farmacoterapia de la dislipidemia y enfermedades … · · 2009-11-15Ácido nicotínico lp(a)...
TRANSCRIPT
UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA
Farmacoterapia de la
Dislipidemia y Enfermedades
relacionadas
Dr. Jorge Madrigal M.
Curso de Farmacología III
Universidad de Costa Rica
Noviembre 2008
Ácido Nicotínico
El ácido nicotínico es componente de 2 coenzimas (NAD y NADP) necesarias para
la respiración tisular, metabolismo lipídico y glicogenólisis.
Inhibidor temporal de la lipólisis
Ácido Nicotínico ≡ Niacina ≡ Vit B3 Mecanismo de acción y efectos farmacológicos
Tejido adiposo
↓ VLDL↓ AGL
Hígado
Célula periférica
↓ LDL
↑ HDL↑ AB y
CHOL
Inhibe la lipólisis ↓síntesis de TG
(-) HSL
Ácido Nicotínico
AC
↓cAMP
(-) DAGT2
Ácido nicotínico Lp(a) LDL, efecto lento HDL, efecto variable TG, en horas Farmacocinética
Dosis 1,5-6 g/d TID 40% 5-25% 15-35% 20-50%Rápida absorción (30-60 min), t1/2 45
min (1er paso), exc. renal. L(-), Eb (-)
Ácido NicotínicoGeneralidades
Efectos Adversos Contraindicaciones y Precauciones Interacciones
Rubor intenso, prurito Hemorragias Alcohol
Dispepsia, vómito, diarrea, enfermedad
ulcerosa pépticaÚlcera péptica activa Anticoagulantes
Acantosis nigricans e hiperpigmentación,
hiperglicemiaDiabetes (R) Hipoglicemiantes
Piel seca, pérdida de la visión, arritmias,
palpitaciones
Hipotensión severaAntihipertensivos (BB)
Aumento de transaminasas, ictericia e
insuficiencia hepáticaEnfermedad hepática activa Secuestradores de Ácidos Biliares
Mialgias, miopatía y rabdomiólisis Disfunción renalEstatinas
Hiperuricemia Gota, embarazo y lactancia
Tratamiento coadyuvante de las dislipidemias, usualmente unido a una estatina.
Transtornos circulatorios o enfermedad vascular periférica
Indicaciones
Resinas de unión
a Ácidos Biliares
Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699
Colestiramina
Colestipol
Colesevelam HCl
LDLR
↓ VLDL y LDL
Colesterol 7- hidroxilasa
Conversión de CHOL a AB
Secreción de AB
Resinas de Unión a Ácidos BiliaresMecanismo de acción y efectos terapéuticos
Resinas de Unión a Ácidos BiliaresGeneralidades
Secuestradores de AB LDL HDL TG Farmacocinética
Dosis: 4 g QD o BD, máx. 24g/d 15-30% 3-5% Sin cambio o (hipertrigliceridemias)Efecto pico en 21 días, no tomar
con comidas, no se absorben
Efectos adversos Interacciones
Meteorismo, malestar abdominal, estreñimiento Estatinas, AINES, vitaminas liposolubles, gemfibrozilo
Hipertrigliceridemia notoria Glucósidos digitálicos
Acidosis hiperclorémica Furosemida, tiazidas
Aumento de TransaminasasTetraciclinas, tiroxina
Hipoprotombinemia Anticoagulantes, propranolol
Sensación molesta paladar Contraindicado en: obstrucción intestinal
Tratamiento coadyuvante de las dislipidemias, usualmente unido a una estatina.
Prurito en la hepatopatía obstructiva, colitis pseudomembranosa, diarrea.
Indicaciones
Derivados del
Ácido Fíbrico
Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699
GemfibroziloClofibrato Ciprofibrato
Benzafibrato
Fenofibrato
Obesidad, DM tipo II, metabolismo de lípidosEl rol clave de los factores de Transcripción PPARs
PPARαLigando Ácido Retinoico
PPARγ
Control de genes envueltos en
el transporte de lípidos y
oxidación
Lipogénesis y
diferenciación de
células grasas
PPRE
Utilización de lípidos Almacena lípidos
Gen blanco
PPARs:Regulación del metabolismo lipoproteico por PPAR
PPAR :La activación del PPAR disminuye la LDL densa y pequeña
PPAR :Su activación estimula el flujo de colesterol y su transporte reverso
PPAR y expresión de apo A-l, apo A-ll, LPL,
ABCA-1 y SR-BI
Derivados del Ácido FíbricoMecanismo de Acción
Oxidación
mitocondrial de
AG
Célula muscularHepatocito
↑LPL↓Apo CIII
Glucosa
Oxidación
mitocondrial y
peroxisomal
de AG
Cetonas
↑Apo AI, AII
AGAGL
CL
Fibrato LDL HDL TG Farmacocinética Farmacocinética
Vida media
↓5-20% 10-20% 20-50%Alta absorción, hidroliza grupo éster, ↑ PP.
Eliminación renal como glucurónidos
Gemfibrozilo, 1,1 h, Fenofibrato 20 h
Ciprofibrato 77 h
Derivados del Ácido FíbricoCaracterísticas
Fibrato TG < 400 mg/dL TG > 400mg/dL, Usos
Gemfibrozilo
Clofibrato
TG ↓ 50% o más
HDL ↑ 10 a 20%
LDL sin cambio o ↑
TG ↓ 50% o más
HDL ↑ 10 a 20%
↑ LDL 10-30%
En las hipertrigliceridemias graves y síndromes de
quilomicronemia el uso de estos productos unido a la
dieta (alcohol) logra mantener los TG entre 600 y 800
mg/dL, evitando la pancreatitis.
Hiperlipoproteinemia tipo III
Regresión de xantomas tuburoeruptivos y palmares,
Disminución de la angina y claudicación intermitente.
Tratamiento de la hipertrigliceridemia (Tipo IV y V),
hipercolesterolemia y dislipidemia mixta (Tipo IIa y IIb)
Fibratos 2da
generación
TG ↓ 50% o más
HDL ↑ 10 a 20%,
↓ LDL 15-20%
Efectos Adversos Contraindicaciones Interacciones
Malestar gastrointestinal (5%), dolor,
estreñimiento, dispepsia
Elevaciones persistentes de
transaminasasAnticoagulantes
Aumento de las transaminasas Enfermedad hepática Estatinas
Aumento de la litogenicidad de la bilis Enfermedad de la vesícula biliar Sulfonilureas (Gemfibrozilo)
Exantema, urticaria
Síndrome similar al de miositis-gripe
IR es Contraindicación Relativa,
excepto LOPID®
Pérdida de pelo, mialgia, fatiga,
cefalea, impotenciaEmbarazo.
Derivados del Ácido FíbricoInteracción con estatinas
Circulación sistémica
OAT-2
Cl -
Ácido
GlucurónidoUGT
MRP-2
ATP
Canalículo biliar
Fibratos inhiben
Fibratos compiten
Excepto Fenofibrato que se metaboliza por glucuronosil transferasas
no envueltas en el metabolismo de estatinas.
Estatinas
Mason, RP. American Journal of Cardiology 2006; 98 Supl. 34-41
EstatinasEstructura química
Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699
EstatinasHMGCoA reductasa
HMGCoAr
Bajo nivel
de CHOL
CHOL libre
Exceso CHOL
ESTATINAS
Disminuyen algún esterol intracelular crítico (en el hepatocito), aumentando la expresión de
receptores de LDL.
La región promotora de los genes que codifican para el receptor LDL, HMGCoA reductasa, HMGCoA
sintasa, tienen elementos de respuesta al esterol (ERE), la transcripción de esos genes se inhibe
cuando se acumulan esteroles específicos en las células.
Efectos vasculares parietales
PPAR
PPAR
Efectos parietales: Monocitos, Macrófagos
PPAR principales acciones en aterosclerosis
CD40ICAM-1
VCAM-1
E-selectina
eNOS
L-arginina
ET AT1
VLDL, TNFα, INFγ, IL1, IL2, IL8
Endotoxina, histamina, IGF1
Efecto de las estatinas en la aterosclerosis1. Función endotelial. 2. Inflamación vascular
Ii, M & Losordo, D. Statins and the endothelium. Vascular Pharmacology 46 (2007); 1-9
Células de músculo liso vascular
Células
progenitoras
endoteliales
(CPE)
CPEs
CPEs
↑ Integrina α5β1, αVβ5
↑ VEGFPared vascular (CMLV)
CEs↑ VEGF, ↑ eNOS
CEs
↑ VEGF, ↑ eNOS
↑ Migración, ↑ Proliferación
Efecto de las estatinas en la aterosclerosis y Angiogénesis3. Re-endoteliolización
Angiogénesis
Efecto de las estatinas en la angiogénesisEfectos bifásicos, pro-angiogénico
Ii, M & Losordo, D. Statins and the endothelium. Vascular Pharmacology 46 (2007); 1-9Proliferación Celular
Migración Celular
EstatinasFarmacocinética
Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Rosuvastatina
Prodroga
Absorción (%)
No
Rápida
No
98%
Sí
30
No
35
Sí
60-85
No
Biodisponibilidad
(%)12 24 <5 17 <5 20
Excreción orina
(%)<2 5 10 20 13 10
Excreción heces
(%)>98 90 83 70 60 90
Vida media (h) 14 (30) <1 3-4 1,8 3 19
Unión a
proteínas (%)98 >99 >95 50 95 88
Sustrato CYP CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 Sulfatación CYP3A4 CYP2C9
Metabolito activo
principalSí No Sí No Sí No
LipofilicidadMedio
lipofílicoMedio lipofílico Lipofílico Hidrofílico Lipofílico Hidrofílico
EstatinasSeguridad
Sistema Definición Incidencia
Hepatotoxicidad ↑ Transaminasas > 3v LSN 0,1-1,9%
Malestar TGI Constipación, diarrea, flatulencia, dolor
abdominal1-10%
Periferia Neuropatía, disfunción eréctil, transtornos
del sueño< 1%
Mialgia, artralgia Debilidad muscular, dolor, calambres 0,1-7%
Miopatía CK > 10v LSN 0,1-0,5% monotp
0,5-2,5% politp
Rabdomiólisis Masiva y aguda destrucción de fibras musculares, la
mioglobina resultante lesiona el riñón e induce IRA
Puede iniciar temprano o tardíamente
Contraindicaciones Enfermedad hepática activa, elevaciones de
transaminasas persistentes e inexplicables,
embarazo, lactancia
Membrana muscular:
Hiperexcitabilidad a través de canales de Cl-
Daño en la función mitocondrial:
↓ Ubiquinona (Q10)?
↓ ATP intracelular
Alteración en la señalización IC del Ca+2
↓ umbral voltaje para activación mecánica de
fibras musculares esqueléticas en respuesta a
la despolarización ( > Ca2+ IC)ESTATINAS
EstatinasMecanismo de las alteraciones musculares
Sirvent, P. et al. Statins and the endothelium. Current Opinion in Pharmacology 8 (2008); 333-338
Calambres
Mialgias
Apoptosis fibras músculo esquelético
Músculo cardíaco?
EstatinasEficacia comparativa
Estatina 20-25% 26-30% 31-35% 36-40% 41-50% 51-55%
Atorvastatina - - 10 20 40 80
Rosuvastatina - - - 10 20 40
Fluvastatina 20 40 80 - - -
Lovastatina 10 20 40 80 - -
Pravastatina 10 20 40 - - -
Simvastatina - 10 20 40 80 -
Uso principalmente como coadyuvante en la reducción del
LDL junto a una estatina en casos de elevaciones muy
importantes de esa lipoptroteína.
Efectos adversos: aumenta el riesgo de pancreatitis,
puede elevar enzimas hepáticas, miositis, rabdomiólisis.
No se ha logrado demostrar que disminuya la inflamación
vascular, o mejore la disfunción endotelial.
Kosoglou, T et al. Clinical Pharmacokinetics 2005; 44 (5): 467-494
EzetimibePrincipales características
Ezetimibe LDL HDL TG Farmacocinética
↓18% - -
Buena absorción, forma ezetimiibe glucurónido,
recirculación enterohepática, ↑ PP. Eliminación renal
como glucurónidos
Ezetimibe
Mecanismo de acción: transportador NPC1L1
ACAT2
Lípidos de la dieta Lumen Intestinal
Micelas
Microvellos
Ezetimibe
Ikonen, E. Nature reviews: Molecular Cell Biology 2008; 9 : 125-138
NCEP ATP III. JAMA 285 (19): 2486-2497. 2001
Drogas que afectan los LípidosNCEP
Hipolipemiante LDL HDL TG
Secuestradores de AB 15-30% 3-5% Sin cambio o
Ácido nicotínico 5-25% 15-35% 20-50%
Estatinas 18-55% 5-15% 7-30%
Fibratos 5-20% 10-20% 20-50%