ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO

Hermano Alexandre Lima RochaMestre em Saúde Pública

UFC – Faculdade de Medicina

TópicosO Tipos de estudosO Estudos de intervenção

O Ensaios cínicosO Exercícios

CLASSIFICAÇÃO:

• Estudos Observacionais

• Estudos Experimentais(de intervenção)

Tipos De Estudos

Tipos De Estudos

Estudos Epidemiológicos De Intervenção

CARACTERÍSTICAS: O investigador manipula o fator de exposição

(a intervenção) A intervenção pode ser uma atitude profilática ou

terapêutica O objetivo é investigar os efeitos dessa ação São também denominados ESTUDOS EXPERIMENTAIS, O termo “experimento verdadeiro” é designado para

os ensaios clínicos randomizados controlados / quasi

Tipos De Estudos De Intervenção:

O ENSAIOS CLÍNICOS (“clinical trials”) - Têm como a unidade de análise os indivíduos doentes.- Principalmente terapêuticos(ex.: avaliação da eficácia do uso da dexametasona em

meningites bacterianas; avaliação do uso de vitamina D na prevenção de hipocalcemia neonatal.)

O ENSAIOS DE COMUNIDADE (“community trials”) - Têm como unidade de análise, uma comunidade inteira- Predominantemente profiláticos(ex.: avaliação dos efeitos da fluoretação da água na

redução da incidência de cáries) 

Ensaios De Comunidade

Ensaios Clínicos

ORelatos desde a Grécia antiga;OPrimeiro ensaio clínico de 1700.

11 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos : 12Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias, e que se nos dêem legumes a comer, e água a beber. 13Então se examine diante de ti a nossa aparência, e a aparência dos jovens que comem a porção das iguarias do rei; e, conforme vires, procederás para com os teus servos. 14E ele consentiu isto, e os experimentou dez dias.15E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos de carne do que todos os jovens que comiam das iguarias do rei.

James Lind (1746) conduziu o primeiro ensaio clínico registado na história da Medicina. A bordo do Salisbury, dividiu um grupo de doze marinheiros afetados pelo escorbuto em diferentes grupos com diferentes formas de terapia. O grupo com acesso a laranjas e limões se recuperou da doença

Benjamin Waterhouse (1800) foi designado pelo Conselho de Boston da Saúde em que de19 rapazes vacinados e 2 não vacinados foram expostos ao vírus da varíola. Os dois meninos não vacinados sucumbiu à doença

No Guy's Hospital em Londres, William Withey Gull chegou à conclusão que doenças poderiam ter um progresso favorável mediante tratamento com placebo, após tratar 21 pacientes com febre reumática "em grande parte com água de hortelã"

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Fisher e MacKenzie (1923) usam a randomização na experimentação na agricultura

Criação do Comitê Especial de Estudos Experimentais pelo Conselho de Pesquisa Médica da Grâ-Bretanha (1931)

Amberson (1931) fez a alocação randomizada do tratamento 24 pacientes com Tb pulmonar (2 grupos) – através de moeda – quem tomaria medicação (sanocrysin) e quem receberia água destilada Usou princípios dos estudos cegos

Promulgação do Código de Nuremberg que estabeleceu que nenhum ser humano poderia ser submetido a qualquer pesquisa sem consentimento explícito (1946)

Declaração de Helsinque (1964); revisão em Tóquio (1975) e Resolução 196/96 do CNS no Brasil

1998 mais de 9.000 ensaios em revistas médicas e a Biblioteca Cochrane registrava mais de 150.000

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Ensaios Clínicos O PLANEJADOS (objetivos definidos, hipótese considerando os

resultados desejados, tempo, custos e possíveis dificuldades)O PROSPECTIVOS (equivalente a estudos de coorte)O Envolvem pacientes com uma condição de interesse

(DOENTES), O Subdivididos em dois ou mais grupos:

a) submetidos a um determinado tipo de intervenção (drogas novas, outras modalidade terapêuticas, técnicas cirúrgicas, etc) b) um grupo controle (placebo ou intervenção clássica ou nenhuma intervenção)

O Avalia-se o DESFECHO da doença, elucidando-se qual modalidade de tratamento é mais eficaz.

O Utilidade do estudo: benefício para futuros pacientes com uma mesma condição de saúde.

Controles

Estudos de controles concorrentes não randomizados

O Controles são participantes tratados sem a intervenção ao mesmo tempo do grupo de intervenção e alocados, por definição, sem processo aleatório (randomizado)

O Ex: Participantes da clínica A sofrerão a nova intervenção; participantes da clínica B não sofrerão

Controles históricos O A nova intervenção é aplicada em

um grupo de participantes e os resultados comparados a resultados de participantes anteriores

O Por definição são não randomizados e não concorrentes

O Argumento para o uso deste tipo de controleO Nenhum paciente deveria ser privado

do novo tratamento (aspectos éticos)

Controles históricos O Limitações:

O Particularmente vulneráveis a “bias” (viés)

O Mudanças ocorridas no diagnóstico ou manejo do paciente

O Vantagem:O Custos e tempoO Tipicamente são obtidos de 2 fontes:

O Na literatura: difícil saber se são compatíveis

O Bancos de dados ou registros hospitalares

Estudos com retirada (withdrawl)

O No tratamento de uma doença crônica o medicamento é retirado ou reduzido

O O objetivo é avaliar a resposta à interrupção ou reduçãoO Pode ser válido para avaliar a duração do benefício

de uma intervenção que já se sabe útilO Também pode ser utilizada para avaliar tratamentos

cujos benefícios nunca foram conclusivamente comprovados

O Limitações:O O grupo estudado é muito selecionado

P = População

I = Intervenção

C = Controle

O = Outcomes = Desfecho

Ensaios Clínicos

Fases dos estudos “Clinical Trials”

FASE I – Informações pré-clínicas

FASE II – Avaliar se a droga tem alguma atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas

FASE III – Avaliar a

efetividade da nova

intervenção

FASE IV – Realizar

vigilância pós-comercialização

(“long-term”)

Fases I e II

O Ensaios de farmacologia clínica (metabolismo, biodisponibilidade) e toxicidade no homemO Qual é a máxima dose

tolerada sem causar efeitos secundários em um pequeno número de voluntários saudáveis?

O Avalia segurança e não eficácia

O Pacientes com doença sem cura conhecida (aids, câncer) podem participar

O Investigação clínica da eficácia e segurança do tratamento, em pequena escala

O Raramente ultrapassa 200 pacientes

O Com frequência não randomizados

Fase I: Informações pré-

clínicas

FASE II – Avaliar atividade biológica ou efeito e

estimar reações adversas

Fases III e IV

O Comparação em larga escala com tratamentos padrões disponíveis

O Clinical trial propriamente dito para alguns autores

O Maioria randomizado

O No Brasil, conduzida pelo MS (ANVISA) e nos EUA pelo FDA

O Ainda existem questões de monitoramento de efeitos adversos, incluindo morbidade e mortalidade

O Não incluem grupos controles e não são randomizados

O Procedimentos ou equipamentos podem falhar, depois de alguns anos

O Rede de farmacovigilânia

FASE III - Avaliar a efetividade da nova

intervenção

FASE IV – Realizar vigilância pós-

comercialização

DELINEAMENTO DOS ENSAIOS CLÍNICOS

Seleção Da População De Estudo

População de estudo:O Indivíduos doentes(confirmação da presença do

diagnóstico)O Definição da fase da evolução da doença.Tamanho da amostra depende:O Do objetivo do estudo O Desfecho (tipo de resultado e qual a freqüência) O Dos resultados esperados (diferença nos resultados

em relação ao tto. padrão)O Parâmetro utilizado para minimizar o erro tipo I (ou

alfa)= probabilidade de detectar uma diferença que na realidade não existe (utiliza-se em geral o nível de significância de 0,05)

O Parâmetro para minimizar o erro tipo II (ou beta) = probabilidade de não detectar uma diferença quando ela realmente existe (utiliza-se em geral o poder do estudo de 80%)

Desenvolvimento do estudo

Alocação ao tratamento:O Randomização(Aleatoriamente): objetivo de

reduzir o viés de seleção e redução de confundimento. (tipos: simples, em bloco, pareada, estratificada)

O Cego ou duplo-cego (até triplo-cego): objetivo de reduzir viés de aferição.

O Uso de placebo: também reduzir o viés de aferição.

O Ensaios tipo cruzados (“crossover trials”: o mesmo indivíduo participa do grupo de intervenção e do grupo controle em momentos diferentes)

O cegamento é difícil ou mesmo impossível algumas vezes:

Medicação com efeito colateral importante

Cirurgia

Psicoterapia

Desenvolvimento do estudo

Acompanhamento:O Critérios de avaliação precisos e

reprodutíveis devem ser aplicados a todos os grupos do tratamento.

O Aderência ao tratamento e perdas de seguimento podem introduzir viés se diferentemente distribuídas entre o grupo tratado e controle.

Questões éticas:

OProtocolos científicos não sejam conflitantes aos interesses dos pacientes.

OTodos os tratamentos devem ser igualmente aceitáveis, considerando-se o conhecimento atual.

ONenhum indivíduo possa ser restringido ao acesso de qualquer outro tratamento.

OErros na aplicação do protocolo.OPlanejamento da análise estatística.OResponsabilidades administrativas.

Resultados esperados:

 Grupos

Evento de interesseIncidência do evento

Presente Ausente

Tratado A B R1=a/(a+b)

Controle C D R2=c/(c+d)

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Análise

Medidas do tamanho do efeito• Redução absoluta do risco

• RC - RTRAR• Risco relativo• RT/RCRR• Redução relativa do risco• [(RC – RT)/RC] X 100RRR• Número necessário para tratar• 1/RARNNT• Odds ratio• (a/b) / (c/d) = ad/bcOR

RT= risco no grupo tratado RC= risco no grupo controle

Análise de sobrevivência

Análise de sobrevidaO Dados necessários para calcular uma tabela de

sobrevida: 1. intervalo de tempo; 2. início (o número em cada intervalo de tempo) 3. mortos (o número de mortos em cada intervalo de

tempo) 4. perdidos (o número de perdidos em cada intervalo de

tempo).

O O restante da tabela aparece por cálculo.

O O ponto exato no tempo de perda de seguimento ou de morte é desconhecido --- a morte ou perda é assumida como ocorrida no fim do intervalo

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Censura (perda)Morte

Teste logrankO são duas (ou mais) curvas de

sobrevida diferentes?

O usa estatística de qui quadrado baseado na diferença entre a sobrevida observada e a sobrevida esperada se as curvas não fossem diferentes

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EXEMPLO:O Efeito do tratamento por trombólise em

pacientes com arritmias cardíacas até seis horas após o início dos sintomas de IAM.

Morreu Não morreu Total Incidência

Tratado 1352 13086 14438 9,4% Controle 1773 12613 14386 12,3%

Resultados obtidos:1. Risco relativo (RR =9,4/12,3 = 0,76 )2. Redução relativa do risco (RRR = 1 – 0,76 = 0,24 ou 24%)3. Redução absoluta do risco (RAR = 12,3-9,4 = 2,9%)4. Número de pacientes tratados (NNT = 1/0,029 = 34) 

Eficácia:

Como a intervenção funciona nas condições

artificiais em que se desenvolve o estudo

(administração da intervenção, aderência,

características dos sujeitos incluídos)

Dimensões Dos Desfechos

Efetividade:

Como a intervenção funciona “no mundo

real” – sem as condições de controle dos

estudos experimentais.

Dimensões Dos Desfechos

Eficiência:

Avalia se a intervenção, além de efetiva, é

vantajosa sob o ponto de vista econômico

Dimensões Dos Desfechos

Hierarquia Das Evidência Estudos Intervenções

Vantagens e desvantagens

Vantagens Desvantagens

Permite que a efetividade de um novo tratamento seja testada

Caro e complicado

Fornece o mais forte nível de evidência

Pacientes podem se recusar ao tratamento

Uma grande amostra é necessária

Problemas éticos

Exercício

Uma vacina contra a gripe foi testada em um grupo de voluntários. Dos 100 individuos que receberam a vacina, 4 tiveram a doença e dos 50 que receberam o placebo, 8 tiveram gripe durante o período de seguimento.

Qual é a eficácia da vacina?

Obrigado!

Dúvidas?

hermanoalexandre@gmail.comhermano@ufc.br