de los tratamien-tos, dio como resultado una media deahorro de 72.000 euros (16).

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