enfermeria_betalactamicosyglucopeptidos_cmcendan - farmacologia iii

1ANTIBITICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PARED

BACTERIANA

Cruz Miguel Cendn

Enfermera.Curso 2013/14

-LACTMICOS1

ESQUEMA DE LA PRESENTACIN

GLUCOPPTIDOS23

2INTRODUCCIN

Grupo de antibiticos ms amplio en nmero yGrupo de antibiticos ms amplio en nmero y de mayor importancia en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, siendo los ms usados en clnica

Consumo de antibiticos en Espaa

Atencin primaria Uso hospitalario

C. Surez, F. Gudiol. Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27(2):116129

3INTRODUCCIN

Razones para ser los ms usados en clnica:Potente accin antibacteriana (carcter bactericida) ( )Amplio espectro alcanzado por muchos derivados Buena farmacocintica Escasos efectos adversosExistencia de preparados que resisten la inactivacin enzimtica y de

inhibidores enzimticos

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA

La presencia de un anillo -lactmico define qumicamente a esta familia de antibiticos

Este anillo -lactmico determina:a) mecanismo de accin (inhibicin de la sntesis de la pared celular)

b) escasa toxicidad directa (acta sobre la pared celular del b) escasa toxicidad directa (acta sobre la pared celular delmicroorganismo que no est presente en la clula eucariota animal)

c) principal mecanismo de resistencia (las -lactamasas)

4CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA

Se agrupan en 4 familias:PenicilinasCefalosporinasCarbapenemes Monobactmicos

Tambin existen inhibidores de las lactamasas queTambin existen inhibidores de las -lactamasas quepresentan el anillo -lactmico (no poseen actividadantimicrobiana, pero evitan degradacin y la eficacia de penicilinas):

cido clavulnico, Sulbactam, Tazobactam

Penicilinas Naturales: penicilina G, penicilina VResistentes a penicilinasas: cloxacilina, oxacilina, meticilinaAminopenicilinas: ampicilina, amoxicilinaCarboxipenicilinas: carbenicilina ticarcilina

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA

Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilinaUreidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina

Cefalosporinas1 generacin: cefazolina, cefalotina2 generacin: cefuroxima, cefoxitinaa, cefotetn, cefaclor, cefamandol3 generacin: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima4 generacin: cefepima, cefpiroma5 n in: f l5 generacin: ceftarolina

Carbapenemes: Imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem

Monobactmicos: Aztreonam

5CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA

Pequeas alteraciones en la estructura qumica modifican elespectro, la afinidad por determinados receptores o laresistencia a las betalactamasas

MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de las etapas finales de la sntesis del peptidoglucano o murena

6MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de las etapas finales de la sntesis d l tid l del peptidoglucano o murena

FASES:1. Acceso al sitio de accin2. Interaccin con las protenas fijadoras de penicilinas (PBPs)3.Consecuencias de la interaccin -lactmico-PBP sobre las

b t ibacterias

Acceso al sitio de accinGram + Gram -

PBPPBP=

Escasa toxicidad para los humanos y selectiva para el microorganismo (la murena no se sintetiza en los mamferos)

7Etapas de la formacin de la pared celular e interaccin con las PBPs

MECANISMO DE ACCIN

Los -lactmicos

Cadena lateral tetrapeptdica

Puentes cruzados

Se unen de manerairreversible a las PBPs

Los lactmicosimpiden que los pptidos de los

puentes cruzados se unan a las cadenas

laterales tetrapetdicas

peptdicos

NAMA: cido N-acetilmurnico; NAG: cido N-acetilglucosamina

8Consecuencias sobre las bacterias:

S ti hid l d l tid l

MECANISMO DE ACCIN

Se activan hidrolasas del peptidoglucano(enzimas autolticas)

Se altera la rigidez del peptidoglucano, y labacteria no soporta la elevada presin osmticade su interior y se rompe ACCINBACTERICIDABACTERICIDA

Para que acten los -lactmicos, es

MECANISMO DE ACCIN

preciso que la bacteria se halle en fase decrecimiento, ya que este es el momento enque se sintetiza la pared celular (y portanto la murena)

9MECANISMOS DE RESISTENCIA

1) Produccin de -lactamasas: enzimas queinactivan el antibitico

MECANISMOS DE RESISTENCIA

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Mecanismos de resistencia a los -lactmicos

-lactamasas

1) Produccin de -lactamasas: enzimas queinactivan el antibitico


- Es el mecanismo principal

- Existen cientos de -lactamasas que inactivanfundamentalmente a penicilinas y cefalosporinas

- Gram + son inducibles y una vez sintetizadas se excretan engran cantidad al medio extracelulargran cantidad al medio extracelular

- Gram - son constitutivas y se situan en el espacioperiplasmticos

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-lactamasas

Alteracin del transporte

2) Alteracin del transporte (Gram principalmente)


- Cambio en las porinas de la membrana externa:disminucin de la capacidad del medicamento para penetrar atravs de la membrana y alcanzar las PBPs (comn a penicilinas,cefalosporinas y otros antibiticos)

- Eflujo: impedimento de la entrada o expulsin del antibitico delinterior celular

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3) Alteracin de las PBPs- Produccin de PBPs con baja afinidad

por los -lactmicos(mecanismo frecuente en bacterias Gram +)

El espectro global incluye microorganismos:

Gram (+): cocos y algunos bacilos

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

( ) y g

Gram (): cocos y bacilos (incl. Pseudomonas y enterobacterias)

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El espectro global incluye microorganismos:

Gram (+): cocos y algunos bacilos

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

( ) y g

Gram (): cocos y bacilos (incl. Pseudomonas y enterobacterias)

Esta actividad esta condicionada por la produccinde lactamasas que cada microorganismo segregade -lactamasas que cada microorganismo segregay estos antibiticos poseen diferente afinidad paralas PBPs

FARMACOCINTICA

ABSORCIN

En general deben administrarse por va parenteral(i.m. o i.v.), aunque hay penicilinas y cefalosporinascon buena absorcin oral (p. ej., amoxicilina, cloxacilina ycefaclor).

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FARMACOCINTICA

Porcentaje de unin a protenas plasmticas variable

DISTRIBUCIN

j p p(oscila entre un 15 y 95 %)

Buena distribucin tisular, aunque el paso a SNC es casi nulo (excepto inflamacin menngea)

Atraviesan la barrera placentaria y acceden al feto tibiti d l i d t l bpero son antibiticos de eleccin durante el embarazo

(escasa toxicidad)

La mayora excrecin renal sin metabolizar:

ELIMINACIN

FARMACOCINTICA

La mayora excrecin renal sin metabolizar:

Mecanismos de filtracin glomerular (todos) y secrecin tubular activa (variable de un frmaco a otro)

Realizar ajustes en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento< 50 ml/min) y en las edades extremas de la vida (reducir la dosis y/o aumentar el intervalo de administracin)aumentar el intervalo de administracin)

Algunas penicilinas y cefalosporinas tambin excrecin biliar sin metabolizar

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Relacin entre farmacocintica y farmacodinamia

Los betalactmicos son antibiticos de actividadbactericida lenta y su efecto depende principalmentedel tiempo y menos de la concentracin, siempre queesta se encuentre por encima de la Concentracin

Para la mayora de los microorganismos sensibles, elbetalactmico se comporta como bactericida porque laConcentracin Bactericida Mnima (CBM) es igual o

esta se encuentre por encima de la ConcentracinInhibidora Mnima (CIM)

gligeramente superior a CIM


Efecto dependiente del tiempo (el tiempo en que seencuentran en concentraciones mayores a la CIM es el que determinala respuesta al tratamiento)

El ti t tibiti t (2 3 h G )El tiempo postantibitico es corto (2-3 h Gram +) y muycorto en las Gram -

Buena evolucin en pacientes con infusin continua ycon administracin intermitente (el intervalo depende de lasemivida de eliminacin).

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No problema efecto suficiente

Para la mayora de las infecciones se considerasuficiente un T mayor que la CIM superior al 40 o al50% del intervalo entre dosis



Efecto postantibiotico corto = efecto insuficiente

Cuanto ms elevada sea la CIM, ms difcil seralcanzar y superar durante el tiempo necesario esaconcentracin tras la administracin del antibitico.

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Necesidad de mayor tiempo y efecto

N id d dNecesidad de mayor tiempo y efecto

REACCIONES ADVERSAS

Son antibiticos muy bien tolerados Reacciones de hipersensibilidadSon las ms frecuentes (hasta un 10%):- Erupciones cutneas, prurito- Anafilaxia (0,2% de los casos y son mortales en un 0,001 % de los

casos)- Reacciones alrgicas cruzadas entre penicilinas,

cefalosporinas (10% pacientes alrgicos a penicilina presentanalergia a cefalosporinas) y carbapenemes pero no conalergia a cefalosporinas) y carbapenemes pero no conmonobactmicos

No se recomienda el empleo de una cefalosporina si existen antecedentes de anafilaxia a penicilina

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REACCIONES ADVERSAS

Alteraciones gastrointestinales (p.o.):- Dolor nuseas, vmitos- Diarreas y candidiasis vaginal

Alteraciones reversibles de enzimas hepticas(aumento de transaminasas)

Alteraciones hematolgicas (anemia, neutropenia yalteracin de la funcin plaquetaria)

d d b l N Toxicidad sobre el SNC (dosis altas penicilina G enpacientes con I. renal; encefalopata con convulsiones, coma)

Dolor en el lugar de la inyeccin i.m. ytromboflebitis tras administracin i.v.

APLICACIONES TERAPETICAS

1. Infecciones ORL: amigdalitis bacteriana, otitis media y sinusitis aguda

2. Infecciones respiratorias: neumona extrahospitalaria e intrahospitalaria

3. Infecciones seas y articulares

4 Infecciones cutneas y de tejidos blandos (celulitis4. Infecciones cutneas y de tejidos blandos (celulitis, mordeduras)

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5. Infecciones del SNC: meningitis bacteriana

6. Infecciones urinarias

7. Infecciones ginecolgicas

8. Infecciones de transmisin sexual: Sfilis-,Gonorrea

9 I f i i t ti l ( l l i ) d 9. Infecciones intestinales (salmonelosis) y de vas biliares


11. Endocarditis bacteriana

12. Infecciones dentarias

13. Profilaxis quirrgica: la seleccin del antibiticodebe basarse en los grmenes que con mayor frecuenciacontaminan la zona de intervencin

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PENICILINAS

Diferencias en los sustituyentes del ncleo penicilnico:

Diferencias farmacocinticas (preparados parenterales, orales, de absorcin lenta o retardada)

espectro antimicrobiano (amplio; antiPseudomonas)

sensibilidad a -lactamasas (resistentes) ( )

NaturalesResistentes a penicilinasas o antiestafiloccicas

PENICILINAS: clasificacin

Resistentes a penicilinasas o antiestafiloccicasDe amplio espectroDe espectro ms extenso (anti-pseudomonas)

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PENICILINAS

GRUPO ACTIVIDAD PREDOMINANTE AGENTEVA

ADMINIS.Inactiv.

-lactamasas

PENICILINAS Cocos Gram (+) y Penicilina G (sdica) iv-im SNATURALESPenicilina G y compuestos relacionados

algunos Gram (-)Penicilina G-procaina

Penicilina G-benzatina

Penicilina V

(4-6 h)im

(12-24 h)im

(1-3 semanas)

oral

S

S

S

PENICILINAS Cocos Gram (+)Productores de

Cloxacilinay anlogos

oral-im-iv No

RESISTENTES A PENICILASAS

Productores de-lactamasasS. aureus

y anlogos

PENICILINAS

GRUPO ACTIVIDAD PREDOMINANTE AGENTEVA

ADMINIS.Inactiv.

-lactamasas

DE AMPLIO Cocos Gram (+) y Amoxicilina oral SESPECTRO(aminopenicilinas)

microorganismos Gram (-)adquiridos en la comunidad

Ampicilina

Amoxiclina + Clavulnico

Ampicilina + sulbactam

oral-im-iv

oral-im-iv

oral-im-iv

S

No

No

DE ESPECTRO

Anti-pseudomonasy microorganismos

Varios compuesto solos y asociados a inhibidores Parenteral DependeMS EXTENSO

Carboxi y ureidopenicilinas

y microorganismos Gram (-)adquiridos en el hospital

asociados a inhibidores de -lactamasas

Parenteral Depende

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CEFALOSPORINAS

Se clasifican en 5 generaciones segn su espectro de actividad antibacteriana

En general ms resistentes a -lactamasas (frente a penicilinas)

En las tres primeras generaciones hay preparados de administracin oral (se emplean en infecciones menos graves que los de administracin parenteral)

Las reacciones adversas ms frecuentes son de tipo alrgicoLas reacciones adversas ms frecuentes son de tipo alrgico, producindose sensibilizacin cruzada con las penicilinas en algunos individuos (5-10 %)

CEFALOSPORINAS

Las distintas generaciones han ido ampliando el espectro de actividad o modificando la selectividad hacia los microorganismos de las anterioresg

GENERACIN ACTIVIDAD PREDOMINANTE

1 Gram + y discreta frente a Gram (algunas enterobacterias)

2 Mejoran frente a Gram pero pierden actividad Gram +

3 Gran actividad Gram y alta resistencia a lactamasas3 Gran actividad Gram y alta resistencia a -lactamasas

4 y 5 Mejoran 3G, Pseudomonas y SARM (5)

SARM= Estafilococo aureus resistente a meticilina

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CEFALOSPORINASActividad predominante Agente Generacin Va deadministracin

Cocos grampositivosa) sensibles a meticilina Cefalotina

CefazolinaCefalexinaCefadroxilo

1.1.1.1.

im-iv im-iv oraloral

b) S. aureus resistentes a meticilinaMicroorganismos gramnegativosa) Enterobacterias

Ceftarolina

CefaclorCefpodoximaCefuroximaCefonicida*CefditorenCefixima*CeftibutenoCefotaxima

5.

2.3.2.2.3.3.3.3

iv

oral oral

oral-im-iv im-iv

oraloral oralim-iv

b) Pseudomonas aeruginosa

c) Bacteroides fragilis

CefotaximaCeftriaxona*

CeftazidimaCefepimaCefoxitinaCefminox

3.3.3.4.2.2.

im-iv im-iv

im-iv

im-iv

im-iv im-iv

*Vida media larga

CARBAPENEMES: Imipenen, meropenem, ertapenem

T d d i i t i t l (i i )

Son los -lactmicos con mayor espectroantibacteriano (numerosos Gram + y -)

Todos administracin parenteral (i.m.-i.v.) y uso ensituaciones especiales (infecciones graves)

Alta resistencia a -lactamasasIncidencia baja de hipersensibilidad cruzada conpenicilinapenicilina

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MONOBACTMICOS: AZTREONAM

Ad i i t i l t i i ( bi

Activo exclusivamente frente bacterias Gramnegativas aerobias incluyendo enterobacterias

Administracin normalmente i.m.-i.v. (tambinpreparados inhalatorios)

Uso en situaciones especiales (infeccionesintrahospitalarias y extrahospitalarias graves)

-LACTMICOS1

ESQUEMA DE LA PRESENTACIN

GLUCOPPTIDOS23

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GLUCOPPTIDOS

Vancomicina y teicoplaninaActividad antibacteriana limitada a

bacterias Gram + (son sensibles incluso aSARM)

GLUCOPPTIDOS

Prcticamente no producen resistencias y estas noson cruzadas con -lactmicos (sntesis de protenas

de membrana sin capacidad de unin)

La resistencia natural de los microorganismosgram (-) se debe a la incapacidad de losglucopptidos de atravesar la pared bacteriana

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Mecanismo de accinInhiben la sntesis del peptidoglucano en un paso previo al de los -lactmicos y ejercen un efecto bactericida en fase de crecimiento

Inhibe la liberacin del bloquede construccin desde eltransportador impidiendo suadicin al extremo delpeptidoglucano que estcreciendo

GLUCOPPTIDOS

Farmacocintica:Farmacocintica-Administracin i.v. (vanco. i.m. produce mucho dolor)- Semivida vancomicina menor- Eliminacin renal principalmente (ajuste en ins.renal)

Reacciones adversas (mayor que con -lactmicos): Mayor toxicidad con vancomicina (sindrome del cuello Mayor toxicidad con vancomicina (sindrome del cuello

rojo, tratamientos prolongados->prdida de audicin)

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GRACIASY Y

FELIZ NAVIDAD!

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