ANTIHISTAMINICOS

ANTIHISTAMINICOSDr. Wilson E. Becerra LlempenFarmacologa FMH/USMP

HISTORIALa histamina o -aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.

En l910, Daley y Laidlaw estudiaron su efecto biolgico y descubrieron que estimulaban a diversos msculos lisos, adems de tener intenso efecto vasodepresor.

En 1927, Best y col. La aislaron de muestras de hgado y pulmn. Histamina --- Histos

Descubrimiento de Receptores (1966)

Histamina: ESTRUCUTRA QUMICA

Molcula hidrfila compuesta por:

Anillo imidazlicoCadena de etilaminoDISTRIBUCION Y BIOSINTESISSe encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en la clulas basfilas de la sangre.Es una molcula producida por decarboxilacin del aminocido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.CH2CNHH3N+COO-NHCH2NH3NNHCH2+H+CO2L-Histidna-descarboxilasaL-HistidinaHistamina

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las clulas mastocitos y basfilos por descarboxilacin enzimtica.

Almacenaje y liberacin de la histaminaMastocitos grnulos secretoresBasfilos Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antgeno IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) FcRI receptor ( superficie de la clula Mastocito) dimerizacin IgE-Fc (alergeno) exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas). DISTRIBUCION Y BIOSINTESISDISTRIBUCION Y BIOSINTESISLiberacin Independiente de Energa y Ca++:Se denomina liberacin por desplazamiento y se produce inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos. Tambin por injuria del mastocito causado por venenos o traumas mecnicos.

Liberacin Dependiente de Energa y Ca++:Se denomina liberacin por degranulacin y se produce por sensibilizacin del mastocito por una IgE especfica contra un antgeno y la exposicin subsecuente a dicho antgeno. La activacin de complemento mediada por IgG o IgM pueden tambin producir degranulacin.

IP3Histamina: EFECTOSSNC

Inmuno-Alrgico

Cardiovasculares

Respiratorios

GastrointestinalesHistamina: EFECTOS SNCSueoFuncin LocomotoraApetitoMemoriaConocimientoHomeostasis endcrinaHistamina Efectos InmunoalrgicosVasos: Aumenta Permeabilidad CapilarVasodilatacinAdhesin leucocitaria

Histamina Efectos InmunoalrgicosAumento de citokinas

Aumento de funcin Th1 y disminucin de Th2

Estimulacin de clulas B

Autorregulacin por H2 y H3Histamina Efectos InmunoalrgicosTriple Respuesta:1 Fase: Enrojecimiento Central2 Fase: Enrojecimiento Perifrico y Calor3 Fase: Ppula Central

Histamina: Efectos CVCentrales: AumentaTQC, (H2)conduccin NAV (H1)Inotropismo (H2)Perifricos:H1:Vasodilatacin arteriolarVasoconstriccin postcapilarPermeabilidad capilarH2: Vasodilatacin Precapilar

Histamina: Efectos Respiratorios y GIRespiratoriosVAS: Aumenta Secrecin, edema y estornudo.VAI: Broncoconstriccin y edema.Gastrointestinales:Aumenta secrecin H+Aumenta salivacinHistamina: RECEPTORESReceptores H1Membrana de clulas musculares lisas de vasos Bronquios Tracto gastrointestinal Tejido de conduccin del corazn Algunas clulas secretoras terminaciones de nervios sensitivos.

Histamina: RECEPTORESReceptores H2Membranas de clulas parietales de la mucosa gstricaClulas musculares lisas de vasosClulas miocrdicas Clulas basfilas (autorreceptores)

Histamina: RECEPTORESReceptores H3Vas respiratoriasTubo digestivoSNC (presinptica, actuando como autorreceptor)

Son responsables de vasodilatacin cerebral y podran estar implicados en un sistema de retroalimentacin o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia sntesis y liberacin desde las terminaciones nerviosasHistamina: RECEPTORESReceptores H4Clulas hematopoytica (eosinfilos, mastocitos)Medula seaAparato digestivo

Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la respuesta quimiosttica e mastcitos y eosinfilos.TipoLocalizacinFuncinReceptor de histamina H1membrana de clulas musculares lisas de vasos, bronquios tracto gastrointestinal, tejido de conduccin del coraznCausa vasodilatacin, bronco-constriccin, disminuye al conduccin del impulso cardiaco a travs del nodo AV, activacin del msculo liso. Receptor de histamina H2 Membranas de clulas parietales de la mucosa gstrica, Clulas musculares lisas de vasos, Clulas miocrdicas

Regula principalmente la secrecin de cidos gstricos, favorece la entrada de calcio al interior de las clulas del miocardio y aumenta la fuerza de contraccin.

Receptor de histamina H3

Vas respiratoriasTubo digestivoSNCInhibe liberacin de noradrenalina, acetilcolina, norepinefrina y serotonina.Receptor de histamina H4

Medula seaClulas hematopoyticasAparato digestivo, Medula seaFuncin fisiolgica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podra ser el reclutamiento de clulas generadoras de sangre (hematopoyticas) como los eosinfilos. TipoLocalizacinFuncin

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACINPrimera generacin: Etilendiaminas: Pirilamina Etanolaminas: Difenhidramina (benadryl), dimenhidrinato (dramamine) Alquilaminas: Clorfeniramina (Chlor- Trimeton) Fenotiazinas: Prometacina (Phenergan) Piperazinas: Hidroxicina Clorhidrato o Pamoato

ANTIHISTAMINICOS: CLASIFICACINSegunda generacin: Alquilaminas: Acrivastina Piperazinas: Cetirizina Piperidinas: Astemizol (hismanal), Loratadina (Claritin), Terfenadina (Seldane)

**** Levo - DesHistoria de los antihistamnicoslevocetirizinaterfenadinafexofenadinaStaubBovetfenbenzamina

clorfeniraminaastemizolcetirizinaloratadina199619371942197919882001desloratadinaEbastinamizolastinaHidroxicinaEfecto anti-histamnicoEfecto anti-colinrgico Efecto sedativo Efecto anti-inflamatorio no H1 dep.26Haciendo un poco de historia, el desarrollo de los antihistamnicos se inicia en 1937 con la aparicin del isopropil-metil-fenoxi-dietil-amina, que era capaz de proteger a lo cobayos de dosis letales de histamina. No obstante su toxicidad impeda utilizarlo clnicamente. En los aos siguientes continuaron apareciendo principios activos que aparte del efecto anti H1 posean un importante efecto sedativo y anticolinrgico.

Tambin hemos asistido a la aparicin de otros productos como terfenadina, cetirizina, loratadinay ms recientemente fexofenadina, desloratadina, y finalmente levocetirizina.ANTIHISTAMINICOS: Mecanismo de accin1 Generacin:Bloqueo H1 ++++Bloqueo M +++Bloqueo 1 +++/++Bloqueo 5-HT2 ++/+Bloqueo D ++/+Bloqueo Na+ +

2 Generacin:Bloqueo H1 ++++Bloqueo 1 ++/+Bloqueo K+ +++ANTIHISTAMINICOS: AccionesCentrales:Produce sedacin e incoordinacin.Antiemtica, anticinetsica y antivertiginosa.

Perifricos:Reduce el prurito, enrojecimiento, edema, calor y dolor.Reduce la secrecin mucosa.Efectos Antimuscarnicos.Hipotensin.ANTIHISTAMINICOS: FARMACOCINETICA1 GeneracinAbsorcin: VO, con buena BD.Inyectables (IV,IM)Tpicos (Cremas, Gotas nasales, Colirios)Tmax (VO): 30 minDistribucin: VdPasa ampliamente BHEUPP Bajo-IntermediaMetabolismo: Heptico por CYP2D6 (>) y CYP3A4 (>),Renal (), Heptico(