antihistamÍnicos h1 ph.d. randolph alonso. antihistamínicos son fármacos que se usan para...
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ANTIHISTAMÍNICOS H1
Ph.D. Randolph Alonso
Antihistamínicos
Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.
Antihistamínicos tipo H1.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
2.-Efectos sobre el SNC.
Depresor.
Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente).
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
3.-Acción anticolinérgica.
Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
4.-Acción antiadrenérgica.
Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.
N
S
NCH3
CH3
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
5.-Acción anestésica local.
La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na+ en la célula.
NO CH3
CH3
N
S
NCH3CH3
CH3
Efectos de los antihistamínicos tipo H1.
6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.
Antihistamínicos
La histamina es una amina primaria derivada del imidazol.
La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos.
Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.
N
NH
NH2
histamina
La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada
por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.
En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto
biológico y descubrieron que estimulaban a
diversos músculos lisos, además de tener intenso
efecto vasodepresor.
Receptor H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor H4
Músculo liso de víaaérea y gastrointestinal,aparato cardiovascular,médula suprarrenal,células endoteliales,linfocitos, sistemanervioso central.
Sistema nerviosocentral, corazón,músculo liso de úteroy vascular,basófilos, mastocitos,linfocitos B y T.
Neuronas en el sistemanervioso central,nervios periféricos,mastocitos gástricos.
Pulmón, hígado, bazo,sistema nerviosocentral, neutrófiloseosinófilos. corazón,musculoesquelético.
Contracción delmúsculo liso bronquial,prurito, dolor,permeabilidad vascularaumentada,hipotensión, rubicundezfacial, liberación demediadores de lainflamación, generaciónde prostaglandinas,reclutamiento de célulasinflamatorias, secreciónde moco de la mucosabronquial, cefalea,taquicardia, activaciónde nervios aferentesvagales de vías aéreas:estimulando losreceptores de la tos,tiempo de conduccióndel nodoatrioventricular
Permeabilidad vascularaumentada, secrecióngástrica del HCl,Relajación del músculoliso bronquial,producción de moco delas vías aéreas, accióncronotrópica (+) enmúsculo del atrio,acción inotrópica (+) enmúsculo ventricular,efecto lipolítico encélulas sebáceas,estimulación de células tsupresoras, quimiotaxisde neutrófilos ybasófilos y la liberaciónde sus enzimas,citotoxicidad yproliferación delinfocitos, actividad delos natural killer,hipotensión, rubicundez,cefalea, taquicardia.
Previene labroncoconstricciónexcesiva, inhibe lasecreción de ácidogástrico, vasodilataciónde vasos cerebrales,funciona comofeedback (–) para:liberación deneurotransmisores enlos nervios periféricos,controla la producciónde histamina enneuronashistaminérgicas delsistema nerviosocentral, controla laliberación deneurotransmisores en elsistema nerviosocentral.corazón, vasos(vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparatodigestivo y vía aérea; en esta última se ha encontradoen los nervios colinérgicos posganglionaresy su función es la de mediar la transmisión colinérgicaen el bronquio humano, evitando un efectode “exceso de broncoconstricción”
Presumiblementeparticipa en procesosinflamatorios como laalergia y el asma.
Receptor
Asociado con proteína G
H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana,
Función: N-glicolización, Fosforilación de proteina-Quinaza A y C.
2 mensajero es el fosfaditil Inositol
H1 40% de homóloga con los recetores muscarínicos M1 y M2.
Receptor H1
Gq/11 complejo de hidrólisis/ Inositol, DAG/ Fosfolipasa C
Ca +2 Na K
Los Antagonistas bloqueadores de calcio Histamina
Histamina fosfolipasa D, Fosfolipasa A2, estimula NFkB trascripción de genes
Tautómeros de la Histamina
El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.
4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina.
Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista.
Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3
Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3.
Conformación anti o trans → H1 y H2
La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática.
Almacenaje y liberación de la histaminaMastocitos → gránulos secretoresBasófilos → Sulfato de chondroitin
Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).
TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS
Receptores H1
Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.
Receptores H2
Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro.
Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.
Receptores H3 Autorecepor o heteroreceptor
Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial.
Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas.
Neuronas Centrales y periféricas Hitaminergicas y no hitaminergicas.
Receptores H4
Mediador de mediadores pro-inflamatorios
y de modular la respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.
QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS
Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.
N
NH
NH2
Inhibidores de la liberación de Histamina
Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos egipcios.
Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica
OO
OO O O
OO
OHOH
OH
Inhibidor de la degranulación de las células matositos
Inhibidores de la Histamina liberada
O
O
NM olecular Form ula = C 14 H 19 N O 2
Form ula W eight = 233.306Com position = C(72.07%) H(8.21%) N(6.00%) O(13.72%)M olar Volum e = 209.4 ± 3.0 cm 3
Polarizability = 26.30 ± 0.5 10 -24cm 3
M onoisotopic M ass = 233.141579 Da
Piperoxan primer antagonista de los receptores de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en guinea cerdos.
Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1
1ª GENERACIÓN
2ª GENERACIÓN
1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS
DIFENHIDRAMINA
DIMENHIDRINATO
CLORFENIRAMINA
HIDROXICINA
PROMETAZINA
KETOTIFENO
NO CH3
CH3
N
N
Cl
CH3
CH3
Características Estructurales
Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos:
etilendiaminas etanolaminas alquilaminas fenotiazinas piperazinas piperidinas
Etilendiaminas primera generación H1.
Sedante a nivel del SNC
NN
CH3
CH3
M olecular Form ula = C 17 H 22 N 2
Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ sueño Efecto anticolinérgico → taquicardiaSedante a nivel del SNC
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina
Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastinaRR>SS >R,S > S,R enantiómeros
Estructuras relacionadas con la difenhidramina.
NO CH3
CH3
O
NH CH3
F
F
F
NO CH3
CH3
N
O
CH3
CONTINUAMOS
Alcanos y alquenos antihistamínicos
ampliamente utilizados →
Piperazinas
Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos.
Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano ()
Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, No Sedante a nivel del SNC
Antihistamínicos tricíclicos
Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico
Antihistamínicos tricíclicos
Nuevos Antagonistas
Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos
Antihistamínicos
Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE)
NO CH3
CH3
Difenilhidramina
AntihistamínicosEsto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.
NOH OH
CH3
CH3CH3
Terfenadina
Antihistamínicos
El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos
Antihistamínicos
NO CH3
CH3
La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales
difenhidramina
ON
CH3
CH3
N
NNH
N
Cl
CH3
CH3
O
O
dimenhidrinato
Antihistamínicos
Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica.
N
CH3
ciproheptadina
N
N
NH
N
F
O
CH3
astemizol
N
N O
OH
Cl
O
cetirizina
Antihistamínicos
Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"
N
CH3
ciproheptadina
2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS
LORATADINA
CETIRIZINA
TERFENADINA
ASTEMIZOL
EBASTINA
EPINASTINA
Segunda generación
Loratadina
La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales.
N
N
O O
Cl
CH3
Loratadina
Loratadina
LORATADINE
N
N
O O
Cl
CH3
Síntesis Loratadina
N
O
H
N
Cl
N+
Cl
OH
a b,c d,e
Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;
Síntesis Loratadina
Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;
N
Cl
N
CH3
NCl
N
OO
CH3
k
8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
Síntesis Loratadina
Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h
Metabolismo de Loratadina
Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa.No [ ] SNC metabolitoNo afecta canal K células cardíacas
Antihistamínicos
Loratadina tiene un grupo carboxietil éster para limitar su distribución en el SNC
N
N
O O
Cl
CH3
Loratadina
Cetirizina
La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno.
N
N O
OH
Cl
O
cetirizina
Cetirizina
CETIRIZINE
N
N O
OH
Cl
O
NH
NH
Cl
Cl
N
NH
Cl
+N
N
Cl
O
O
OH
a b,c
Síntesis Cetirizina
Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux; (c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h
Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina
Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, (II generación).
Pro-fármaco
Terfenadina
La terfenadina inhibe los productos de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos.
NOH OH
CH3
CH3CH3
Terfenadina
Terfenadina
NOH OH
CH3
CH3CH3
TERFENADINE
N
O
O
CH3 N
OH
Cl
Cl
O
+
CH3
CH3
CH3
O
CH3 CH3
CH3
Cl
+
NH
OH
a b
c
d
diphenyl(piperidin-4-yl)methanol
Síntesis Terfenadina
Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:
NOH
O
CH3
CH3CH3
NOH
OH
CH3
CH3CH3
e
TERFENADINE
Síntesis Terfenadina
Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.
Terfenadina metabolito
Terfenadina → Fexofenadina→ No arritmias
Astemizol
El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso, se encuentra retirado del mercado US, por su margen de seguridad muy estrecho, bajo supervisión del farmacéutico sigue siendo una muy buen opción
Astemizol
ASTEMIZOLE
N
N
NH
N
F
O
CH3
N O
O
CH3
NH2
N O
O
CH3
NS
+
NH2
NH2
a b
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate
2-aminophenylamine
Síntesis Astemizol
Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;
Síntesis Astemizol
Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.
N
NH N O
O
CH3
NH
F
N
NH N
NH
F
O
CH3
e,f
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
OCH3
OS
O
OCH3
2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonate
Síntesis Astemizol
Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.
Metabolismo del Astemizol
Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.
Azelastina
La azelastina tópica, inicialmente estudiada como un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales.
N
N
NO
Cl
CH3
azelastina
Ebastina
La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422.
ebastina
O N
O
CH3
CH3
CH3
Ebastina metabolito
O N
O
CH3
CH3
CH3
O N
O
CH3
CH3
O
OH
Otros anti-histamínicos
ONH
NH2
Cl
O
N CH3
CH3
CH3
O
N
OH
O
CH3
CH3
S
N
NH
O
ONH2
O
O
CH3
CH3S
N
O
CH3
Edulcorantes
O
O
O
OHOH
Cl
OHOH
Cl
Cl
OH
NH
OOO
CH3
NH2
OH
O
O OH
OH
OH
OH
OH
O
O
O
OHOH
OH
OH
OH OH
OH
OH
O OH
OH
OH
OH
OH
O
O O
CH2
OH
OH
OH
CH3
CH3
OH
H
H
O
O
O
OH
OH OH
O
OH
OH
OH
OH
Edulcorantes
Productos Lácteos
N
N
N
NH2
NH2NH2
Cuál seria el método mas viable para analizarN en leche?
Candy with chemical in Chinese milk found in Conn.
The U.S. Food and Drug Administration is working with state and local governments to check for and test products that could possibly be contaminated with melamine. Last Friday, the FDA warned consumers not to consume White Rabbit Candy and Mr. Brown coffee products because of possible melamine contamination.The vanilla-flavored candy has also been pulled from shelves in Hawaii, Asia and Britain, and tests in Singapore and New Zealand last week found White Rabbit sweets tainted with melamine. The Shanghai-based maker of the candy, Guan Sheng Yuan Co., said last week it was halting production of the sticky, taffy-like confection, an iconic brand beloved by generations of Chinese.The candy is sold in more than 50 countries throughout Asia and the world, including most of the Chinatowns in the United States. Overseas sales have reached $160 million over the past five years
http://pubs.acs.org/isubscribe/journals/cen/86/i38/html/8638cover.html
September 22, 2008 Volume 86, Number 33pp. 17-28
Resetting Priorities, The already challenging path to an HIV vaccine takes
a hard turn after recent clinical trials.
TOPPING HIV The broadly neutralizing antibody b12 (blue) binds with a critical target (purple) on the HIV-1 gp120 surface protein (red, with white glycans). Binding is similar to how HIV attaches to the CD4 receptor (yellow) to enter immune system cells