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Dislipidemia en ERC

Sandra Milena Acevedo RuedaMD Residente Medicina Interna UNAB

Marzo de 2013

Dislipidemias

Definición

Conjunto de alteraciones metabólicas que se manifiestan por cambios en la

concentración de los lípidos plasmáticos, se asocian con riesgo, especialmente de

ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular

Clasificación patogénica de las dislipidemias

Primarias o genéticas:

□ Hipercolesterolemia familiar

□ Hipercolesterolemia poligénica

□ Hiperlipidemia familiar combinada

□ Hipertrigliceridemia familiar

□ Hiperquilomicronemia familiar

□ Déficit de HDL

Secundarias:

□ Enfermedades: Diabetes, obesidad

hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias

□ Dieta inadecuada□ Alcoholismo□ Tabaco□ Fármacos: tiazidas, -

bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides

Hiperlipidemias PrimariasDefecto Patología Lipoprot. alt.

lípido alt.

Lipoproteinlipasa HiperQM QM TGReceptor B/E Hipercol. familiar LDL colesterol monicigota >600

mg/dl heterocigota >300

mg/dlIsoforma ApoE2 Disbetalipo- IDL col

>300mg/dl proteinemia TG

>400mg/dlDef. Apo C2 familiar QM TG HDL col.

HDLPoligénicas Hipercol. poligénica LDL colesterol HiperTG familiar VLDL TG Hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG

Hiperlipidemias secundariasCondición Col. total TG Col.

HDLObesidad

Diabetes 2 descomp.

Hipotiroidismo Insuf. renal crónica

S. nefrótico

Fármacos:Tiazidas

-bloqueadores

Estrógenos

Progesterona

Clasificación de niveles de HDL

HDL-C Categoría

ATP II Niveles

ATP III Niveles

Bajo HDL-C <35 mg/dL <40 mg/dL

Alto HDL-C 60 mg/dL 60 mg/dL

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 1993;269:3015-3023. | Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Existe relación inversa entre HDL y Enf Coronaria, HDL bajo predice E.Coronaria

Clasificación de Triglicéridos plasmáticos

Triglicéridos ATP II nivel ATP III nivel

Normal <200 mg/dL <150 mg/dL

Borderline-high200–399 mg/dL

150–199 mg/dL

Alto400–1000

mg/dL200–499 mg/dL

Muy alto >1000 mg/dL 500 mg/dL


Diagnóstico

□Basado en niveles Col T, LDL, HDL, TG

□2 determinaciones Formula de Friedewald LDL= colT- col HDL-TG/5

□ Solo TG<400□ Ayuno sólo para determinar TGExpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 1993;269:3015-3023. |

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Factores de riesgoATP III

• Hombre>45 años, mujer >55años• Mujer post menopáusicas/TRH• Ant. Familiar H<55a, mujer<65a• Tabaquismo• HTA• Diabetes• HDL : H<40, M<50 (HDL>60, protector)


Categoría Factor de Riesgo

(I)Máximo

Enfermedad coronariaAneurisma aorta abdominalEnfermedad carotidea sintomáticaDM

(II)Alto 2 o + FR

(III)Bajo < 2 FR


ATP III - NCEP

Men

Years Points20-34 -935-39 -440-44 045-49 350-54 655-59 860-64 1065-69 1170-74 1275-79 13

Paso 1: Edad

Women

Years Points20-34 -735-39 -340-44 045-49 350-54 655-59 860-64 1065-69 1270-74 1475-79 16

ATP III Framingham Risk Scoring



Paso 2: Colesterol Total Men

TC Points at Points at Points at Points at Points at(mg/dL) Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79 <160 0 0 0 0 0

160-199 4 3 2 1 0200-239 7 5 3 1 0240-279 9 6 4 2 1

³280 11 8 5 3 1

WomenTC Points at Points at Points at Points at Points at

(mg/dL) Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79 <160 0 0 0 0 0

160-199 4 3 2 1 1200-239 8 6 4 2 1240-279 11 8 5 3 2

³280 13 10 7 4 2




Paso 3: Colesterol HDL

MenHDL-C

(mg/dL) Points³60 -1

50-59 0

40-49 1

<40 2

WomenHDL-C

(mg/dL) Points³60 -1

50-59 0

40-49 1

<40 2



Paso 4: Presión arterial sistólicaMen

Systolic BP Points Points(mm Hg) if Untreated if Treated

<120 0 0120-129 0 1130-139 1 2140-159 1 2

³160 2 3

WomenSystolic BP Points Points(mm Hg) if Untreated if Treated

<120 0 0120-129 1 3130-139 2 4140-159 3 5

³160 4 6



Paso 5: Cigarrillo

Men Points at Points at Points at Points at Points at

Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79 Nonsmoker 0 0 0 0 0Smoker 8 5 3 1 1

Women Points at Points at Points at Points at Points at

Age 20-39 Age 40-49 Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79 Nonsmoker 0 0 0 0 0Smoker 9 7 4 2 1



Paso 6: Suma de los pasos 1 al 5

AgeTotal cholesterolHDL-cholesterolSystolic blood pressureSmoking statusPoint total



Paso 7: Riesgo Hombres

Point Total 10-Year Risk Point Total 10-Year Risk<0 <1% 11 8%0 1% 12 10%1 1% 13 12%2 1% 14 16%3 1% 15 20%4 1% 16 25%5 2% ³17 ³30%6 2%7 3%8 4%9 5%10 6%



Paso 7: Riesgo Mujeres

Point Total 10-Year Risk Point Total 10-Year Risk<9 <1% 20 11%9 1% 21 14%10 1% 22 17%11 1% 23 22%12 1% 24 27%13 2% ³25 ³30%14 2%15 3%16 4%17 5%18 6%19 8%

Metas y terapia en las diferentes categorías de riesgo

Categoría de riesgo

LDL Metas(mg/dL)

LDL Nivel en el que se inician cambios en el estilo de vida

(mg/dL)

LDL Nivel para considerar terapia

farmacológica(mg/dL)

(I)Máximo ó

Equivalente de EC (10-años riesgo

>20%)

<100

(<70)100

130 (100–129: tto

opcional)

(II)2+ FR

(10-años riesgo 20%)

<130 13010-años riesgo 10–

20%: 130

10-años riesgo<10%: 160

(III)0–1 FR <160 160

190 (160–189: LDL-

terapia opcional )


Tratamiento de la Hipercolesterolemia aislada

LDL-C Alto

Cambios en el estilo de vida

Terapia farmacológica

Terapia de elección : Estatina

Alternativa: Fibrato o Resina o niacinaExpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA

2001;285:2486-2497.

Trigliceridos Altos

Cambios en el estilo de vida

Terapia farmacológica

Terapia de elección : Fibrato

Alternativa: Resina o niacina o EstatinaExpert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA

2001;285:2486-2497.

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia aislada

Tratamiento de la dislipidemia Mixta

LDL-C y TGs Altos

Cambios en el Estilo de Vida

Terapia Farmacológica

Alcanzar meta de LDL-C Estatina 1PASO

Alcanzar meta de C-No-HDLaumentar dosis Estatina o añadirFibrato, niacina o aceites pescado

2PASO


LDL Col. No-HDL

<130 <160

<160 <190

<70 <100


Hipertrigliceridemia

Triglicéridos150-199 – Dieta200-499 – LDL metas>500 – Pancreatitis

Y en ERC?

Eventos CV en pacientes en ERC

(N=1,120,295)

1.0

1.4

2.0

2.8

3.4

≥60 45-59 30-44 15-29 <15

Haza

rd r

ati

o f

or

CV

even

t

eGFR (mL/min/1.73 m2)

0

1

2

3

4

Go et al N Engl J Med 2004

25-34 35-44 45-54 55-64 65-740.001

0.01

0.1

1

10

100

HD

GP

An

nu

al M

ort

alit

y

(%)

R. Foley, et al., Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 3)

Enf. CV en pacientes en hemodiálisis

Mortalidad por todas las causas vs colesterol en 12.000 pacientes en

hemodiálisis

0

1

2

3

4

5

<2.5 2.5-3.75 3.75-5 5-6.25 6.25-7.5 7.5-8.75 >8.75

Rela

tive

Risk

of D

eath

Total Cholesterol (mmol/L)

Lowrie & Lew Am J Kidney Dis 1990

Pacientes con ERC tienen 10 a 100 veces más riesgo de

muerte por enfermedad cardiovascular comparado con la población general

Foley et al., Am. Journal Kidney Diseases 1998; 32

Dislipidemia en ERC

En general, se puede afirmar que del 60-80% de

pacientes con ERC tienen dislipemia

Nefrología (2008) Supl. 3, 39-48

Según datos del NHANES III el 28,6% de los pacientes con ERC en estadios 1 y 2 presentan alteraciones en los lípidos

plasmáticos y, a medida que empeora la función renal, aumentan los niveles de LDL-C y triglicéridos y descienden los de HDL-C.

Porcentaje de anormalidades en el perfil lipídico según población de pacientes con ERC

Dislipidemia en ERC

El tratamiento con estatinasparece reducir de forma modesta la

proteinuria y reducediscretamente la tasa de progresión de la

insuficiencia renal, especialmenteen pacientes con enfermedad

cardiovascular

Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renaloutcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006-16.

Seliger SL et al. Kidney Int 2002;61:297-304.

KDOQI Difieren de ATPIII

MAIN DIFFERENCE IS TO KEEP LDL-C LESS THAN 100 mg/dL

American Journal of Kidney Diseases,2003

Estudio AURORA

Fellström BC et al. N Engl J Med 2009; 360: 1395–1407

Población: 2766 Pacientes en HDiálisis

Tratamiento: Rosuvastatina vs placebo

Diferencia LDL-C : 1.1 mmol/L (43 mg/dL)

Seguimiento: 3.8 years

Endpoint 1ario: Compuesto de:- IAM No-fatal ó muerte caríaca;- ACV No-fatal ó fatal ; y- Otra muerte vascular

RR 0.96; 95% CI 0.84 - 1.11; P = 0.59

Estudio AURORA


Estudio 4D


Población: 1255 ptes Hdiálisis with Type 2 diabetes

Tratamiento: Atorvastatina vs placebo

Diferencia LDL-C : 1.0 mmol/L (39 mg/dL)

Seguimiento: 4 years

Endpoint 1ario: Compuesto de :- IAM No-fatal o muerte cardíaca y- ACV No-fatal o fatal

RR 0.92 (95% CI 0.77 - 1.10); P=0.37

Estudio 4D

Our results show that C-reactive protein was highly predictive of outcome, but atorvastatin treatment was not

associated with reduced relative risks in the composite vascular endpoint or mortality in patients on hemodialysis

with or without inflammation.

Estudio SHARP

□Historia de ERC□No en diálisis: creatinine elev. 2 v

□ Hombres: ≥1.7 mg/dL (150 µmol/L)□ Mujeres: ≥1.5 mg/dL (130 µmol/L)

□En diálisis: Hemo ó peritoneal

□Edad≥40 años

□No historia de IAM ó RVM

SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

□Enfasis en desenlaces aterosclerósis

□INCLUSION procedimientos revascularización coronaria y no coronaria

□EXCLUSION ACV hemorrágico y muerte cardíaca no coronaria

□Duración y número de pacientes


Estudio SHARP

Estudio SHARP: Aleatorización


Aleatoriz.(9438)

simvastatina1054

placebo 4191

eze/simva 4193

placebo4620

eze/simva 4650

886 re-aleatoriz.

Análisis principal de seguridad y eficacia

4.9 años

+ 457 + 429

Estudio SHARP: Estado de la función renal al momento de la aleatorización

No. PorcentajePre-dialisis eGFR*

Estadío1/2 ≥60 88 1%Estadío3A 45-59 302 3%Estadío3B 30-44 1853 20%Estadío4 15-29 2565 28%Estadío5 <15 1221 13%

Subtotal: pre-dialisis 6029 67%

Hemodialisis 2527 28%Diálisis peritoneal 496 5%Subtotal: dialisis 3023 33%

Todos los pacientes 9052100%SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

Estudio SHARP

0 1 2 3 4 5

Years of follow-up

0

5

10

15

20

25 Pr

opor

tion

suffe

ring

even

t (%

)

Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021 placebo

eze/simva


Estudio SHARP: MVEs y MAEs

Risk ratio & 95% CIplaceboeze/simva

Initial randomization 639 (15.2%) 749 (17.9%)

Second randomization 62 (13.6%) 65 (15.2%)

All patients 701 (15.1%) 814 (17.6%) 0.85 (0.77-0.94)

p=0.0012

1.0 1.2 1.4 0.8 0.6 Heterogeneity for MAEs: χ²₁ = 0.05 (p = 0.83)

Heterogeneity for MVEs: χ²₁ = 0.37 (p = 0.54) eze/simvabetter

placebobetter

Initial randomization 486 (11.6%) 574 (13.7%)

Second randomization 40 (8.8%) 45 (10.5%)

All patients 526 (11.3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74-0.94)

p=0.0021 Major Vascular Events

Major Atherosclerotic Events


Estudio SHARP: Mortalidad vascular

Risk ratio & 95% CIEvent placeboeze/simva

eze/simvabetter

placebobetter

(n=4620)(n=4650)

Coronary 91 (2.0%) 90 (1.9%) Other cardiac 162 (3.5%) 182 (3.9%)

Subtotal: Any cardiac 253 (5.4%) 272 (5.9%) 0.93 (0.78-1.10)p=0.38

Stroke 68 (1.5%) 78 (1.7%)

Other vascular 40 (0.9%) 38 (0.8%)

Subtotal: any vascular 361 (7.8%) 388 (8.4%) 0.93 (0.80-1.07)p=0.30

1.0 1.2 1.4 0.8 0.6


Estudio SHARP: EAE por estadío de ERC

Risk ratio & 95% CI P value forHet/Trend

placeboeze/simva

eze/simva better placebo better

(n=4620)(n=4650)

MDRD estimated GFR (mL/min/1.73m²)≥ 60 (stage 2) 3 (6.8%) 3 (6.8%) 0.50≥ 45< 60 (stage 3a) 6 (4.2%) 17 (10.8%) ≥ 30 <45 (stage 3b) 81 (8.5%) 93 (10.4%) ≥ 15 < 30 (stage 4) 127 (10.2%) 168 (12.7%) <15 (stage 5) 67 (10.9%) 81 (13.3%)

Subtotal: Not on dialysis 296 (9.5%) 373 (11.9%) 0.78 (0.67-0.91)p=0.0016

Dialysis Hemodialysis 194 (15.2%) 199 (15.9%) 0.21

Peritoneal dialysis 36 (14.0%) 47 (19.7%)

Subtotal: On dialysis 230 (15.0%) 246 (16.5%) 0.90 (0.75-1.08)p=0.25

Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74-0.94)p=0.0021

1.0 1.2 1.4 0.8 0.6 SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

Estudio SHARP: Seguridad - Músculo

eze/simva(n=4650)

placebo(n=4620)

CK >10 x ≤40 x ULN (ITT) 17

(0.4%)

16

(0.3%)CK >40 x ULN (ITT) 4

(0.1%)

5

(0.1%)Miopatía* (ITT) 9

(0.2%)

5

(0.1%)Miopatía* (en tratamiento) 8

(0.2%)

3

(0.1%)Rabdomiolisis(ITT)† 4

(0.1%)

1

(0.0%)Rabdomiolisis(ITT(en tratamiento)† 4

(0.1%)

0

(0.0%)

ITT = “intention-to-treat”*Miopatía definida como CK > 10 x y síntomas

†Rabdomiolisis definida como CK > 40 x

Estudio SHARP: Seguridad -Hígado

eze/simva(n=4650)

placebo(n=4620)

HepatitisInfecciosa 12 (0.3%) 12 (0.3%)No infecciosa 6

(0.1%)4

(0.1%)No causa identificada 3

(0.1%)3

(0.1%)Cualquier hepatitis 21

(0.5%)18 (0.4%)

ALT/AST persist >3x 30 (0.6%)

26 (0.6%)

Estudio SHARP: Seguridad – Pancreatobiliar

eze/simva(n=4650)

placebo(n=4620)

Complicación cálculos 85

(1.8%)

76 (1.6%)

Hospitalización por cálculos 21

(0.5%)

30 (0.6%)

Pancreatitis acalculosa 12

(0.3%)

27(0.6%)

DM nueva 172

(4.8%)

162 (4.5%)

Estudio SHARP: Seguridad - Cáncer

0 1 2 3 4 5

Years of follow-up

0

5

10

15

20

25

Prop

ortio

n su

fferin

g ev

ent (

%)

Risk ratio 0.99 (0.87-1.13) Logrank 2P=0.89

placebo eze/simva

4D AURORA SHARPTamaño 1255 2776 9270

Duración(años) 4 4 5

Outcome aterosclerosis

Eventos coronarios may. 127 507 384

ACV no hemorragico 85 115 277

Cualq. revascularizacion - - 484

Outcome aterosclerosis

ACV hemorragico 12 41 -

Muerte cardiaca no coron. 182 64 -

Otra muerte vascular 77 -

Outcome primario 469 804 1145

Ajuste Para↓ GFR ?AGENTE

GFR

60-90 15-59 <15

AtorvastatinaAtorv vs Prav (-36% vs -5.2% en CRP reducc.)

NO NO NO

Fluvastatina ? ? ?

Lovastatina NO ↓ Para 50%

↓ Para 50%

Pravastatina NO NO NO

Simvastatina ? ? ?

Rosuvastatina NO ↓ to 50% ↓ to 25%

Am J Kidney Dis 2003; 41 Suppl 3

Ajuste Para↓ GFR ?

GFR AGENTE

60-90 15-59 <15

Acido nicotínico

NO NO ↓ para 50%

Colestipol NO NO NO

Colestiramina

NO NO NO

Colesevan NO NO NOAm J Kidney Dis 2003; 41 Suppl 3

Ajuste Para↓ GFR ?

GFR AGENTE

60-90 59-15 15

Bezafibrato

↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Clofibrato ↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Ciprofibrato

? ? ?

Fenofibrato

↓ to 50% ↓ to 25% Evitar

Gemfibrozil

NO NO NO

Am J Kidney Dis 2003; 41 Suppl 3

Terapia no convencional Sevelamer vs calcium-based phosphate

binders

Tonelli M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2856

Datos importantes

• Pacientes con ERC tienen un riesgo CV significativo

• ERC debe reconocerse como el equivalente a DM en cuanto a riesgo CV

• Hay disminución en eventos CV y mortalidad por eventos CV en pacientes en predialisis tratados con estatinas


Datos importantes

• Las estatinas pueden disminuir la tasa de declinación de la función renal y reducir la proteinuria

• Estatinas son seguras en ERC


Datos importantes

• Fibratos pueden ser usados en ERC, especialmente cuando hay hipertrigliceridemia pero con precaución debido a efectos adversos (rabdomiolisis) – Gemfibrozilo

• Nueva era de medicamentos como el sevelamer prometen buenos resultados aunque aún faltan ensayos clínicos con mayor número de pacientes


Datos importantes

□ En pacientes con ERC estadios 4-5 y LDL-C ³ 100 mg/dL, dado su elevado riesgo CV, debe considerarse el tratamiento para reducir los niveles a < 100 mg/dL

□ En pacientes con ERC estadios 4-5 y triglicéridos ³ 500 mg/dL que no se corrigen tratando la causa subyacente puede considerarse el tratamiento

□ La experiencia sobre la eficacia y seguridad de los ácidos grasos omega 3 en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en pacientes con IRC grados 4-5 es escasa


Enfoque del paciente renal con Dislipidemia

Dislipidemia Opción terapéutica

ERC moderada (TFG 15-59ml min 1,73mts2)LDL elevado 1. Atorvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas

2. Fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas

Dislipidemia mixta, no se alcanza meta de col No HDL

1. Atorvastatina o fluvastatina mas ezetimibe2. Fluvastatina mas gemfibrozilo mas ezetimibe si no se alcanza meta de

col No HDL3. Estatina mas omega 3, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas de

col No HDL4. Estatina mas fenofibrato, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas

de col No HDL

Trigliceridos >500 1. Gemfibrozilo2. Omega 33. Fenofibrato

ERC severa (TFG <15ml min 1,73mts2 ó hemodiálisis)LDL elevado Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas

Dislipidemia mixta, no se alcanza meta de col No HDL

Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe o acidos omega 3 si no se alcanzan metas de col No HDL

Trigliceridos >500 Omega 3 y/o gemfibrozilo

Gracias!

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