Guía de NeonatologíaSurfactante en SDR y otras patologías

EsSALUD – Peru - 2007

Generalidades

La terapia con surfactante exógeno ha llegado a ser una terapia bien establecida, comprobada con medicina basada en evidencias para el tratamiento de recién nacidos con el síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y además ha demostrado ser también útil para otras patologías aunque sin los mismos niveles de evidencia que en el SDR.

Muchos aspectos del uso de surfactante exógeno han sido evaluados por diferentes trabajos de investigación y reportes, contando entre ellas a ensayos clínicos de alta calidad así como revisiones sistemáticas.

Esta Guía intenta de manera práctica y resumida dar las evidencias y recomendaciones para el apropiado uso de surfactante en diferentes situaciones clínicas pero en especial en el SDR.

El SDR es lo que antiguamente se conocía cono Enfermedad de Membrana Hialina o de Membranas Hialinas que eran las imágenes histopatológicas que se producían al observar el daño pulmonar por microscopia óptica al observar la evolución natural de la enfermedad, algo que ya no debería observarse en la era de terapia de surfactante exógeno, la cual ya tiene mas de 15 años de uso en la Seguridad Social del Perú (Hospital Sabogal), al inicio en Lima y luego en Provincias.

En 1959, Avery y Mead (1) hicieron un reporte sobre la deficiencia de material tensioactivo en la superficie de los alvéolos pulmonares en los pulmones de recién nacidos prematuros con SDR. Esto llevo a ensayos clínicos de materiales artificiales tensioactivos en bebes con SDR. (2,3). Con el tiempo, los surfactantes, denominados así por la propiedad tensioactiva que evita el colapso de los alvéolos pulmonares, han sido estudiados en diferentes ensayos clínicos randomizados, de gran tamaño y buen diseño (ECRs), los cuales ha hecho posible diferentes Guías de Uso de Surfactante en diferentes países, haciendo así un exhaustivo análisis de las indicaciones, riesgos y beneficios.

Métodos para el Desarrollo de esta Guía

Esta Guía se ha hecho revisando las diferentes Guías que diferentes Sociedades, Academias y Ministerios de Salud de diferentes países han hecho sobre el uso de surfactante exógeno en recién nacidos.

Estas Guías fueron revisadas por diferentes médicos pediatras y neonatólogos de ESSALUD que trabajan en hospitales de la institución que cuentas con Unidades de Cuidado Intensivo Neonatal. Se trato de hallar revisiones y guías que contuvieran niveles

de evidencia y grados de recomendación. Al final este grupo decidió que las mejores guías hasta la actualidad son las de la Sociedad Pediátrica Canadiense, las cuales se han usado como columna vertebral de la presente Guía.

La Guía de la Sociedad Pediátrica Canadiense se hizo en el 2005 revisada hasta el mes de Febrero de 2007. Se buscaron revisiones sistemáticas de la Base de Datos de Revisiones Sistemáticas Cochrane (Colaboración Cochrane) (4) y la Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectividad (DARE por sus siglas en Ingles) (Universidad de York, York, Reino Unido). En cuanto al tratamiento con surfactante, hubo aspectos que no fueron investigados en revisiones, realizándose una búsqueda en MEDLINE desde 1986 a 2003, y fueron revisados todos los ECRs que cubriesen el reemplazo con surfactante. Los temas específicos incluyeron el rol del surfactante en la hemorragia pulmonar y en las neumonías neonatales; el uso de corticoides prenatales en combinación con terapia surfactante, y la frecuencia de e indicaciones para el retratamiento. La revisión de artículos se limito a recién nacidos humanos en los idiomas Ingles, Francés, Alemán o Español. Se establecieron las siguientes preguntas acerca del óptimo uso de la terapia surfactante de reemplazo usando la información de la literatura revisada arriba descrita.

¿Cuales son las indicaciones para y los beneficios de la terapia de reemplazo de surfactante? 

El SDR es usualmente definido por la presencia de dificultad respiratoria aguda con problemas en el intercambio de gases en un recién nacido pretermino con un curso clínico típico o rayos X (apariencia de vidrio esmerilado, broncogramas aéreos y reducción del volumen pulmonar). Los pulmones de los neonatos prematuros son inmaduros tanto desde el punto de vista anatómico como bioquimico; ellos no pueden ni sintetizar ni secretar bien el surfactante (endógeno). El surfactante normalmente se alinea en la superficie de los alvéolos pulmonares, reduciendo así la tensión superficial y previniendo las atelectasias. La terapia de reemplazo con surfactante, a sea como tratamiento de rescate o como terapia profiláctica de surfactante natural, reduce la mortalidad (nivel de evidencia 1a [Tabla 1]) y algunos aspectos de morbilidad en recién nacidos con SDR (5-13). Estas morbilidades incluyen deficiencias en la oxigenación, la incidencia de síndromes de escape de aire (neumotórax y enfisema pulmonar intersticial) y la duración de la ventilación mecánica (nivel de evidencia 1a). El reemplazo con surfactante exógeno incrementa grandemente la posibilidad de sobrevivir sin displasia broncopulmonar (DBP, también conocida como enfermedad pulmonar crónica del prematuro) al mejorar la supervivencia mas que la incidencia de DBP. Los recién nacidos tratados con surfactante tiene menor estancia hospitalaria y menores costos de tratamiento en cuidados intensivos (14-19) comparado con controles clínicos randomizados que no recibieron surfactante. El incremento en supervivencia es alcanzado sin incremento del resultados adversos en el neurodesarrollo (nivel de evidencia 1a).

Recomendación

Los recién nacidos intubados con SDR deberían recibir terapia con surfactante exógeno (grado A).

La deficiencia secundaria o disfunción de surfactante ocurre en otros desordenes de recién nacidos, incluyendo el síndrome de aspiración meconial (SAM), neumonía y hemorragia pulmonar. Una variedad de sustancias, incluyendo albúmina, meconio y sangre inhiben la función del surfactante (20-22). Dos ECRs (23,24) en neonatos con SAM severo han mostrado los beneficios de la terapia de reemplazo con surfactante. Uno estudio a recién nacidos que requerían oxigeno al 100% con un índice de oxigenación mayor de 15 (24), y el otro estudio neonatos que requerían mas de 50% de oxigeno con una relación arterio/alveolar de O2 de menos de 0.22 (23). Una revisión sistemática no encontró diferencias en mortalidad o neumotórax pero mostró una disminución en el requerimiento de oxigenación extracorpórea (25) (nivel de evidencia 1a).

Recomendación

Los recién nacidos intubados con síndrome de aspiración meconial que requieran mas de 50% de oxigeno deberían recibir terapia de surfactante exógeno (grado A).

El lavado con surfactante para el síndrome de aspiración meconial (SAM) podría ser efectivo pero requiere mayores estudios porque ha sido solo un ensayo clínico controlado pequeño (26) demostrando posibles beneficios fisiológicos en el corto plazo y no beneficios clínicamente significativos cuando se comparan con un grupo con terapia de surfactante de rescate restricto.

El uso de la terapia de reemplazo de surfactante en la neumonía neonatal no ha sido adecuadamente estudiado. Un análisis de subgrupo de recién nacidos cercanos al termino con falla respiratoria de un ECR de Lotze y colaboradores (24), mostró que aquellos que tuvieron sepsis y fueron tratados con surfactante tuvieron una disminución del 40% en la necesidad de usar membrana extracorpórea. Otra serie de casos de neumonía bacteriana neonatal parece mostrar que la terapia de surfactante seria beneficiosa (27-29) (nivel de evidencia 4).

Recomendación

Recién nacidos enfermos con neumonía y un índice de oxigenación mayor de 15 deberían recibir terapia con surfactante exógeno (grado C).

En ensayos controlados, la terapia de surfactante exógeno incrementa la incidencia de hemorragia pulmonar (30). Sin embargo, porque la hemoglobina y otros componentes sanguíneos tales como el fibrinogeno han mostrado producir serios efectos adversos sobre la función surfactante (31), la terapia de reemplazo con surfactante también ha sido usada para tratar la hemorragia pulmonar. No hay ECRs examinando el uso de surfactante exógeno en el tratamiento de esta condición. La hemorragia pulmonar es a menudo muy aguda e impredecible, y lleva a un rápido deterioro de la condición clínica, lo cual podría hacer que estudiar la terapia de surfactante exógeno en un ECR formal sea difícil de realizar. Sin embargo, la incidencia de hemorragia pulmonar en la mayoría de neonatos inmaduros es tan alta como 28%, sugiriendo que habría oportunidad de hacer un

trabajo en el futuro (32). Un estudio de cohortes retrospectivo mostró una mejoría aguda substancial en la oxigenación en neonatos con hemorragia pulmonar que habían tenido compromiso clínico significativo cuando se les estaba dando terapia de reemplazo de surfactante (33) (nivel de evidencia 4).

Recomendación

Los recién nacidos intubados con hemorragia pulmonar que les lleva a deterioro clínico deberían recibir terapia de surfactante exógeno como uno de los aspectos del cuidado clínico. (Grado C).

Finalmente, para hipoplasia pulmonar y hernia diafragmática congénita, solo se han reportado pequeñas series de casos (34,35) y no se puede llegar a ninguna conclusión.

Tabla 1Niveles de evidencia usados en esta guíaNivel de evidencia1a Revisión sistemática (con homogeneidad) de ensayos clínicos randomizados1b Ensayos clínicos randomizados individuales controlados (con IC estrecho)2a  Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios tipo cohorte2b Estudio individual de cohorte (o ensayo clínico randomizado de baja calidad, p.e.,

<80% seguimiento)3a  Revisión sistemática (con homogeneidad) de estudios caso-control3b   Estudios individuales tipo caso-control4 Series de casos (y estudios de cohorte y caso-control de pobre calidad)5 Opinión de expertos sin aproximación critica explicita, o basados en fisiología,

investigación básica o “principios básicos”

Grados de recomendación

A Estudios consistentes de Nivel 1B Estudios consistentes de nivel 2 o 3C Estudios nivel 4 D Nivel de evidencia 5 o estudios problemáticamente inconsistentes o no

concluyentes de cualquier nivel.

¿Cuales son los riesgos de la terapia con surfactante exógeno?  

Los riesgos a corto plazo de la terapia de reemplazo de surfactante incluyen bradicardia e hipoxemia durante la instilación, así como bloqueo del tubo endotraqueal (36). Habría un incremento en la hemorragia pulmonar a continuación del tratamiento con surfactante exógeno; sin embargo, la mortalidad adscrita a la hemorragia pulmonar no esta

incrementada (37) y la mortalidad general es menor después de la terapia con surfactante. El riesgo relativo (RR) para hemorragia pulmonar a continuación del tratamiento con surfactante ha sido reportado en aproximadamente 1.47 (95% IC 1.05 a 2.07) en trabajos (30) pero, desafortunadamente, muchos de los ECRs sobre terapia con surfactante no han reportado este resultado o no tienen los datos de los estudios de autopsia para definir claramente la magnitud de este riesgo (38-40) (evidencia nivel 1a). Ningún otro resultado clínico adverso ha demostrado estar incrementado por la terapia con surfactante.

Hay a menudo una muy rápida mejoría en el intercambio gaseoso en los neonatos tratados con surfactante que son deficientes en surfactante. Esto es acompañado por mejorías dramáticas en la compliance pulmonar estática (41,42). En contraste, cuando es medida la compliance dinámica, se ha detectado un cambio agudo pequeño (43). Esta discrepancia es explicada por el gran incremento en la capacidad residual funcional debido al reclutamiento del volumen pulmonar (evidencia nivel 1b). Así, los rizos (gráficos) de presión volumen se vuelven normales, pero a menos que las presiones administradas sean reducidas, puede ocurrir sobredistensión. Algunas veces puede también accidentalmente ocurrir hiperventilación con muy bajo PCO2. Así la disminución de las presiones administradas de las vías aéreas y de los parámetros del ventilador deberían esperar dentro de los pocos minutos de haber sido administrado el surfactante y el personal al cuidado de los bebes debe estar al tanto de la naturaleza y la velocidad de estos cambios.

Los surfactantes naturales contienen proteínas (proteína de surfactante A, proteína de surfactante B) ya sea de origen bovino o porcino y se han hecho preguntas acerca de los efectos inmunológicos. A la fecha, no hay evidencia que haya cambios inmunológicos que sean de preocupación clínica. Los neonatos con SDR tienen complejos inmunes circulantes detectables contra las proteínas del surfactante, pero esto no parece ser mas frecuente en bebes que son tratados con surfactantes exógenos (44-48). Un estudio (44) mostró una menor incidencia de anti proteína del surfactante A y anti proteína del surfactante B en bebes tratados con surfactante en comparación con los controles. El pequeño número de pacientes que han sido seguidos a largo plazo no muestran niveles detectables de anticuerpos a proteínas de surfactantes exógenos (49). Habría preferencias familiares para particulares fuentes de surfactantes, dada la naturaleza animal de dichas fuentes. Esto es raramente un problema en la práctica diaria pero debería ser considerado de manera sensible.

Los surfactantes aprobados (Canadá) son producidos de acuerdo con los estándares regulados de seguridad microbiológica. Sin embargo, dadas las dudas acerca de los mecanismos de transmisión de patógenos emergentes tales como los priones, ningún comentario puede ser hecho al presente acerca de la potencial trasmisión de estos agentes.

¿Cuales son mejores: Surfactantes sintéticos o naturales? 

Han sido sujetos a revisión sistemática un total de 11 estudios randomizados comparando surfactante sintéticos y naturales para neonatos con SDR (10). La revisión mostró que la mortalidad global esta disminuida por el uso de surfactantes naturales cuando se

comparan con surfactantes sintéticos (RR de muerte = 0.86, 95% CI 0.75 a 0.99; diferencia absoluta de riesgo (ARD) = 0.025, 95% IC –0.047 a –0.003; numero necesario a tratar (NNT) con surfactante natural en lugar de sintético para prevenir una muerte = 40, 95% IC 21 a 333). La mayoría de los estudios mostraron que los neonatos tratados con surfactantes naturales tienen menores necesidades de oxigeno y apoyo ventilatorio durante por lo menos tres días seguidos a la administración de la dosis en comparación con los neonatos tratados con surfactantes sintéticos. El síndrome de escape de aire es menos frecuente en los bebes tratados con surfactantes naturales (RR de neumotórax = 0.63, 95% IC 0.52 a 0.76; ARD=0.044, 95% IC –0.061 a –0.027; NNT=23, 95% IC 16 a 37; nivel de evidencia 1a). La incidencia de DBP no es diferente en los bebes tratados ya sea con surfactante natural o sintético, pero como la mortalidad es menor en los bebes tratados con surfactante natural, el resultado combinado de muerte o DBP es reducido (RR=0.95, 95% IC 0.90 a 1.01). Hay falta de información acerca de los resultados en el largo plazo comparando neonatos tratados con surfactantes naturales o sintéticos.

En conclusión, los surfactantes naturales mejoran la supervivencia sin DBP y con una menor incidencia de síndromes de escape de aire, y deben ser preferidos sobre los surfactantes sintéticos (nivel de evidencia 1a). Sin embargo, debe anotarse que todos los estudios comparando surfactantes sintéticos con naturales han sido hechos con preparaciones sintéticas que no contenían proteínas de surfactante análogas. Han sido desarrollados nuevos surfactantes sintéticos los cuales podrían haber mejorado su eficacia y están al presente siendo investigados en ensayos clínicos.

Recomendación

Los surfactantes naturales deberían ser usados con preferencia a cualquier surfactante sintético al tiempo de esta cubicación, hasta que salgan grandes ensayos clínicos que prueben lo contrario (grado A).

¿Cual es mejor: El surfactante dado como profilaxis o dado como terapia de rescate para neonatos pretermino con SDR?  

Un numero de estudios han evaluado si el surfactante debe ser dado a todos los bebes con riesgo significativo de desarrollar SDR o solo despues del desarrollo de enfermedad significativa. Soll y Morley (50) revisaron siete ECRs de terapia profilactica versus terapia de rescate. En todos estos estudios fueron usados surfactantes naturales. Seis de los siete ECRs enrolaron neonatos de menos de 30 semanas de EG, y el restante enrolo neonatos de 29 a 32 semanas de EG. La mortalidad, tanto antes de los 28 dias de vida como antes del alta, fue reducida con el tratamiento profilactico (nivel de videncia 1a) (RR de mortalidad neonatal = 0.61, 95% IC 0.48 a 0.77; ARD=–0.046, 95% IC –0.067 a –0.024; NNT=22, 95% IC 15 a 42). Las incidencias de SDR, neumotorax (RR=0.62, 95% IC 0.42 a 0.89; ARD=–0.021, 95% IC –0.037 a –0.005; NNT=50, 95% IC 27 a 200) y de enfisema pulmonary intersticial (RR=0.54, 95% IC 0.36 a 0.82; ARD=–0.026, 95% IC –0.043 a –0.009; NNT=38, 95% IC 23 a 111) estuvieron todas dsminuidas en los bebes tratados profilacticamente. No hubo diferencia en la incidencia de DBP, a pesar de que el resultado combinado DBP o muerte mostro una disminución en los bebes tratados

profilacticamente. No se notaron diferencia en la incidencia de ductus arteriso persistente, enterocolitis necrotizante, retinopatía de la prematuridad o hemorragia intraventricular severa. El meta-analisis (50) indico que habrian 2 neumotorax menos y 5 muertes menos por cada 100 bebes tratados profilacticamente con surfactante. Si el tratamiento profilactico se usara ara todos los neonatos iguales o menores de 32 semanas de EG, aproximadamente el doble de todos los bebes en riesgo de SDR recibirian surfactante si es que se usara terapia de rescate.

En un ECR multicentrico con 651 neonatos, Kendig y cols (51) demostraron que no habia diferencia clinicamente significativa entre la administracion inmediata de surfactante profilactico y la administración 10 minutos después de nacer después de un corto periodo de estabilizacion (nivel de evidencia 1b). Sin embargo, dar el surfactante tan pronto como sea posible una vez que la estabilización ha ocurrido parece ser importante. El estudio abierto de neonatos en alto riesgo de o con insuficiencia respiratoria – el rol del surfactante (OSIRIS) (52) demostro que la incidencia combinada de muerte o DBP fue reducida en cerca de un 11% cuando el surfactante fue dado en una edad postnatal promedio de 2 horas en comparacion con 3 horas (RR=0.89, 95% IC 0.79 a 1.00, nivel de evidencia 1b), mostrando que aun un pequenho retraso en el ratamiento empeora los resultados (nivel de evidencia 1b).

Debe anotarse que el RR de muerte parece ser muy similar cualquiera sea el riesgo subyacente. Sin embargo, el riesgo absoluto de muerte, y, asi, el NNT, diferiran de acuerdo con el riesgo absolute entre los pacientes no tratados. Por ejemplo, en el meta-analisis de Cochrane (50), el RR es identico para el grupo completo (0.61) y para los neonatos de menos de 30 semanas de gestacion (0.62), a pesar de ARDs diferentes (0.11 versus 0.16). La decision de intervenir con surfactante profilactico de la disponibilidad de personal competente y de las tasas de mortalidad de cada hospital. Deberia anotarse que el rescate muy temprano (p.ej. 30-min- a 45-min-) no ha sido adecuadamente estudiado, especificamente en comparacion con una aproximacion verdaderamente profilactica.

El uso de corticoides prenatales no fue reportado en 2 de los estudios revisados por Soll y Morley (50). En el resto de los estudios, el uso de esteroides prenatales vario del 14% al 50%, lo cual es considerablemente menor que las tasas actuales. El RR de muerte para el tratamiento profilactico comparado con el tratamiento de rescate no parece estar relacionado con la frecuencia de tratamiento de esteroides prenatales , sin embargo, el ARD que se pueda esperar diferira basado en el riesgo subyacente, el cual es afectado por los corticoides prenatales. Con las tasas actuales de mortalidad en los centros terciarios (nivel IV de EsSALUD), una opcion razonable seria dar surfactante profilactico a todos los neonatos de menos de 26 semanas de edad gestacional, y aquellos de 26 y 27 semanas que no han recibido el beneficio de corticoids prenatales. Con las tasas de mortalidad actuales en el Peru y ESSALUD esta recomendación se extenderia a todos los recien nacidos menores de y de 30 semanas de edad gestacional.

No hay ECRs prospectivos que hayan evaluado el surfactante sintetico usado de manera profilactica.

Recomendacion

Los neonatos que estan en riesgo significativo de SDR deberian recibir surfactante natural profilactico tan pronto como esten estables dentro de unos pocos minutos después de ser intubados (grado A).

Para pacientes no considerados candidatos para profilaxis, serian beneficiosas otras pruebas rapidas suplementarias de deficiencia de surfactante. No hay comparaciones randomizadas del uso de tales pruebas en la determinación de quien se beneficiaria del tratamiento con surfactante.

¿Como deberia ser dada la terapia de reemplazo con surfactante?

Para todos los ensayos de terapia de reemplazo con surfactante, el surfactante fue instilado en forma liquida via tubo endotraqueal. Algunos ensayos instilaron toda la dosis de surfactante de una sola vez, mientras otros instilaron el surfactante en pequenhas alicuotas. Solo un ensayo muy pequenho (53) compara la administracion por bolo versus la administracion por infusion lenta. Concluyo que la infusión lenta fua al menos tan efectiva como la terapia en bolo.

No hay evidencia que apoye la practica de colocar al neonate en multiples diferentes posiciones durante la administracion de surfactante.

¿Que dosis debe ser usada?

Las dosis han variado de 25 mg a 200 mg de fosfolipido por kilo de peso corporal como dosis unitaria en los diferentes ensayos clinicos. Hay pocos estudios sobre diferentes regimenes de dosis. Surfactante-TA (un surfactante natural de bovino) fue mas efectivo a una dosis de 120 mg/kg que a una de 60 mg/kg (54). Curosurf (Chiesi Pharmaceuticals, Italia) (un surfactante natural de porcino) fue mas rapidamente efectivo a una dosis de 200 mg/kg que a 100 mg/kg (55). Seria bueno que menores dosis sean apropiadas para profilaxis mientras que mayores dosis sean requeridas para el tratamiento de SDR establecida cuando los inhibidores de la accion surfactante estan presentes en las vias aereas. Esto no ha sido evaluado empíricamente, pero seria consistente con los datos si se muestra un requerimiento de dosis total menor en neonatos tratados profilácticamente en lugar de terapia de rescate. Asi, parece que mejoria en resultados han sido vistas hasta en una dosis de cerca de 120 mg de fosfolipidos por kilo de peso corporal para la primera dosis, dosis mayores iniciales no llevan a posteriores mejores resultados (evidencia nivel 1b, de la suma de resultados de diferentes ensayos, sin una revision sistematica formal).

¿Deberian ser usada dosis unica o dosis multiples?

Dos ensayos de dosis unica versus dosis multiple de terapia de reemplazo de surfactante (los cuales incluyen 394 neonatos en total) han sido revisados (56). Estos estudios compararon neonatos tratados con dosis unica ya sea con neonatos con retratamiento y neonatos con hasta tres dosis dentro de las primeras 72 horas de vida y que habian tenido

deterioro clinico después de la respuesta inicial (este deterioro definido por un incremento del 10% en la fraccion inspirada de oxigeno [FiO2] después de una respuesta inicial) (57) o retratamiento con hasta tres dosis entre las 12 y 24 horas después de la dosis inicial para neonatos que permanecieron intubados y requirieron oxigeno (58). Debeia anotarse que el grupo de bebes estudiados fue heterogeneo con edades gestacionales de 30 a 36 semanas en un estudio y peso al nacer de 700 g a 200 g en el otro. El meta-analisis de los ensayos mostro una reduccion en el riesgo de neumotorax (RR=0.51, 95% IC 0.30 a 0.88; ARD=–0.09, 95% IC –0.15 a –0.02) y una tendencia a reduccion en mortalidad (RR=0.63, 95% IC 0.39 a 1.02; ARD=–0.07, 95% IC –0.14 a 0.0). No hubo complicaciones identificables asociadas con el tratamiento con multiples dosis (nivel de evidencia 1a).

Recomendacion

Los neonatos con SDR que tengan requerimientos persistentes o recurrentes de oxigeno o asistencia ventilatoria dentro de las primeras 72 horas de vida deberian recibir una dosis repetida de surfactante. La administracion de mas de tres dosis no ha mostrado tener beneficio (grado A).

Un ECR (59) mostro que para los surfactantes sinteticos, los neonatos que recibieron tres dosis profilacticas en lugar de una tuvieron disminucion en la necesidad de oxigeno y apoyo ventilatorio en la primera semana de vida y menor mortalidad a los 28 dias de vida y al anho de vida (evidencia nivel 1b).

¿Cuales son los criterios y el tiempo para hacer el retratamiento (segunda y/o tercera dosis de surfactante)?

Hay datos extremadamente limitados comparando los diferentes criterios para el retratamiento (estos fueron decididos arbitrariamente en los dos ensayos mencionados arriba) (57). Kattwinkel y cols (60) compararon la eficacia relativa de administrar una segunda y subsecuentes dosis de un surfactante natural a umbrales altos y bajos despues de un minimo de 6 horas (umbral bajo = FiO2 mayor a 30%, todavia requiriendo intubacion; umbral alto = FiO2 mayor a 40%, Presion Media de la Via Aerea mayor de 7 cm H2O). Ellos no notaron beneficios del retratamiento con el umbral bajo, excepto en aquellos bebes con SDR complicada (evidencia de compromiso perinatal o sepsis) quienes tuvieron una menor mortalidad con un menor umbral de retratamiento (nivel de evidencia 1b).

Las estrategias para el retratamiento pueden ser dependientes de cual preparacion es usada, asi como de que sean mas susceptibles a la inactivacion proteica. El tiempo o momento del retratamiento ha sido mas o menos arbitrariamente determinado en la mayoria de ensayos sobre surfactante, pero las comparaciones sobre el momento del retratamiento son limitadas y no han habido comparaciones sobre el momento del retratamiento entre diferentes preparaciones de surfactantes.

Figueras-Aloy y cols (61) compararon de manera randomizada el retratamiento a las 2 horas y a las 6 horas despues de la dosis inicial. Pareceria haber ventajas a corto plazo en el retratamiento mas temprano en los neonatos mas pequenhos, pero el estudio era pequenho y no se mostraron beneficios clinicos importantes (nivel de evidencia 2).

Recomendacion

El retratamiento deberia ser considerado cuando haya un requeriminto persistente o recurrente de oxigeno del 30% o mas y podria ser dado tan temprano como 2 horas despues de la dosis inicial o, mas comunmente, de 4 a 6 horas despues de la dosis inicial (grado A).

¿Como deberia ser el manejo ventilatorio despues de ser administrada la terapia con surfactante?

Por los rapidos cambios en la mecanica pulmonar y en la relacion ventilacion/perfusion que ocurren despues de la terapia de rescate con surfactante, y la prevencion de enfermedad pulmonar seria por el uso profilactico de surfactantes naturales, muchos neonatos pueden ser rapidamente destetados y estubados a CPAP nasal dentro de una hora de haber sido intubados y haberseles administrado terapia con surfactante exógeno. Para hacer esto, la premedicacion usada para intubacion deberia solo causar una depresion respiratoria de breve duracion y el personal debe estar entrenado y ser habil en un destete rapido del ventilador. Tal destete es a menudo hecho con pocas o ninguna gasometria arterial, basandose mas bien en en la condicion clinica del neonato y en el esfuerzo respiratorio espontaneo y considerando los requerimientos de oxigeno determinados por oximetria de pulso y algunas veces con el uso de mediciones transcutaneas de CO2.

No hay actualmente prueba que una tactica de rapido destete y extubacion mejore los resultados a largo plazo comparados con una tactica de destete mas tradicional. En dos pequenhos ensayos randomizados (62,63), tal conducta llevo a una disminucion en la necesidad por mas de una hora de ventilación mecanica (evidencia nivel 2b). Recomendaciones definitivas al respecto requieren mayor evidencia en el futuro. evidence.

Recomendacion

Las opciones para manejo ventilatorio que deben ser consideradas despues de la terapia con surfactante incluyen un destete muy rapido y extubacion a CPAP dentro de una hora (grado B).

Si podemos dar terapia con surfactante, ¿Todavia necesitamos usar corticoides prenatales? 

De acuerdo con las Guias actuales (64), las madres que tienen amenaza de parto premature entre las 24 y 34 semanas de gestacion deberian recibir un unico curso

completo de corticoides prenatales. Estudios de cohorte grandes indican que la combinacion de surfactante y esteroides es mas efectiva que solamente la terapia con surfactante exogeno (65) (evidencia nivel 2b). Un analisis secundario de los datos de ensayos con surfactante tambien indica una reduccion de la severidad de la enfermedad en neonatos que han recibido corticoids prenatales (66) (evidencia nivel 4). Otros dos ECRs (67,68) han confirmado que los corticoides prenatales continuan reduciendo el riesgo de un pobre resultado, aun en centros donde hay surfactante disponible; uno (69) mostro una reduccion en el SDR asi como un incremento de la supervivencia sin soporte ventilatorio y ambos mostraron reducciones significativas en la hemorragia intraventricular severa.

Recomendacion

De acuerdo a las Guias establecidas (64), las madres en riesgo de parto premature entre 24 y 34 semanas de EG deberian recibir corticoides prenatales independientemente de la disponibilidad de surfactante postnatal (grade A). De acuerdo con el NICHS de EEUU preferimos el uso de betametasona al de dexametasona como corticoide prenatal.

¿Deberia administrarse la terapia con surfactante antes del transporte de un neonato con SDR?

La administración de surfactante a los neonatos prematuros antes del transporte ha sido estudiado retrospectivamente y ha demostrado ser seguro (69,70). No hubo mejorias grandes en morbilidad o mortalidad, a pesar de que en uno de los estudios (70) hubo menores requerimientos de oxigeno durante el transporte y menores dias de ventilacion comparados con un grupo control retrospectivo concurrente (evidencia nivel 3b). Se requieren estudios prospectivos para determinar claramente si hay mejores resultados cuando se administra el surfactante antes del transporte. El riesgo significativamente reducido de neumotorax después del tratamiento con surfactante es un beneficio potencial, dadas las dificultades de tratar o manejar esta complicación durante el transporte.

Recomendacion

Los neonatos intubados con SDR deberian ecibir terapia con surfactante exogeno antes del transporte (grado C).

Al administrar surfactante antes del transporte, lo cual seria beneficioso dadas las distancias a los hospitales de referencia en muchas partes del Peru, los profesionales de la salud deben estar entrenados y ser habiles en intubacion neonatal, deben tener el conocimiento de los cambios de la compliance pulmonar y en la ventilación que ocurren después de la administración de surfactante exógeno, y conocer tambien los potenciales efectos colaterales a corto plazo de la terapia de reemplazo con surfactante exógeno. Es esencial contar en el sitio con personal entrenado y licenciado para tratar con las posibles complicaciones (evidencia nivel 5).

Recomendacion

Los centros que administren terapia con surfactante a recien nacidos deben asegurarse que haya de manera continua la disponibilidad de personal que sea competente y licenciado en tratar las complicaciones agudas de la ventilación asistida y de la terapia con surfactante (grado D).

Dado que no deberian haber muchos neonatos de alto riesgo que nazcan en los hospitales perifericos, deberan desarrollarse nuevas redes regionales y mejorarse las existentes para que la terapia con surfactante exógeno sea dada de una manera costo-efectiva. Por ejemplo, los viales de surfactante con fecha cercana a la expiracion en lugares perifericos deberian ser intercambiados con el centro de referencia terciario (nivel IV de ESSALUD) por un vial nuevo con fecha de expiracion lejana.

A pesar de que la terapia con surfactante puede ser muy beneficiosa en la estabilizacion de estos neonatos, no alivia la disfuncion que estos neonatos tendrian. La terapia de reemplazo de surfactante no deberia cambiar la frecuencia de referencia de los neonatos de alto riesgo y/o de bajo peso a unidades neonatales que tenga recursos y expertisia completos para el cuidado de tales pacientes.

¿Cuando la terapia de surfactante deberia ser dada fuera de un centro terciario (nivel IV en ESSALUD)? 

Los neonatos muy preterminos (menos de 32 semanas de edad gestacional) nacidos fuera de un centro terciario (nivel IV en ESSALUD) tiene un incremento de la mortalidad y de morbilidad en el largo plazo (71) (evidencia nivel 2b). Deben ser hechos todos los esfuerzos para dar corticoides prenatales (de acuerdo con las recomendaciones actuales, donde el NICHS prefiere a la betametasona sobre la dexametasona) y transferir a las madres con amenaza de parto prematuro antes de las 32 semanas a un centro con una unidad de cuidado intensivo neonatal antes del parto, independientemente de la disponibilidad de surfactante. Si esto no es posible por la inminencia del parto, la decisión de intubar profilácticamente para la administración de surfactante deberia seguir los principios establecidos lineas arriba. Las madres que dan a luz fuera de un cenro terciario (nivel IV en ESSALUD) usualmente NO tendran suficiente tiempo para que los corticoides prenatales administrados sean efectivos y, por consiguiente, los neonatos tendran un riesgo bastante incrementado de desarrollar SDR (OR=4.6, 95% IC 3.6 a 6.3). Por otro lado, la disponibilidad de personal experimentado, competente y con las licencias apropiadas tiene que ser considerada, asi como el retraso en la atencion por el equipo de transporte que idealmente debe ser de un centro terciario (nivel IV en ESSALUD).

Los ensayos randomizados de profilaxis con surfactante fueron hechos generalmente en centros tericiarios (nivel IV de ESSALUD) donde la relacion riesgo-beneficio puede ser diferente al de otros centros. En consecuencia, hacemos recomendaciones pragmaticas que después de tener partos inevitables de menos de 29 semanas en centros sin UCI neonatal, estos neonatos deberian ser considerados para terapia profilactica con

surfactante natural tan pronto como esten estables pocos minutos despues de haber sido intubados.

Considerando que la inmadurez en la funcion de otros organos require un monitoreo muy cercano y un cuidado especializado disponible en los centros terciarios (nivel IV en ESSALUD) para asegurar resultados optimos, los neonatos que reciben terapia con surfactante deberian ser transferidos a un centro terciario despues de la administracion del surfactante, aun cuando muchos de esos neonatos tendran enfermedad residual pulmonar leve.

Recomendacion

Las madres con amenaza de parto prematuro antes de las 32 semanas de gestacion deberian ser en lo posible TODAS transferidas a un centro terciario (nivel IV en ESSALUD) (grado B).

Los neonatos que nacen con menos de 29 semanas de EG fuera de un centro terciario deberian ser considerados para intubacion inmediata seguido de administracion de surfactante exogeno despues de la estabilizacion, si hubiera disponibilidad de personal competente (grado A).

Resumen

La terapia con surfactante exogeno es segura y tiene beneficios mayores en el tratamiento de algunas patologias respiratorias en el recien nacido. Ha sido bien estudiada en ECRs de excelente calidad, los cuales han documentado claramente que su administracion deberia ser el estandar en el tratamiento del SDR y como profilaxis en grupos identificables de neonatos prematuros. La evidencia continua siendo acumulada para su uso en otras enfermedades respiratorias del recien nacido. En ESSALUD concluimos haciendo las siguientes recomendaciones.

Recomendaciones 

Las madres en riesgo de dar a luz neonatos de menos de 34 semanas de gestacion deberian recibir corticoides prenatales de acuerdo a las Guias establecidas (64) independientemente de la disponibilidad postnatal de terapia con surfactante (grado A).

Preferimos que se use betametasona en lugar de dexametasona como corticoide prenatal. (grado A, nivel de evidencia 1a). Ver Guia sobre parto prematuro al respecto. Asimismo consideramos que todo neonato de 28 semanas o menos de edad gestacional deberia recibir profilácticamente Indometacina o Ibuprofeno endovenoso (grado A). Ver Guia sobre uso profilactico de Indometacina EV (no hay Ibuporfeno EV a la fecha en el mercado nacional).

Los neonatos intubados con SDR deberian recibir terapia de surfactante exogeno (grado A).

Los neonatos intubados con sindrome de aspiracion meconial que requieran mas de 50% de oxigeno deberian recibir terapia con surfactante exogeno (grado A).

Los neonatos enfermos con neumonia y un indice de oxigenacion IO mayor de 15 deberian recibir terapia de surfactante exogeno (grado C).

Los recien nacidos intubados con hemorragia pulmonar que lleva al deterioro clinico deberian recibir terapia con surfatante exogeno como un aspecto de su tratamiento medico (grado C).

Los surfactantes naturales deberian ser usados con preferencia a cualquier surfactante artificial disponible al tiempo de publicacion de esta Guia (grado A).

Los neonatos que estan en riesgo significativo de SDR deberian recibir terapia profilactica con surfactante natural tan pronto como esten estables a los pocos minutos de haber sido intubados (grado A).

Los neonatos con SDR que tengan requerimientos persistentes o recurrentes de oxigeno y soporte ventilatorio dentro de las primeras 72 horas de vida deberian recibir dosis repetidas de surfactante. La administracion de mas de 3 dosis no ha mostrado tener beneficio (grado A).

El retrataiento (segunda o tercera dosis) deberia ser considerado cuando hay un requerimiento de oxigeno persistente o recurrente de 30% o mas, y deberia ser dado tan temprano como 2 horas despues de la dosis inicial o, mas comunmente, 4 a 6 horas despues de la dosis inicial (grado A)

Las opciones para el manejo ventilatorio que deben ser consideradas despues de la terapia PROFILACTICA con surfactante incluyen un destete muy rapido y extubacion a CPAP dentro de 1 hora de aplicado el surfactante. (grado B).

Los neonatos intubados con SDR deberian recibir terapia con surfactante exogeno ANTES de ser transportados. (grado C).

Los centros que administran surfactante a los neonatos deben asegurarse de tener de manera continua e in situ disponibilidad de personal competente y licenciado en lidiar con las complicaciones agudas de la ventilacion asistida y de la terapia con surfactante (grado D).

Todas las madres con amenaza de parto antes de las 32 semanas EG deberian ser transferidas a un centro terciario (nivel IV en EsSALUD) si fuera posible (grado B).

Neonatos que nacen antes de las 29 semanas de EG fuera de un centro terciario (nivel IV en EsSALUD) deberia considerarse su inmediata intubacion seguido de administracion de surfactante despues de su estabilizacion, si que estuviera disponible personal competente. (grado A).

Se necesita mayor investigacion sobre los criterios de re-tratamiento (segunda o mas dosis) asi como el tiempo optimo de la terapia profilactica.

CONTRAINDICACIONES DE USO DE SURFACTANTE EN ESSALUD

1. Malformaciones congenitas mayores incompatibles con la vida.2. Asfixia perinatal severa prolongada (definida como puntaje de Apgar ≤ 3 a los 10

minutos de vida)

3. Trisomia 13 o 18 previamente comprobada

Referencias

1. Avery ME, Mead J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. Am J Dis Child 1959;97:517-23.

2. Robillard E, Alarie Y, Dagenais-Perusse P, Baril E, Guilbeault A. Microaerosol administration of synthetic dipalmitoyl lecithin in the respiratory distress syndrome: A preliminary report. CMAJ 1964;90:55-7.

3. Chu J, Clements JA, Cotton EK, et al. Neonatal pulmonary ischemia: Clinical and physiologic studies. Pediatrics 1967;40(Suppl):709-82.

4. The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2003.

5. Soll RF. Synthetic surfactant for respiratory distress syndrome in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.

6. Soll RF. Prophylactic synthetic surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.

7. Soll RF. Prophylactic natural surfactant extract for preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

8. Halliday HL. Overview of clinical trials comparing natural and synthetic surfactants. Biol Neonate 1995;67(Suppl 1):32-47.

9. Halliday, HL. Natural vs synthetic surfactants in neonatal respiratory distress syndrome. Drugs 1996;51:226-37.

10. Soll RF, Blanco F. Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

11. Robertson B, Halliday HL. Principles of surfactant replacement. Biochim Biophys Acta 1998;1408:346-61.

12. Kattwinkel J. Surfactant: Evolving issues. Clin Perinatol 1998;25:17-32. 13. Rodriguez RJ, Martin RJ. Exogenous surfactant therapy in newborns. Respir Care

Clin N Am 1999;5:595-616. 14. Backhouse ME, Mauskopf JA, Jones D, et al. Economic outcomes of colfosceril

palmitate rescue therapy in infants weighing 1250g or more with respiratory distress syndrome: Results from a randomised trial. Pharmacoeconomics 1994;6:358-69.

15. The Victorian Infant Collaborative Study Group. Economic outcome for intensive care of infants of birthweight 500-999 g born in Victoria in the post surfactant era. J Paediatr Child Health 1997;33:202-8.

16. Doyle LW, Davis P, Dharmalingam A, Bowman E. Assisted ventilation and survival of extremely low birthweight infants. J Paediatr Child Health 1996;32:138-42.

17. Phibbs CS, Phibbs RH, Wakeley A, Schlueter MA, Sniderman S, Tooley WH. Cost effects of surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome. J Pediatr 1993;123:953-62.

18. Soll RF, Jacobs J, Pashko S, Thomas R. Cost effectiveness of beractant in the prevention of respiratory distress syndrome. Pharmacoeconomics 1993;4:278-86.

19. Bryson HM, Whittington R. Colfosceril palmitate. A pharmacoeconomic evaluation of a synthetic surfactant preparation (Exosurf Neonatal) in infants with respiratory distress syndrome. Pharmacoeconomics 1994;6:563-77.

20. Dargaville PA, South M, McDougall PN. Surfactant and surfactant inhibitors in meconium aspiration syndrome. J Pediatr 2001;138:113-5.

21. Dargaville PA, Morley CJ. Overcoming surfactant inhibition with polymers. Acta Paediatr 2000;89:1397-400.

22. Tashiro K, Kobayashi T, Robertson B. Dextran reduces surfactant inhibition by meconium. Acta Paediatr 2000;89:1439-45.

23. Findlay RD, Taeusch HW, Walther FJ. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndromes. Pediatrics 1996;97:48-52.

24. Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, Zola EM, Shalwitz RA, Gunkel JH. Multicenter study of surfactant (Beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. J Pediatr 1998;132:40-7.

25. Soll RF, Dargaville P. Surfactant for meconium aspiration syndrome in full term infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

26. Wiswell TE, Knight GR, Finer NN, et al. A multicenter, randomized, controlled trial comparing Surfaxin (Lucinactant) lavage with standard care for treatment of meconium aspiration syndrome. Pediatrics 2002;109:1081-7.

27. Herting E, Gefeller O, Land M, van Sonderen L, Harms K, Robertson B. Surfactant treatment of neonates with respiratory failure and group B streptococcal infection. Members of the Collaborative European Multicenter Study Group. Pediatrics 2000;106:957-64.

28. Auten RL, Notter RH, Kendig JW, Davis JM, Shapiro DL. Surfactant treatment of full-term newborns with respiratory failure. Pediatrics 1991;87:101.

29. Fetter WP, Baerts W, Bos AP, van Lingen RA. Surfactant replacement therapy in neonates with respiratory failure due to bacterial sepsis. Acta Paediatr 1995;84:14-6.

30. Raju TN, Langenberg P. Pulmonary hemorrhage and exogenous surfactant therapy: A metaanalysis. J Pediatr 1993;123:603-10.

31. Seeger W, Grube C, Gunther A, Schmidt R. Surfactant inhibition by plasma proteins: Differential sensitivity of various surfactant preparations. Eur Respir J 1993;6:971-7.

32. Johnson AH, Peacock JL, Greenough A, et al. High-frequency oscillatory ventilation for the prevention of chronic lung disease of prematurity. N Engl J Med 2002;347:633-42.

33. Pandit PB, Dunn MS, Colucci EA. Surfactant therapy in neonates with respiratory deterioration due to pulmonary hemorrhage. Pediatrics 1995;95:32-6.

34. Bos AP, Tibboel D, Hazebroek FW, Molenaar JC, Lachmann B, Gommers D. Surfactant replacement therapy in high-risk congenital diaphragmatic hernia. Lancet 1991;338:1279.

35. Glick PL, Leach CL, Besner GE, et al. Pathophysiology of congenital diaphragmatic hernia III: Exogenous surfactant therapy for the high-risk neonate with CDH. J Pediatr Surg 1992;27:866-9.

36. Hentschel R, Jorch G. Acute side effects of surfactant treatment. J Perinat Med 2002;30:143-8.

37. Long W, Corbet A, Cotton R, et al. A controlled trial of synthetic surfactant in infants weighing 1250 g or more with respiratory distress syndrome. The American Exosurf Neonatal Study Group I, and the Canadian Exosurf Neonatal Study Group. N Engl J Med 1991;325:1696-703.

38. Pappin A, Shenker N, Hack M, Redline RW. Extensive intraalveolar pulmonary hemorrhage in infants dying after surfactant therapy. J Pediatr 1994;124:621-6.

39. Thornton CM, Halliday HL, O’Hara MD. Surfactant replacement therapy in preterm neonates: A comparison of postmortem pulmonary histology in treated and untreated infants. Pediatr Pathol 1994;14:945-53.

40. Toti P, Buonocore G, Rinaldi G, Catella AM, Bracci R. Pulmonary pathology in surfactant-treated preterm infants with respiratory distress syndrome: An autopsy study. Biol Neonate 1996;70:21-8.

41. Baraldi E, Pettenazzo A, Filippone M, Magagnin GP, Saia OS, Zacchello F. Rapid improvement of static compliance after surfactant treatment in preterm infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Pulmonol 1993;15:157-62.

42. Dimitriou G, Greenough A, Laubscher B. Appropriate positive end expiratory pressure level in surfactant-treated preterm infants. Eur J Paediatr 1999;158:888-91.

43. Couser RJ, Ferrara TB, Ebert J, Hoekstra RE, Fangman JJ. Effects of exogenous surfactant therapy on dynamic compliance during mechanical breathing in preterm infants with hyaline membrane disease. J Pediatr 1990;116:119-24.

44. Chida S, Phelps DS, Soll RF, Taeusch HW. Surfactant proteins and anti-surfactant antibodies in sera from infants with respiratory distress syndrome with and without surfactant treatment. Pediatrics 1991;88:84-9.

45. Bartmann P, Bamberger U, Pohlandt F, Gortner L. Immunogenicity and immunomodulatory activity of bovine surfactant (SF-RI 1). Acta Paediatr 1992;81:383-8.

46. Bambang Oetomo S, Bos AF, de Lei L, et al. Immune response after surfactant treatment of newborn infants with respiratory distress syndrome. Biol Neonate 1993;64:341-5.

47. Strayer DS, Merritt TA, Hallman M. Surfactant replacement: Immunological considerations. Eur Respir J Suppl 1989;3:91S-6S.

48. Merritt TA, Strayer DS, Hallman M, Spragg RD, Wozniak P. Immunologic consequences of exogenous surfactant administration. Semin Perinatol 1989;12:221-30.

49. Survanta Multidose Study Group. Two year follow-up of infants treated for neonatal respiratory distress syndrome with bovine surfactant. J Pediatr 1994;124:962-7.

50. Soll RF, Morley CJ. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

51. Kendig JW, Ryan RM, Sinkin RA, et al. Comparison of two strategies for surfactant prophylaxis in very premature infants: A multicenter randomized trial. Pediatrics 1998;101:1006-12.

52. The OSIRIS Collaborative Group. Early versus delayed neonatal administration of a synthetic surfactant – the judgment of OSIRIS. Lancet 1992;340:1363-9.

53. Hentschel R, Brune T, Franke N, Harms E, Jorch G. Sequential changes in compliance and resistance after bolus administration or slow infusion of surfactant in preterm infants. Intensive Care Med 2002;28:622-8.

54. Konishi M, Fujiwara T, Naito T, et al. Surfactant replacement therapy in neonatal respiratory distress syndrome. A multi-centre, randomized clinical trial:

Comparison of high- versus low-dose of surfactant TA. Eur J Pediatr 1988;147:20-5.

55. Halliday HL, Tarnow-Mordi WO, Corcoran JD, Patterson CC. Multicentre randomised trial comparing high and low dose surfactant regimens for the treatment of respiratory distress syndrome (the Curosurf 4 trial). Arch Dis Child 1993;69:276-80.

56. Soll RF. Multiple versus single dose natural surfactant extract for severe neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

57. Dunn MS, Shennan AT, Possmayer F. Single- versus multiple-dose surfactant replacement therapy in neonates of 30 to 36 weeks’ gestation with respiratory distress syndrome. Pediatrics 1990;86:564-71.

58. Speer CP, Robertson B, Curstedt T, et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: Single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics 1992;89:13-20.

59. Corbet A, Gerdes J, Long W, et al. Double-blind, randomized trial of one versus three prophylactic doses of synthetic surfactant in 826 neonates weighing 700 to 1100 grams: Effects on mortality rate. American Exosurf Neonatal Study Groups I and IIa. J Pediatr 1995;126:969-78.

60. Kattwinkel J, Bloom BT, Delmore P, et al. High-versus low-threshold surfactant retreatment for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 2000;106:282-8.

61. Figueras-Aloy J, Quero J, Carbonell-Estrany X, et al. Early administration of the second dose of surfactant (beractant) in the treatment of severe hyaline membrane disease. Acta Paediatr 2001;90:296-301.

62. Verder H, Albertsen P, Ebbesen F, et al. Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks’ gestation. Pediatrics 1999;103:E24.

63. Tooley J, Dyke M. Randomized study of nasal continuous positive airway pressure in the preterm infant with respiratory distress syndrome. Acta Paediatr 2003;92:1170-4. 

64. Crane J, Armson A, Brunner M, et al, for the Executive Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. J Obstet Gynaecol Can 2003;25:45-52.

65. Chien LY, Ohlsson A, Seshia MM, Boulton J, Sankaran K, Lee SK, for the Canadian Neonatal Network. Variations in antenatal corticosteroid therapy: A persistent problem despite 30 years of evidence. Obstet Gynecol 2002;99:401-8.

66. Farrell EE, Silver RK, Kimberlin LV, Wolf ES, Dusik JM. Impact of antenatal dexamethasone administration on respiratory distress syndrome in surfactant treated infants. Am J Obstet Gynecol 1989;161:628-33.

67. Kari MA, Hallman M, Eronen M, et al. Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: A randomized placebo-controlled multicenter study. Pediatr 1994;93:730-6.

68. Silver RK, Vyskocil C, Solomon SL, Ragin A, Neerhof MG, Farrell EE. Randomized trial of antenatal dexamethasone in surfactant-treated infants delivered before 30 weeks’ gestation. Obstet Gynecol 1996;87:683-91.

69. Costakos D, Allen D, Krauss A, et al. Surfactant therapy prior to interhospital transport of preterm infants. Am J Perinatol 1996;13:309-16.

70. Mildenhall LF, Pavuluri NN, Bowman ED. Safety of synthetic surfactant use before preterm newborn transport. J Paediatr Child Health 1999;35:530-5.

71. Chien LY, Whyte R, Aziz K, Thiessen P, Matthew D, Lee SK, for the Canadian Neonatal Network. Improved outcome of preterm infants when delivered in tertiary care centers. Obstet Gynecol 2001;98:247-52.

Fetus and Newborn Committee (2004-2005)

Members: Drs Khalid Aziz, Department of Pediatrics (Neonatology), Janeway Children’s Health and Rehabilitation Centre, St John’s, Newfoundland and Labrador (board representative); Keith J Barrington, Royal Victoria Hospital, Montreal, Quebec (chair); Haresh Kirpalani, Children’s Hospital – Hamilton HSC, Hamilton, Ontario; Shoo K Lee, BC Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia; Koravangattu Sankaran, Royal University Hospital, Saskatoon, Saskatchewan; John Van Aerde, Walter Mckenzie Health Sciences Centre, Edmonton, Alberta (1998-2004);  Robin Whyte, IWK Health Centre, Halifax, Nova ScotiaLiaisons: Drs Lillian Blackmon, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland (USA) (Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics); Catherine McCourt, Health Surveillance and Epidemiology, Health Canada, Ottawa, Ontario (Health Canada); David Price, Hamilton, Ontario (Fetus and Newborn Committee, College of Family Physicians of Canada); Alfonso Solimano, BC Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia (Neonatology Section, Canadian Paediatric Society); Ms Amanda Symington, Hamilton Health Sciences Centre – McMaster Site, Hamilton, Ontario (Neonatal nurses)Principal authors: Drs Deborah J Davis, Bispebjerg Hospital, Kobanhaun NV Denmark; Keith J Barrington, Royal Victoria Hospital, Montreal, Quebec