Dr. Ismael Guzmán Melgar MsC. FESC

FACC FAHA

Cardiólogo

¿METAS O DOSIS DE MEDICAMENTOS EN

DISLIPIDEMIAS?

1

LDL COLESTEROL:

• FUERTEMENTE ASOCIADO CON ATEROSCLEROSIS Y EVENTOS CARDIOVASCULARES

• INCREMENTO DEL 10% RESULTA EN UN APROX. 20% INCREMENTO EN EL RIESGO CARDIOVASCULAR

• RIESGO ASOCIADO CON LDL-C SE INCREMENTA POR OTROS FACTORES DE RIESGO:

• BAJO HDL-C

• TABAQUISMO.

• HIPERTENSIÓN.

• DIABETES Y SÍNDROME METABÓLICO.

2

HDL COLESTEROL

• HDL-C TIENE UN EFECTO PROTECTOR PARA EL

RIESGO DE ATEROSCLEROSIS Y ENFERMEDAD

CORONARIA

• ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS MUESTRAN QUE A

MENOR NIVEL DE HDL-C, MAYOR EL RIESGO DE

ATEROSCLEROSIS Y ENF. CORONARIA

• NIVEL BAJO (<40 MG/DL) INCREMENTA EL RIESGO.

• HDL-C ES DISMINUIDO POR TABAQUISMO,

OBESIDAD Y SEDENTARISMO.

3

TRIGLICÉRIDOS

• PUEDE ASOCIARSE CON RIESGO INCREMETADO DE EVENTOS CV.

• LA RELACIÓN CON INCREMENTO DEL RIESGO CV ES COMPLEJA:

• SE ELEVAN MAS FRECUENTEMENTE EN:

• NIVELES BAJOS DE HDL.

• FORMAS ALTAMENTE ATEROGÉNICAS DE LDL-C.

• HIPERINSULINEMIA/RESISTENCIA A LA INSULINA.

• ESTADO PROCOAGULABLE.

• HIPERTENSIÓN

• OBESIDAD ABDOMINAL

4

Más Colesterol = Más Riesgo de Coronariopatía: Estudio Framingham

Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

0

25

50

75

100

125

150

<204 205-234 235-264 265-294 >295

In

cid

en

cia

per 1

00

0

Colesterol Total, mg/dL

5

¿Menos Colesterol = Menos Riesgo CV?Meta-análisis de 38 estudios de intervención primaria y secundaria

% en reducción de colesterol

Mortalidad Total (p=0.004)

Mortalidad Cardiovascular (p=0.012)

Mo

rta

lid

ad

lo

g o

dd

s r

ati

o

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-0.0

40

Gould AL et al. Circulation. 1998;97:946-952.

6

O sea que ¿Menos es Mejor? Niveles de LDLc y Eventos CV

Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

LDL-C alcanzado mg/dL

WOSCOPS – Pl

AFCAPS - Pl

ASCOT - Pl

AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Pl

LIPID - Rx

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40 60 80 100 120 140 160 180

6

Prevención Secundaria

Prevención Primaria

Rx - EstatinasPl – PlaceboPra – pravastatinaAtv - atorvastatina

200

PROVE-IT - Pra

PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10

TNT – Atv80

JUPITER - Pl

JUPITER Rosu - Rx

7

Menos LDLc con estatinas = Menos Progresión de estenosis del Lumen Arterial

Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

Pro

gresió

n (

dis

min

ució

n d

el

ML,

mm

/yr)

REGRESS

LCASFluva

MARSLovas

PLAC I

REGRESS Prava

LCAS MAAS

MAASSimvas

CCAITLovas

CCAIT

MARS

PLAC IPrava

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

LDL-C alcanzado mg/dL

Placebo

Tratamiento

70 90 110 130 150 170 190

ML – minimum lumen

ASTEROIDRosu

8

SIN EMBARGO….NINGÚN ESTUDIO CLÍNICO HA

EXPLORADO METAS ESPECIFICAS NO IMPORTANDO

LA DOSIS DE ESTATINAS

9

GRUPOS QUE OBTIENENEL MAXIMO BENEFICIO DE LA

TERAPIA CON ESTATINAS

10

FOCO EN REDUCCIÓN DE RIESGO DE ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA

SINTOMÁTICA: 4 GRUPOS QUE SE BENEFICIAN DE ESTATINAS*

STONE NJ, ET AL. J AM COLL CARDIOL. 2013: DOI:10.1016/J.JACC.2013.11.002. AVAILABLE AT: HTTP://CONTENT.ONLINEJACC.ORG/ARTICLE.ASPX?ARTICLEID=1770217. ACCESSED NOVEMBER 13, 2013.

Enfermedad CV

aterosclerótica

(ECVA)

Nivel LDL-C ≥190

mg/dL

Diabetes, edad 40-

75 años, con LDL-C

70-189 mg/dL

Riesgo estimado de

ASCVD a 10 añosf

≥7.5%,‡ 40-75 años,

y LDL-C

70-189 mg/dL* Para estos 4 grupos se recomienda terapia de moderada a alta intensidad

con estatinas

† ECVA se define como síndrome coronario agudo, historia de IAM, angina estable o inestable, revascularización coronaria o arterial, ictus, isquemia cerebral transitoria o enfermedad arterial periférica‡ Estimado usando “Pooled Cohort Risk Assessment Equations”

11

ENFERMEDAD CV ATEROSCLERÓTICA

• SÍNDROME CORONARIO AGUDO

• HISTORIA DE IAM

• ANGINA ESTABLE O INESTABLE

• REVASCULARIZACIÓN CORONARIA U

OTRA

• ICTUS

• ISQUEMA CEREBRAL TRANSITORIA

• ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA DE

ORIGEN ATEROSCLERÓTICO12

Resumen: Recomendaciones delas Guías 2013 para terapia con estatinas

ECVA Clínica

(¿LDL?)

•Estatinas a alta

intensidad (edad

≤75 años)

•Estatinas a

intensidad

moderada si >75

años o no es

candidato a una

estatina a alta

intensidad

LDL-C ≥190

mg/dL

•Estatinas a alta

intensidad

•Estatinas a

intensidad

moderada si no

es candidato a

estatina a alta

intensidad

Diabetes;

edad 40-75

años*

(¿LDL?)•Estatinas a

intensidad

moderada

•Estatinas a alta

intensidad si

riesgo a 10 años

de ECVA ≥7.5%

Riesgo estimado

a 10 años de

≥7.5%†; edad 40-

75 años*•Estatinas a

intensidad

moderada-alta

Grupos que se benefician con estatinas en ECVAEstilos de vida saludables son la fundación para la prevención de ECVA

El beneficio de la terapia con estatinas en prevención ECVA puede ser menos claro en otros grupos. Se debe considerar factores adicionales que influencian riesgo de ECVA, beneficios potenciales en cuanto a riesgo de ECVA y efectos adversos, interacciones medicamentosas y preferencias por parte del paciente para iniciar estatinas. * Con LDL-C entre 70-189 mg/dL† Estimado usando Pooled Cohort Risk Assessment Equations

•Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Accessed November 13, 2013.

INTENSIDAD DE TERAPIA CON ESTATINAS

Estatinas a alta intensidad

Estatinas a intensidad moderada

Estatinas a baja intensidad

LDL–C ↓ ≥50% LDL–C ↓ 30% to <50%

LDL–C ↓ <30%

Rosuvastatina 20 (40) mg Atorvastatina (40†)–

80 mg

Rosuvastatina (5) 10 mg

Atorvastatina 10 (20) mg

Simvastatina 20–40 mg‡

Pravastatina 40 (80) mg

Simvastatina 10 mg Pravastatina 10–20

mg

Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Accessed November 13, 2013.

La modificación de estilos de vida sigue siendo un componente crítico de reducción de riesgo de ECVA, tanto antes como de forma concomitante con el uso de terapias para bajar el colesterol.

Estatinas/dosis que no fueron evaluados en ensayos clínicos controlados se expresan en italics†Evidencia de 1 sólo ensayo clínico controlado: ttitulación hacia abajo de atorvastatina 80 mg si no lo toleran en IDEAL‡ Iniciar o titular a simvastatina 80 mg no se recomienda por FDA dado el incremento de riesgo de miopatía

14

Atorvastatina 80 mg n=4,995

Punto final primario: Evento cardiovascular mayor definido como muerte coronaria, IAM no fatal,

resucitación de paro cardíaco, ictus fatal o no fatal en un período de 4.9 años promedio de

seguimiento

Punto final secundario: Eventos coronarios mayores, eventos cerebrovaculares, hospitalización

por falla cardíaca, mortalidad total, enfermedad arterial periférica, cualquier evento

cardiovascular, cualquier evento coronario

ENSAYO TNT

Presentado en ACC 2005

Atorvastatina 10 mg n=5,006

10,003 pacientes con enfermedad coronaria estableEdad 35-75 años, LDL entre 130 y 250 mg/dL, triglicéridos ≤ 600 mg/dL

19% mujeres, edad promedio 60.3 años

Todos recibieron atorvastatina 10 mg durante un período de 8 semanas.

(Estudio abierto)

15

TNT TRIAL: PUNTO FINAL PRIMARIO

2.0%

4.9%

0.5%

2.3%2.5%

6.2%

0.5%

3.1%

0%

2%

4%

6%

8%

Muerte coronaria IAM no fatal Resucitación post parocardíaco

Ictus

Altas dosis Bajas dosis

p=0.09

p=0.004

p=0.89

p=0.02

Los componentes individuales del punto final primario también fueronmenores o tendieron a ser menores en el grupo de altas dosis comparado

con el de bajas dosis excepto resucitación post paro cardíaco que fue igualen ambos grupos.

Presented at ACC 2005

VOYAGER

IMPACTO DE LAS DOSIS DE ESTATINAS EN LOS NIVELES DE LÍPIDOS EN 15,498 PACIENTES CON ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA:

RESULTADOS DEL METANÁLISIS VOYAGER DE DATOS INDIVIDUALES DE LOS PACIENTES

Nicholls S, Brandrup-Wognsen G, Palmer M et al. Atherosclerosis Supplements 2009; 10 (2); Abs P964

17

Dosis, mg (escala logarítmica)

-60

-50

-40

-30

-20

-10

05mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

Cam

bio

en c

-LD

L d

esde b

asal (%

)

-44*

(n=5183)

-55‡

(n=2027)

-50†

(n=1860)

-38(n=224) -41^

(n=2174)

-50#

(n=1482)

-46^

(n=850)

-35(n=3595)

-33(n=1564)

-46^

(n=112)

-39(n=287)

-25(n=30)

– ROS 10 mg redujo el c-LDL más que ATV 10 mg y 20 mg y también que SIM 10-40 mg (p<0.001)– ROS 20 mg redujo el c-LDL more than ATV 20 mg y 40 mg y también que SIM 20-40 mg (p<0.001)

– ROS 40 mg redujo el c-LDL más que ATV 40 mg y 80 mg y también que SIM 40-80 mg (p<0.001)

Nicholls S, Brandrup-Wognsen G, Palmer M et al. Atherosclerosis Supplements 2009; 10 (2); Abs P964

Simvastatina

Atorvastatina

Rosuvastatina

CAMBIO EN C-LDL EN SUBGRUPO CONENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA

RESULTADOS DEL METANÁLISIS VOYAGER DE DATOS INDIVIDUALES DE LOS PACIENTES

18

ESTUDIO STELLAR: PORCENTAJEDE CAMBIO DEL C-LDL DESDE LA LÍNEA BASE A LAS 6 SEMANAS

Jones PH et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152–160 McKenney JM et al. Curr Med Res Opin 2003; 19: 689–698

rosuvastatina (RSV)

atorvastatina (ATV)

simvastatina (SIM)

Pravastatina (PRA)

–60

–50

–40

–30

–20

–10

010 20 40 80

Dosis, mg (escala log)

Cam

bio

en e

l c-LD

L (%

)

*p<0.001 vs ATV 10 mg, SIM 10, 20 y 40 mg, PRA 10, 20 y 40 mg†p<0.001 vs ATV 20 mg, SIM 20, 40 y 80 mg, PRA 20 and 40 mg; p<0.002 vs ATV 40 mg‡p<0.001 vs ATV 40 mg, SIM 40 y 80 mg, PRA 40 mg

*

†‡

19

MUERTES POR CADA 1000 PACIENTES DE ACUERDO A REDUCCIÓN DEL LDL Y RIESGO

DEL PACIENTE

CTT. Lancet. 2012;May 17. Online.

20

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 1 2 3 4 5Years

Placebo

Rosuvastatina 20 mg

Tiempo para la primera aparcicion de muerte CV, EVC no fatal, IAM no fatal, angina inestable o revascularizacion

% p

acie

nte

s c

on

Pu

nto

Fin

al

Prim

ario

Number at risk

RSV 8901 8412 3893 1353 538 157

Placebo 8901 8353 3872 1333 531 174

Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69)P<0.00001

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

NNT for 2y = 95

5y* = 25

*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method

MAYOR BENEFICIO CON LDL MUY BAJO (<50)

ESTUDIO JUPITER

-44

-65

-24

-100

-80

-60

-40

-20

0

Variable Primaria

Global LDL <50 LDL >50

Hsia J et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1666-75

Reducció

n R

iesgo R

ela

tivo (

%)

22

Meta dual de tratamiento

Placebo 7832 (1.11) 1.00

Rosuvastatina[Meta dual: c-LDL < 70mg/dL, PCRas < 2mg/L]Meta dual lograda 2685 (0.38) 0.35 0.23-0.54Meta dual no lograda 5031 (0.74) 0.64 0.49-0.84valor p (tratamiento activo) 0.033valor p (tendencia en todos los grupos) <0.0001

LDLC ≥ 70mg/dL 2110 (0.91) 0.85 0.60-1.21LDLC < 70mg/dL 5606 (0.51) 0.45 0.33-0.59valor p (tendencia en todos los estratos de PCR) <0.0001

PCRas ≥ 2mg/L 4305 (0.77) 0.68 0.51-0.89PCRas < 2mg/L 3411 (0.42) 0.36 0.24-0.54valor p (tendencia en todos los estratos de c-LDL) <0.0001

Grupo N (tasa de eventos*) RR** IC 95% valor p

Ridker PM et al. The Lancet 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60447-5

* Tasas por 100 años-persona; **Modelo completamente ajustado controlado por edad (años), c-LDL basal (mg/dL), PCRas basal (mg/L), c-HDL basal (mg/dL), presión arterial, sexo, índice de masa corporal (kg/m2), fumado e historia de enfermedad cardiaca coronaria prematura en los padres.

Conversión: c-LDL < 70 mg/dL = 1.8 mmol/L

Razones de riesgos para los eventos CV incidentes según concentraciones logradas de c-LDL y PCRas

RR – Razón de riesgos; IC – intervalo de confianza

Resumen: Recomendaciones delas Guías 2013 para terapia con estatinas

ECVA Clínica

(¿LDL?)

•Estatinas a alta

intensidad (edad

≤75 años)

•Estatinas a

intensidad

moderada si >75

años o no es

candidato a una

estatina a alta

intensidad

LDL-C ≥190

mg/dL

•Estatinas a alta

intensidad

•Estatinas a

intensidad

moderada si no

es candidato a

estatina a alta

intensidad

Diabetes;

edad 40-75

años*

(¿LDL?)•Estatinas a

intensidad

moderada

•Estatinas a alta

intensidad si

riesgo a 10 años

de ECVA ≥7.5%

Riesgo estimado

a 10 años de

≥7.5%†; edad 40-

75 años*•Estatinas a

intensidad

moderada-alta

Grupos que se benefician con estatinas en ECVAEstilos de vida saludables son la fundación para la prevención de ECVA

El beneficio de la terapia con estatinas en prevención ECVA puede ser menos claro en otros grupos. Se debe considerar factores adicionales que influencian riesgo de ECVA, beneficios potenciales en cuanto a riesgo de ECVA y efectos adversos, interacciones medicamentosas y preferencias por parte del paciente para iniciar estatinas. * Con LDL-C entre 70-189 mg/dL† Estimado usando Pooled Cohort Risk Assessment Equations

•Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Accessed November 13, 2013.

¿QUÉ HAGO CON LOS LIPIDOS DE MI PACIENTE?

• COLESTEROL LDL ELEVADO = ESTATINAS DE ACUERDO A

RIESGO.

• TRIGLICERIDOS ELEVADOS = FIBRATO.

• COLESTEROL LDL ELEVADO CON TG < 200 MG% = ESTATINAS.

• COLESTEROL LDL ELEVADO CON TG >200 MG% = ESTATINAS

+ FIBRATO.

• TRIGLICERIDOS > 500 = FIBRATO DE INICIO.

25

¿Cuánto tiempo Tratamos las Dislipidemias?

26

Diseño de Estudios Claves con Estatinas

4S1

1993

WOSCOPS2

1995

CARE3

1996

LIPID4

1998

AFCAPS/

TexCAPS5

1998

simva

20 mg od

prava

40 mg od

prava

40 mg od

prava

40 mg od

lova

40 mg od

Si

No IM,

angina

(5% )

Si

Si

HDL-C bajo

Sin CHD

5.4

4.9

5.0

6.1

5.2

4444

35–70 a

6595

Solo hombres

45–64 a

4159

21–75 a

9014

31–75 a

6605

45–73 a

188

192

139

147

150

Cont…

Estatina ECV/ factores riesgo

# pacientesEdad

LDL-C (mg/dL)

seguimiento(años)Estudio

27

HPS6

1999

Sisimva

40 mg od

20,536 40-80 a

130 5.0

atorva

10 mg od 13010,305 40-79 a

>3 factores de riesgo

ALLHAT-LLT9

2002prava

40 mg od

HipertensiónCVD

10,355 >55 a 146 4.8

PROSPER7

20025804

70-82 a

prava

40 mg od3.2146Si

EstatinaEstudio

CARDS10

2004

atorva

10 mg od

Diabetes + 1 factor de riesgo

2838 40-75 a

1154.0

3.3 ASCOT-LLA8

2005

Cont…

Diseño de Estudios Claves con Estatinas

CVD/ factores riesgo

# pacientesEdad

LDL-C (mg/dL)

seguimiento(años)

28

PROVE-IT11

2005

atorva 80 mg

prava 40 mg

od

Si 4162>18 a 106 3.0

TNT12

2005Si 10,001

35-75 a 98 4.9atorva 10 mg

atorva 80 mg

od

1. 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. 2. Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301–1307. 3. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009. 4. LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357. 5. Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615–1622. 6. HPS Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22. 7. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630. 8. Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158. 9. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2998–3007. 10. Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685–696. 11. Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495–1504. 12. LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435. 13. Pedersen TR et al. JAMA 2005;294(19):2437–2445.

IDEAL13

2005Si

IM

8888<80 a 121 4.8

atorva 80 mg

simva 20 mg

od

Diseño de Estudios Claves con Estatinas

EstatinaEstudio CVD/ factores riesgo

# pacientesEdad

LDL-C (mg/dL)

seguimiento(años)

JUPITER2008

no 17802<50 <60 a 108 1.9

rosuva 20 mg

Placebo

od

29

Promedio de Tratamiento de estudios con estatinas

30

¿CUÁNTO TIEMPO?

• INDEFINIDO…….

31

LA EVOLUCIÓN DE LA HUMANIDAD

32