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808 J. BOUSQUET y cOlS.

los corticoesteroides inhalados son muy eficaces para controlar el asma y se recomienda su uso para el control a largo plazo del asma persistente leve, moderada y grave según directrices nacionales e internacionales [1-3]. la identificación de nuevos corticoesteroides inhalados potentes con una biodisponibilidad sistémica mínima pro-porcionaría seguridad añadida en el tratamiento de los pacientes con asma persistente.

El furoato de mometasona (FM) es un glucocorticoes-teroide tópico potente en estudios preclínicos y clínicos. En estudios in vitro se ha demostrado que es sumamente eficaz para inhibir la producción de citocinas [4-6], así como uno de los estimuladores más potentes que se han analizado en cuanto a la transcripción génica mediada por el receptor de glucocorticoesteroides, con una afinidad

elevada por dicho receptor [7]. FM es eficaz y bien tolera-do en forma de pulverizador nasal para controlar la rinitis alérgica estacional y perenne [8-10]. Más recientemente, se ha desarrollado una formulación de FM en inhalador de polvo seco (IPS) para el tratamiento del asma. FM anhidro formulado en aglomerados micronizados con lac-tosa de calidad para inhalación (5,8 partes de lactosa: 1 parte de FM) se administra por medio de un dispositivo IPS compacto activado por la respiración, utilizando tec-nología de activación de la tapa para determinar la dosis. FM en IPS se diseñó para favorecer el cumplimiento debido a su facilidad de uso (una operación en tres pasos) y para administrar una dosis exacta con diversos flujos inspiratorios en adultos y niños mayores de 12 años con asma persistente entre leve y grave. los estudios revelan

Eur Respir J 2000; 16: 808-816 Copyright ©ERS Journals Ltd 2000Edición original impresa en el Reino Unido European Respiratory JournalReservados todos los derechos ISSN 0903-1936

Comparación de la eficacia y la seguridad del furoato de mometasona en inhalador de polvo seco con las de budesonida

en Turbuhaler®

J. Bousquet*, A.D’Urzo**, J. Hebert***, C.H. Barraza+, L.-P. Boulet#, R. Suárez-Chacón++, U. Harnest‡, B. Lundback§, G. Martínez Morales+++, M.M. Nieminen¶, K.B. Nolop§§, S. Visser##,

B.N. Lutsky§§

Comparación de la eficacia y la seguridad del furoato de mometasona en inhalador de polvo seco con las de budesonida en Turbuhaler® J. Bousquet, A. D’Urzo, J. Hebert, C.H. Barraza, L.-P. Boulet, R. Suárez-Chacón, U. Harnest, B. Lundbdck, G. Martínez Morales, M. M. Nieminen, K. B. Nolop, S. Visser, B. N. Lutsky. ERS Journals Ltd. 2000.RESUMEN: se comparó furoato de mometasona (FM) administrado mediante un inhalador de polvo seco (IPS) con budesonida (BUD) en Turbuhaler® en el tratamien-to del asma persistente moderada.

Se aleatorizó a los pacientes a uno de cuatro grupos de tratamiento, FM en IPS (100, 200 μg o 400 μg dos veces al día) o BUD en Turbuhaler® (400 μg dos veces al día), en un ensayo internacional, multicéntrico, con enmascaramiento del evaluador y controlado con producto activo de 12 semanas de duración. La variable de eficacia principal fue la variación media entre el momento basal y el momento final (última visita de tratamiento) del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1).

Las variaciones del FEV1 revelaron una superioridad estadísticamente significa-tiva (p < 0,05) de FM en IPS 200 μg y 400 μg dos veces al día respecto a BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día. También se observó una superioridad significa-tiva (p < 0,05) en las puntuaciones de diversas variables secundarias de eficacia al comparar el tratamiento con FM en IPS y BUD en Turbuhaler®. FM en IPS 200 μg dos veces al día fue equivalente a FM en IPS 400 μg dos veces al día en cuanto a efec-tos terapéuticos beneficiosos. La incidencia de candidiasis bucal no fue superior al 3% en ningún grupo. Todos los tratamientos fueron bien tolerados.

Una dosis diaria total de 400 μg de FM administrada mediante un IPS ofrece un tratamiento bien tolerado a los pacientes con asma persistente moderada y produce una mejoría significativamente mayor, en comparación con una dosis diaria de 800 μg de BUD en Turbuhaler®, de los parámetros medidos en este estudio.Eur Respir J 2000; 16: 808-816.

*Hôpital Arnaud de Villenueve, Montpellier cedex, Francia. **Primary care Asthma clinic, Toronto, canadá. ***Place de la cite, Quebec, canadá. +Hospital clínica del Parque, chihuahua, México. #Hôpital laval, Quebec, canadá. ++Policlínica Metropolitana, caracas, Venezuela. ‡Nym-phenburger Strasse, Munich, Alemania. §Departamento Médico, Bodens sjukhus, Boden, Suecia. +++Hospital General de Enfermedades, I.G.S.S., Guatemala, cA. ¶Hospital Universitario de Tampere, Finlandia. §§Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, EE. UU. ##Departamento de Medicina Interna, H. F. Verwoerd Hospital, Pretoria, Sudáfrica.

correspondencia: J. Bousquet Hôpital Arnaud de Villeneuve Service des Maladies Respiratories 555, route de Ganges 34059 Montpellier cedex, Francia. Fax: 011 33467042708

Palabras clave: asma (asthma), budesonida (budesonide), corticoesteroides (corticosteroid), furoato de mometasona (mometasone furoate), glucocorticoesteroides (glucocorticoid), Turbuhaler®

Recibido: 20 de junio de 1999Aceptado después de revisión el 15 de julio de 2000

Financiado por el Schering-Plough Research Institute.

FUROATO DE MOMETASONA EN INHAlADOR DE POlVO SEcO y BUDESONIDA EN TURBUHAlER® 809

una variabilidad entre dos dosis inferior al 10% con un flujo inspiratorio de 20 a 60 l·min−1 [11]. Se ha demostra-do que FM en IPS es muy eficaz en el tratamiento del asma persistente entre leve y moderada [12,13].

Aunque el riesgo global de aparición de efectos sis-témicos adversos es considerablemente menor con los corticoesteroides inhalados que con el tratamiento esteroi-deo oral, la exposición a dosis altas de algunos fármacos disponibles actualmente puede causar efectos sistémicos detectables [14], como inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. la importancia clínica de los efec-tos sistémicos detectados de los corticoesteroides inhala-dos es controvertida; no obstante, podría ser relevante para algunos pacientes [15-17].

la eficacia clínica de FM aún no se ha comparado directamente con la de budesonida (BUD), un corticoes-teroide inhalado que se emplea con frecuencia para tratar a los pacientes con asma persistente moderada. En este estudio con enmascaramiento del evaluador y controlado con producto activo se comparó la eficacia y la seguridad de FM en IPS en dosis de 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día con las de una dosis única de BUD (400 μg mediante Turbuhaler®, dos veces al día) en pacientes que se habían mantenido previamente con corticoesteroides inhalados a diario para el tratamiento del asma persistente moderada. Se eligieron estas dosis de FM a tenor de los resultados de un estudio previo [12] que mostró eficacia y seguridad de FM en todo este intervalo posológico en una población de pacientes adultos y adolescentes con asma persistente moderada. Se eligió la dosis de 400 μg dos veces al día de BUD en Turbuhaler® para fines de com-paración porque es una dosis de uso habitual en todo el mundo para tratar a los pacientes con asma persistente moderada.

Métodos

Pacientes

Se consideró aptos para participar en este estudio a adultos y adolescentes (≥ 12 años) de ambos sexos, con antecedentes de asma durante un mínimo de 6 meses, que habían empleado un glucocorticoesteroide inhalado a dia-rio durante al menos 30 días. Antes de la selección y hasta el momento basal, los pacientes tenían que haber recibido un régimen estable de corticoesteroides inhalados, como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, BUD o propionato de fluticasona. También tenían que presentar un volumen espiratorio for-zado en el primer segundo (FEV1) basal equivalente al 60% a 90% del valor normal teórico una vez interrumpi-dos todos los medicamentos prohibidos durante interva-los especificados. Además, debían presentar reversibili-dad de la enfermedad de las vías respiratorias, definida como un aumento del FEV1 ≥ 12,0% por encima del valor previo a la administración de un broncodilatador, con un aumento absoluto del volumen de 200 ml como mínimo, en los 30 minutos siguientes a la administración de dos inhalaciones de salbutamol (Ventolin®). Todos los pacien-tes eran no fumadores o habían dejado de fumar más de 6 meses antes de la selección. los valores analíticos, los

electrocardiogramas (EcG) de 12 derivaciones y las cons-tantes vitales tenían que ser clínicamente aceptables. Todos los pacientes estaban exentos de otras enfermeda-des con importancia clínica aparte del asma.

Se excluyó a los pacientes por cualquiera de los moti-vos siguientes: premenarquia, embarazo, lactancia, nece-sidad de inmunoterapia contra alérgenos específicos, a menos que se estuviera en un programa de mantenimiento estable, tratamiento con corticoesteroides orales durante > 14 días en los 6 meses previos a la selección, tratamien-to con metotrexato, ciclosporina u oro en los 3 meses pre-vios o con esteroides sistémicos u otro fármaco en inves-tigación en el mes previo a la selección, uso diario de más de 1 mg de un agonista adrenérgico β2 nebulizado (en inhalador con dosímetro [ID] o en polvo inhalado, según las preferencias del centro del estudio), uso de cualquier agonista adrenérgico β2 de acción prolongada menos de 2 semanas antes de la selección, necesidad de apoyo con respirador en los 5 años precedentes, hospitalización por asma en los 3 meses precedentes, uso de > 12 pulveriza-ciones al día de salbutamol en 2 días consecutivos cuales-quiera entre las visitas de selección y basal, tratamiento del asma en un servicio de urgencias o ingreso hospitala-rio para el tratamiento de la obstrucción de las vías respi-ratorias en dos o más ocasiones en los 6 meses preceden-tes, signos clínicos de enfermedad pulmonar importante distinta del asma, antecedentes de glaucoma o cataratas subcapsulares posteriores, aumento o descenso del FEV1 ≥ 20% entre las visitas de selección y basal, cualquier constante vital basal anormal con importancia clínica, cualquier EcG o radiografía de tórax anormal con impor-tancia clínica en la selección o en el mes precedente, cual-quier infección de las vías respiratorias en las 2 semanas previas a la selección o signos de candidiasis bucofarín-gea con importancia clínica. Se exigió el uso de un méto-do anticonceptivo aceptable a todas las mujeres en edad fértil.

Diseño del estudio

En este estudio aleatorizado, con enmascaramiento del evaluador y controlado con fármaco activo se compa-ró la eficacia y la seguridad de FM en IPS (100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día) con las de BUD en polvo admi-nistrado en forma de Pulmicort® Turbuhaler® (400 μg dos veces al día). El estudio fue doble ciego con respecto a los grupos de tratamiento con FM, ya que tanto pacientes como investigadores desconocieron la identidad del dis-positivo de FM en IPS. Se indicó a los pacientes aleatori-zados a recibir FM que tomaran una inhalación de cada uno de los IPS (es decir, un IPS activo y uno de placebo o dos IPS activos) por la mañana y por la noche. las dos concentraciones eran indistinguibles entre sí y del dispo-sitivo IPS de placebo. Asimismo, se indicó a los pacientes aleatorizados a recibir BUD que tomaran una inhalación de cada uno de los dispositivos Turbuhaler® por la maña-na y por la noche. Dado que no pudieron obtenerse dispo-sitivos Turbuhaler® de placebo para lograr un enmascara-miento con doble simulación, el estudio fue enmascarado para el evaluador respecto a si un paciente recibió FM en IPS o BUD en Turbuhaler®. En todos los casos se asignó


al paciente una farmacia o centro de distribución de fár-macos independiente o bien una persona sin ningún otro tipo de relación con la realización del estudio y se utilizó para distribuir la medicación del estudio al paciente. Se indicó expresamente a los pacientes que no comentaran ningún aspecto de la medicación del estudio con nadie relacionado con el mismo; todas las preguntas relativas al uso o mal funcionamiento de los fármacos del estudio quedaron restringidas a las personas encargadas de dis-pensar los fármacos, debido a la naturaleza con enmasca-ramiento del evaluador.

El estudio se llevó a cabo en 57 centros de 17 países. la aleatorización se llevó a cabo en una proporción 1:1:1:1 con un tamaño de bloque de 4. Se generó un códi-go de aleatorización para cada país y se asignó a los pacientes en orden secuencial conforme se incorporaron a cada centro del estudio dentro del país. El estudio no con-tó con un grupo placebo, ya que el tratamiento con place-bo de los pacientes con asma persistente moderada no se considera ético en la mayoría de los países en los que se llevó a cabo. Un comité ético revisó el protocolo para cada centro y paciente y uno de los progenitores o el tutor de los pacientes menores de 18 años también otorgó su consentimiento informado por escrito.

Entre los medicamentos prohibidos después de la visi-ta de selección figuraron los relacionados con hepatotoxi-cidad con importancia clínica o inducción de las enzimas hepáticas, betabloqueantes, corticoesteroides nasales, oculares, orales e inhalados (excepto el tratamiento con glucocorticoesteroides inhalados durante el período de preinclusión), corticoesteroides dermatológicos distintos de la categoría de potencia baja, descongestionantes ora-les, broncodilatadores orales o inhalados (distintos de sal-butamol), nedocromilo cromoglicato sódico, astemizol y modificadores de los leucotrienos. las últimas dosis de broncodilatadores β-adrenérgicos por vía oral se inte-rrumpieron durante 24 horas (jarabes y comprimidos) o 48 horas (comprimidos de liberación mantenida), mien-tras que los broncodilatadores β-adrenérgicos de acción prolongada (p. ej., salmeterol) se interrumpieron durante 2 semanas antes de las pruebas de función respiratoria en la selección y se prohibieron posteriormente. los agonis-tas adrenérgicos β2 inhalados o nebulizados de acción breve se interrumpieron 6 horas antes de las visitas del estudio. El consumo excesivo de medicación de rescate podía conllevar la retirada del estudio. Se permitió el uso de teofilina durante todo el estudio en caso de que una dosis estable fuera una parte consolidada del régimen terapéutico del paciente antes de la visita de selección.

Durante el período de preinclusión, los pacientes reci-bieron tratamiento con el corticoesteroide inhalado de prescripción habitual. En la visita basal, los pacientes aptos para participar en el estudio suspendieron el uso del corticoesteroide inhalado anterior y fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de los siguientes tratamien-tos: FM en IPS 100 μg, 200 μg o 400 μg dos veces al día o BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día. Todos los tratamientos se tomaron dos veces al día, por la mañana y por la noche, con unas 12 horas de diferencia. Se indicó a los pacientes que se enjuagaran la boca con agua o un colutorio tras la administración del fármaco.

Todos los pacientes tuvieron que cumplimentar dia-rios para documentar el flujo espiratorio máximo (PEFR) matutino y vespertino, registrando el valor máximo de tres intentos en cada caso. También tuvieron que anotar el uso de salbutamol, los síntomas asmáticos, el número de despertares nocturnos con necesidad de uso de salbuta-mol, los acontecimientos adversos y el uso del fármaco del estudio y de medicamentos concomitantes. las pun-tuaciones o valores diarios se promediaron durante inter-valos semanales. las visitas de tratamiento tuvieron lugar después de 1, 2, 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. En todas las visitas de tratamiento se midió la función respi-ratoria, con FEV1 y capacidad vital forzada (FVc), mediante espirometría y los investigadores llevaron a cabo una exploración bucofaríngea para identificar la pre-sencia de candidiasis, revisaron los diarios y evaluaron la respuesta al tratamiento. El cumplimiento del tratamiento fue evaluado en todas las visitas por una persona distinta del evaluador enmascarado mediante preguntas directas al paciente y revisión de los datos del diario. El uso de < 75% o > 125% de las dosis especificadas en el protoco-lo constituyó una desviación del protocolo. Se excluyó a 10 pacientes (5 del grupo de FM en IPS 100 μg dos veces al día, 2 del de 200 μg dos veces al día, 2 del de 400 μg dos veces al día y 1 del de BUD 400 μg dos veces al día) del subgrupo de evaluación de la eficacia por cumpli-miento deficiente (todos tomaron < 75% de las dosis especificadas). El uso de medicación de rescate también fue evaluado en todas las visitas por una persona distinta del evaluador enmascarado. Esto incluyó una evaluación objetiva de las dosis utilizadas, así como una revisión de los datos incluidos en el diario del paciente.

Evaluaciones de la eficacia

la variable principal de eficacia fue la variación entre el momento basal y el momento final (última visita de tratamiento evaluada) del FEV1. las variables de eficacia secundarias fueron las variaciones con respecto al momen-to basal de FVc, PEFR, puntuaciones de síntomas, des-pertares nocturnos con necesidad de uso de salbutamol como medicación de rescate, uso diario de salbutamol y evaluación de la respuesta al tratamiento por parte del médico. la intensidad de los síntomas asmáticos se valo-ró en una escala de 4 puntos (0 = ausentes; 1 = percepti-bles; 2 = molestos, cierta interferencia en las actividades cotidianas; 3 = muy incómodos, interferencia en las acti-vidades cotidianas). los médicos valoraron la respuesta al tratamiento comparando el grado de síntomas presentes con el grado en el momento basal en una escala de 5 pun-tos (1 = mucho mejor; 2 = mejor; 3 = sin cambios; 4 = peor; 5 = mucho peor).

Evaluaciones de la seguridad

Todos los pacientes fueron controlados para detectar acontecimientos adversos, así como variaciones de las constantes vitales y los valores de hematología, análisis de orina y bioquímica en sangre, durante el período de tratamiento de 12 semanas. Se analizaron las concentra-ciones de cortisol en muestras de plasma obtenidas a las


08:00 horas ± 1 hora mediante radioinmunoanálisis en la selección y la semana 12. Un empeoramiento con impor-tancia clínica del asma conllevó la retirada del estudio. Dicho empeoramiento consistió en una reducción ≥ 20% del FEV1 con respecto al valor basal o una exacerbación asmática que motivó un tratamiento de urgencia, la hospi-talización o el tratamiento con medicación antiasmática además de la permitida en el estudio. Un aumento con importancia clínica del uso de broncodilatadores se defi-nió como el uso de más de 1,6 mg durante 2 días consecu-tivos o la dosis diaria total más baja restringida según la ficha técnica local. Una reducción ≥ 25% del PEF matuti-no o vespertino con respecto al valor matutino basal durante 2 días consecutivos y un aumento con importan-cia clínica del uso de broncodilatadores también se consi-deraron indicadores de un empeoramiento significativo del asma y motivaron la retirada del estudio. los investi-gadores graduaron la intensidad de los acontecimientos adversos y los investigadores y pacientes evaluaron la relación de cualquier acontecimiento adverso con el uso de los fármacos del estudio.

Análisis estadístico

El estudio se diseñó para incluir un mínimo de 600 pacientes, 150 por grupo de tratamiento. Basándose en estudios anteriores, el tamaño de la muestra se eligió para permitir la detección de una diferencia con impor-tancia clínica en el FEV1 de aproximadamente un 6% con respecto al valor basal entre dos grupos de tratamiento cualesquiera, con una potencia estadística del 80% y un nivel de significación del 5%, suponiendo una desviación estándar (DE) agrupada de 0,45 unidades para la varia-ción del FEV1 con respecto al momento basal. los análi-sis de la eficacia y la seguridad se basaron en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y que contaron con datos posbasales (principio por intención de tratar). El momen-to final se definió como la última observación obtenida en relación con un sujeto durante el período de tratamiento, a fin de tener en cuenta la posible retirada de pacientes durante el estudio.

El FEV1 teórico se calculó, según procediera, con las fórmulas de Crapo [18] (pacientes ≥ 18 años), de la European Community Steel and Coal (solo en los países nórdicos, pacientes de 18 a 70 años) o de Polgar [19] (pacientes de 12 a 17 años). En los pacientes de origen africano se realizaron ajustes mediante programación del espirómetro o cálculo manual.

las variaciones con respecto al FEV1 basal, así como las variables de eficacia secundarias, se analizaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA) bidireccio-nal, con el tratamiento, el centro y la interacción entre tra-tamiento y centro como fuentes de variación. Dado que todas las comparaciones emparejadas tenían interés inde-pendiente, cada ANOVA se siguió de una prueba de rango múltiple de Duncan para comparar todos los grupos de tratamiento. los resultados de estas pruebas se considera-ron significativos con un nivel de 0,05. la evaluación de la respuesta al tratamiento en forma del porcentaje de pacientes que se encontraron mejor o mucho mejor con

respecto al momento basal se analizó mediante la prueba exacta de Fisher.

Resultados

Población de pacientes

Tras la selección, se aleatorizó a un total de 730 pacien-tes de 57 centros de 17 países a los grupos de tratamiento de este estudio. En las tablas 1 y 2 se ofrece una descrip-ción de los grupos de todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio (grupos por intención de tratar). los grupos de tratamiento eran equiparables en cuanto a características demográficas (v. tabla 1) y características relacionadas con el asma (v. tabla 2). Estas medidas se evaluaron mediante estadís-ticos descriptivos o el ANOVA bidireccional descrito con anterioridad, según procediera. los estadísticos relacio-nados con la seguridad y la eficacia del tratamiento se obtuvieron de este grupo según el principio por «inten-ción de tratar».

los pacientes incluidos en este estudio se mantuvie-ron con los corticoesteroides inhalados prescritos antes del inicio del mismo. El número de pacientes que utiliza-ron un glucocorticoesteroide prescrito en concreto en el momento basal y la dosis media de ese fármaco fueron similares entre los grupos de tratamiento activo (v. tabla 2). los corticoesteroides inhalados utilizados fueron dipro-pionato beclometasona (media global, 699 μg·día-1),

Tabla 1. – Características demográficas de la población del estudio

FM en IPS BUD en μg 2 veces/día Turbuhaler® μg 2 veces/día 100 200 400 400

Sujetos, n 185 176 188 181Edad, años Media 39 42 41 42 Intervalo 14-71 14-76 12-74 12-76Sexo Varones 80 81 76 78 Mujeres 105 95 112 103Etnia Blanca 143 132 141 139 Africana 1 2 4 2 Hispana 41 39 43 37 Asiática 0 2 0 3 Otras 0 1 0 0Peso corporal, kg Media 70 71 72 73 Intervalo 36-144 41-135 35-118 34-131Antecedentes de tabaquismo n (%) Nunca 123 (66) 129 (73) 131 (70) 127 (70) No en los 61 (33) 46 (26) 57 (30) 52 (29) 6 meses precedentes


budesonida (662 μg·día-1), flunisolida (659 μg·día-1), pro-pionato de fluticasona (438 μg·día-1) o acetónido de tria-mcinolona (416 μg·día-1). El número de pacientes con uso de teofilina en el momento basal y durante el estudio fue bajo y similar entre los grupos de tratamiento.

En conjunto, el 14% de los pacientes (n = 101/730) se retiró del estudio antes de su finalización, con una distri-bución parecida entre los grupos de tratamiento: 15%, 10% y 18% en los grupos de FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día, respectivamente, y 14% en el de BUD en Turbuhaler®. En conjunto, se produjo un fracaso del tratamiento en el 5% de los casos (n = 33/730). Las retiradas por fracaso del tratamiento fueron similares en los grupos de FM en IPS (5%, 3% y 6% con 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día, respectivamente) y BUD en Turbuhaler® (3%).

los acontecimientos adversos fueron responsables de la retirada en el 2% de los pacientes en conjunto y se des-criben más adelante (apartado Evaluación de la seguri-dad). Otros motivos de retirada fueron: incumplimiento del protocolo (1%), pérdida para el seguimiento (2%), incumplimiento de los criterios de participación (2%) u otros motivos no relacionados con el tratamiento (2%).

El requisito de una determinación basal y al menos una determinación posbasal lo satisficieron 720 pacientes y los análisis de la eficacia se realizaron basándose en este grupo. Algunos pacientes se incorporaron al estudio

con unos valores de FEV1 o una variabilidad que queda-ban fuera de los criterios de selección (v. tabla 2). El número de estos pacientes osciló entre el 2% y 7% en cada grupo (3 pacientes en el de FM 100 μg dos veces al día, 13 en el de FM 200 μg dos veces al día, 13 en el de FM 400 μg dos veces al día y 12 en el de BUD 400 μg), con un total del 5,7%. Tan solo 2 pacientes no superaron la prueba de reversibilidad (ambos del grupo de FM 100 μg dos veces al día). Las otras razones principales de desviación del protocolo fueron un cumplimiento defi-ciente (toma de < 75% de las dosis especificadas, n = 10) y un consumo excesivo de medicación de rescate (n = 8). Por tanto, la mayoría de todas las desviaciones del proto-colo fueron desviaciones del FEV1. la exclusión de las desviaciones del FEV1 y otras desviaciones del protocolo del grupo por «intención de tratar» dio lugar a un subgru-po de evaluación de la eficacia de 654 pacientes.

Evaluación de la eficacia: volumen espiratorio forzado en el primer segundo

los valores basales de FEV1 eran semejantes entre los grupos (v. tabla 2). A efectos del análisis de la interacción entre tratamiento y centro, se combinaron los centros con < 10 pacientes de un mismo país siempre que fue posible. El término de interacción entre tratamiento y centro no fue significativo (p = 0,14), pero sí se observó un efecto

Tabla 2. – Características basales relacionadas con el asma de la población del estudio

FM en IPS μg BUD en Turbuhaler®

2 veces/día μg 2 veces/día 100 200 400 400Sujetos, n 185 176 188 181Duración del asma, años 16 (1-57) 17 (1-64) 15 (1-46) 15 (1-59)Función respiratoria FEV1 % teórico ± EEM 76,2 ± 0,7 77,1 ± 0,8 77,9 ± 0,7 76,0 ± 0,7 Intervalo 50-98 55-113 57-116 55-110 FEV1, l 2,49 2,52 2,54 2,47 FVc, l 3,43 3,47 3,45 3,43 PEFa.m., l·min−1 398 385 390 381comunicación por el paciente Sibilancias por la mañana* 0,31 0,47 0,43 0,35 Dificultad para respirar por la mañana* 0,46 0,59 0,53 0,50 Tos por la mañana* 0,35 0,45 0,41 0,30 Despertares nocturnos, n* 0,36 0,33 0,41 0,30 Uso de salbutamol, μg·día-1 256 282 259 252Uso de glucocorticoesteroides inhalados, μg/n Dipropionato de beclometasona 679/91 695/86 687/98 736/98 Budesonida 645/66 688/66 652/65 663/654 Flunisolida 760/5 750/4 500/1 625/4 Propionato de fluticasona 430/22 446/14 452/22 422/25 Acetónido de triamcinolona 200/1 550/4 500/2 NAUso de teofilina Sí/no, n 17/168 20/156 17/171 23/158

*: los datos se presentan en forma de puntuación media. FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVc: capacidad vital forzada; PEFa.m.: flujo espiratorio máximo matutino; % teórico: porcentaje teórico. los valores se presentan en forma de media o media (intervalo) según proceda.


terapéutico significativo (p = 0,03). En todos los grupos de tratamiento, la sustitución del fármaco del estudio por el corticoesteroide inhalado utilizado previamente se aso-ció a una mejoría de la función respiratoria, como demues-tran las variaciones de los valores de FEV1 con el tiempo (fig. 1). Los grupos de FM en IPS 200 μg y 400 μg dos veces al día presentaron una mejoría significativamente mayor que el de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día al cabo de 2 semanas y, en general, ambas dosis man-

tuvieron esta diferencia durante todo el estudio (v. fig. 1). En conjunto, los aumentos de los valores de FEV1 a lo largo del tiempo con BUD 400 μg dos veces al día fueron de menor magnitud y de hecho, en la semana 8, fueron significativamente menores que los obtenidos con los tres tratamientos con FM en IPS dos veces al día.

la variación del FEV1 entre el momento basal y el momento final se indica en la tabla 3. Esta variación fue significativamente mayor con FM en IPS 200 y 400 μg dos veces al día que con BUD 400 μg dos veces al día en 0,10 l. Asimismo, la variación del FEV1 con respecto al momento basal con FM en IPS 400 μg dos veces al día fue significativamente mayor que la obtenida con FM en IPS 100 μg dos veces al día en 0,06 l.

En la tabla 3 se aprecia que el FEV1, comunicado como porcentaje del valor teórico (% teórico), aumentó entre los momentos basal y final en todos los grupos de tratamiento. Además, los valores de FEV1 % teórico en el momento final de los grupos tratados con FM en IPS 200 μg y 400 μg dos veces al día fueron significativamen-te mayores que los obtenidos con BUD 400 μg dos veces al día. El tratamiento con FM en IPS 400 μg dos veces al día también deparó un valor de FEV1 % teórico en el momento final significativamente mayor que el trata-miento con FM en IPS 100 μg dos veces al día. Estos datos confirmaron las conclusiones derivadas de la com-paración de las variaciones con respecto al momento basal de los valores absolutos de FEV1.

Evaluación de la eficacia: otras variables de función respiratoria

En la tabla 2 se resumen otras variables de función respiratoria, mientras que las respuestas a los fármacos del estudio se resumen en la tabla 3.

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

0 2 4 6 8 10 12Tiempo, semanas

Varia

ción

con

resp

ecto

al m

omen

to b

asal

, l

Figura 1. Efectos del furoato de mometosona administrado mediante un inhalador de polvo seco (FM en IPS) dos veces al día y budesonida (BUD) en Turbuhaler® dos veces al día sobre la variación media del volumen espiratorio forzado en el primer segundo. las variaciones correspondientes a FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día y BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día se indican en las sema-nas 1, 2, 4, 8 y 12. (Δ): FM 100 μg dos veces al día; (∇): FM 200 μg dos veces al día; (◊): FM 400 μg dos veces al día; (●): BUD 400 μg dos veces al día. los valores se presentan en forma de media ± EEM.

Tabla 3. - Efectos del furoato de mometasona administrado mediante un inhalador de polvo seco y de budesonida en Turbuhaler® sobre la función respiratoria, los síntomas asmáticos y la respuesta al tratamiento evaluada por el médico

FM en IPS μg BUD en Turbuhaler®

2 veces/día μg 2 veces/día 100 200 400 400Sujetos, n 185 176 188 181Función respiratoria FEV1, l 0,10 ± 0,03 0,16 ± 0,03* 0,16 ± 0,03* 0,06 ± 0,03 FEV1 % teórico en el momento final 79,6 ± 1,1 81,6 ± 1,2* 83,0 ± 1,2* 77,9 ± 1,1 FVc, l 0,07 ± 0,04 0,16 ± 0,04 0,15 ± 0,04 0,06 ± 0,04 PEFa.m., l·min−1 18,20 ± 5,3 37,84 ± 5,4+ 37,31 ± 5,2+ 24,75 ± 5,3Puntuación media comunicada por el paciente Sibilancias por la mañana –0,07 –0,17 –0,27+,* –0,10 Dificultad para respirar por la mañana –0,10 –0,20 –0,24+ –0,14 Tos por la mañana –0,10 –0,16 –0,19 –0,19 Despertares nocturnos –0,06 –0,09 –0,16 –0,07 Uso de salbutamol, μg·día-1 –45,86 –90,66* –72,13 –33,90Respuesta al tratamiento evaluada por el médico 2,43 2,33* 2,25* 2,53

los valores se presentan en forma de variación entre el momento basal y el momento final (última visita de tratamiento) ± EEM, con la excepción del FEV1 % teórico en el momento final. BUD: budesonida; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FM en IPS: furoato de mometasona administrado mediante un inhalador de polvo seco; FVc: capacidad vital forzada; PEFa.m.: flujo espiratorio máximo matutino; % teórico: porcentaje teórico. *: p < 0,05 en comparación con BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día; +: p < 0,05 en comparación con FM en IPS 100 μg dos veces al día.


los participantes en el estudio midieron el PEF por la mañana y por la noche todos los días antes de tomar la medi-cación del estudio y registraron el número de pulverizacio-nes de salbutamol que tomaron diariamente. los valores basales de PEF matutino eran similares entre los grupos de tratamiento (v. tabla 2). El PEF matutino mejoró a lo largo del tiempo en todos los grupos de tratamiento (v. fig. 2 y tabla 3). El aumento medio del PEF matutino en el momen-to final fue significativamente mayor en los pacientes trata-dos con FM en IPS 200 μg dos veces al día que con FM en IPS 100 μg dos veces al día en 19,64 l·min-1.

El aumento en los pacientes tratados con FM en IPS 400 μg dos veces al día también fue significativamente mayor que con FM en IPS 100 μg dos veces al día en 19,11 l·min-1 (v. tabla 3). En cuanto al PEF nocturno (datos no mostrados), el aumento medio en el momento final fue mayor con FM en IPS 400 μg dos veces al día que con FM en IPS 100 μg dos veces al día. No hubo diferencias significativas entre los grupos de FM en IPS 200 μg y 400 μg dos veces al día.

Evaluación de los síntomas asmáticos

los pacientes puntuaron los síntomas asmáticos (sibi-lancias, dificultad para respirar y tos) todas las mañanas y noches; en general, las puntuaciones eran bajas en el momento basal en todos los grupos de tratamiento (v. tabla 2). la mejoría de las puntuaciones de sibilancias por la mañana en el momento final fue significativamente mayor en el grupo de FM en IPS 400 μg dos veces al día que en los de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día o FM en IPS 100 μg dos veces al día. La mejoría de la dificultad para respirar por la mañana en el momento final fue significativamente mayor en el grupo de FM en IPS 400 μg dos veces al día que en el de FM en IPS 100 μg dos veces al día. No se observaron diferencias significati-

vas entre los grupos de tratamiento en cuanto a las pun-tuaciones de tos por la mañana en el momento final. los resultados de síntomas asmáticos por la noche (datos no mostrados) fueron similares, en general, a los obtenidos por la mañana.

Uso diario de salbutamol y despertares nocturnos con necesidad de uso de salbutamol

los pacientes anotaron diariamente el uso de salbuta-mol en sus diarios. Dado que los preparados de salbutamol permitidos variaron entre los distintos países y entre los diferentes centros de un mismo país (es decir, inhalador con dosímetro frente a inhalador de polvo), el uso de sal-butamol se expresa en forma de μg de salbutamol·día−1. El uso medio de salbutamol en el momento basal era muy similar entre los grupos de tratamiento (v. tabla 2). A tenor de la reducción del uso diario total medio de salbutamol en el momento final, los pacientes tratados con FM en IPS 200 μg dos veces al día precisaron una cantidad signi-ficativamente menor de salbutamol que los tratados con BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día (v. tabla 3).

los despertares nocturnos con necesidad de uso de medicación de rescate (salbutamol) eran muy bajos y similares entre los pacientes de todos los grupos de trata-miento en el momento basal (v. tabla 2). Se observaron disminuciones medias del número de despertares noctur-nos en todos los grupos de tratamiento en el momento final, sin diferencias significativas entre los grupos (v. tabla 3).

Evaluación de la respuesta al tratamiento por parte del médico

los médicos evaluaron la respuesta al tratamiento en cada paciente en todas las visitas de tratamiento, compa-rando los grados de síntomas con los presentes en el momento basal. En el momento final, el porcentaje de pacientes que se encontraban mejor o mucho mejor fue similar en los grupos de tratamiento con FM en IPS 100 μg dos veces al día (60%), FM en IPS 200 μg dos veces al día (63%) y FM en IPS 400 μg dos veces al día (65%) y menor en el de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día (50%). las diferencias, expresadas como puntuaciones medias, fueron significativas al comparar los grupos de tratamiento con FM en IPS 400 μg y 200 μg dos veces al día con el de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día (v. tabla 3).

Evaluación de la seguridad

Todos los tratamientos fueron bien tolerados y no se notificaron acontecimientos adversos inusuales ni inespe-rados. la mayoría de los episodios fueron de intensidad leve o moderada y ninguno fue potencialmente mortal. los acontecimientos adversos más frecuentes, notificados por ≥ 10% de los pacientes de cualquier grupo de trata-miento, fueron cefalea, faringitis, infección viral y rinitis.

la incidencia de acontecimientos adversos que los investigadores consideraron relacionados con el trata-miento fue semejante en todos los grupos de tratamiento

5550454035302520151050

0 2 4 6 8 10 12Tiempo, semanas

Varia

ción

con

resp

ecto

al m

omen

to b

asal

, L

· min

-1

Figura 2. Efectos del furoato de mometosona (FM) dos veces al día y budesonida (BUD) en Turbuhaler® dos veces al día sobre la variación media del flujo espiratorio máximo matutino (PEFmañ). las variaciones correspondientes a FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día y BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día se indican en las sema-nas 1, 2, 4, 6, 8,10 y 12. (Δ): FM 100 μg dos veces al día; (∇): FM 200 μg dos veces al día; (◊): FM 400 μg dos veces al día; (●): BUD 400 μg. Los valores se presentan en forma de media ± EEM.


(17% a 20%). los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes fueron cefalea (4% a 8%), faringitis (45%) y disfonía (2% a 5%). la disfonía presentó una distribución de n = 8, 5, 9 y 4 en los grupos de FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día y BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día, respectiva-mente. la candidiasis bucal fue infrecuente en este estu-dio, de modo que solo fue notificada por 16 pacientes en conjunto, con una incidencia similar entre los grupos de tratamiento (n = 4, 6, 4 y 3 en los grupos de FM en IPS 100, 200 y 400 μg dos veces al día y BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día, respectivamente). La candidiasis bucal fue principalmente de intensidad leve o moderada.

Se observaron acontecimientos adversos graves en 11 pacientes (1 en el período de selección, 2 en el grupo de tratamiento con FM en IPS 100 μg dos veces al día, 3 en el de FM en IPS 200 μg dos veces al día, 2 en el de FM 400 μg dos veces al día y 3 en el de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día). Ninguno de estos acontecimientos se consi-deró relacionado con el tratamiento.

En conjunto, 17 (2%) pacientes no completaron el tra-tamiento debido a acontecimientos adversos. Se trató de 6 (3%) en el grupo de FM en IPS 100 μg dos veces al día, 1 (< 1%) en el de FM en IPS 200 μg dos veces al día, 3 (2%) en el de FM en IPS 400 μg dos veces al día y 7 (4%) en el de BUD en Turbuhaler® 400 μg dos veces al día. En algunos pacientes se interrumpió el tratamiento a causa de un acontecimiento adverso (n = 16). En la mayo-ría de los casos, se consideró que los acontecimientos que motivaron la interrupción no guardaron relación con el tratamiento. No se observaron variaciones con importan-cia clínica de las constantes vitales ni las exploraciones físicas entre los momentos basal y final en ninguno de los grupos de tratamiento. las escasas variaciones con impor-tancia clínica de los valores analíticos no se consideraron relacionadas con la medicación del estudio. No se notifi-caron anomalías electrocardiográficas que indicaran un efecto con importancia clínica del tratamiento en investi-gación.

En comparación con los valores de selección, en que los pacientes mantuvieron el corticoesteroide inhalado previo, los cuatro grupos de tratamiento presentaron un ligero aumento del cortisol plasmático a las 08:00 horas en la semana 12. En la selección, la mediana de la con-centración de cortisol plasmático fue de 13,3, 13,4, 12,8 y 13,6 μg·dl−1 en los grupos de FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día y BUD 400 μg dos veces al día, respectivamente. En la semana 12, la mediana de la concentración de cortisol plasmático (variación porcen-tual) fue de 13,7 (+3%), 13,7 (+5%), 12,9 (+2%) y 14,2 μg·dl−1 (+9%) en los grupos de FM en IPS 100 μg, 200 μg y 400 μg dos veces al día y BUD 400 μg dos veces al día, respectivamente. No se observaron diferencias sig-nificativas en los valores de cortisol entre los grupos de tratamiento en comparación con el momento de selección o la semana 12.

Discusión

En la primera comparación de este tipo, unas dosis de FM 200 μg y 400 μg dos veces al día administradas

mediante un nuevo IPS activado por la respiración fueron significativamente más eficaces que una dosis de 400 μg dos veces al día de BUD en Turbuhaler® en pacientes con asma persistente moderada que precisaban el uso diario de corticoesteroides inhalados para controlar el asma. la dosis de 400 μg dos veces al día de BUD administrada mediante Turbuhaler® fue equivalente en eficacia a la de 100 μg dos veces al día de FM en IPS en la mayoría de los parámetros analizados. Este estudio multicéntrico de 12 semanas amplía los resultados de estudios anteriores [12,13] que demostraron que FM en IPS es eficaz y bien tolerado. En el presente estudio se comparó FM en IPS directamente con un glucocorticoesteroide inhalado muy utilizado y clínicamente eficaz, BUD en Turbuhaler®. El tratamiento con FM en IPS, a dosis de 200 μg y 400 μg dos veces al día, mejoró significativamente las variables de función respiratoria y en mayor medida que el trata-miento con BUD en Turbuhaler® (400 μg dos veces al día) durante las primeras 2 semanas del estudio. Dado que todos los pacientes del estudio estaban recibiendo dosis recomendadas (según la ficha técnica) de corticoesteroi-des inhalados prescritos para controlar el asma antes de iniciar este estudio, se considera que la mejoría adicional obtenida con el tratamiento con FM en IPS con respecto al régimen terapéutico previo es clínicamente significati-va. Parte de esta mejoría podría haberse debido al mayor cumplimiento que se produce cuando los pacientes parti-cipan en un estudio clínico.

BUD en Turbuhaler®, el producto de control activo utilizado en este estudio, se ha investigado ampliamente y se ha demostrado que resulta eficaz para controlar el asma en adultos [20-22]. En el presente estudio, BUD se admi-nistró mediante Turbuhaler® a una dosis de 400 μg dos veces al día, que es una dosis de prescripción habitual en los pacientes con asma persistente moderada. la eficacia de esta dosis se evaluó frente a una dosis idéntica de FM en IPS, así como frente a dos dosis inferiores. A la mitad de la dosis diaria total de BUD en Turbuhaler®, FM en IPS 200 μg dos veces al día produjo una mejoría signifi-cativa en comparación con BUD de varias variables rela-cionadas con el asma, entre ellas, las variaciones del FEV1, el FEV1 % teórico, la cantidad de medicación de rescate (salbutamol) necesaria y la evaluación de la res-puesta al tratamiento por parte del médico. En función de las variables medidas en este estudio, los resultados obte-nidos con BUD en Turbuhaler® (400 μg dos veces al día) fueron muy similares a los deparados por FM en IPS 100 μg dos veces al día. Estos hallazgos indican que FM en IPS es más potente que BUD en Turbuhaler®, lo que coincide con resultados obtenidos in vitro [4,5,7]. Sin embargo, en este estudio solo se utilizó una dosis de BUD y es posible que dosis más altas de BUD muestren una eficacia similar a la de FM.

En general, las respuestas clínicas a los corticoesteroi-des inhalados no muestran diferencias significativas en intervalos posológicos ≥ 4 veces [14]. En el presente estu-dio se detectaron diferencias en algunos criterios de valo-ración con dosis de FM que solo fueron entre dos y cuatro veces mayores que la dosis más baja.

Se detectó una mejoría significativamente mayor de las puntuaciones de PEF matutino con el tratamiento con


FM en IPS 200 μg y 400 μg dos veces al día que con FM en IPS 100 μg dos veces al día. La mejoría de la puntua-ción media de PEF nocturno en el grupo de FM en IPS 400 μg dos veces al día también fue significativamente diferente de la observada en el de FM en IPS 100 μg dos veces al día. Se observaron diferencias significativas en varias otras variables al comparar los grupos de FM en IPS 100 μg y 400 μg dos veces al día. Esto indica que, en relación con algunas determinaciones, en este estudio pudieron detectarse diferencias entre las dosis más baja y más alta de FM en IPS. Además, parece que en los pacien-tes de este estudio con asma persistente moderada, FM en IPS 100 μg dos veces al día podría reflejar el extremo inferior del intervalo posológico beneficioso desde el punto de visa terapéutico.

En este estudio, las dosis de 200 μg y 400 μg dos veces al día de FM parecieron equiparables: FM en IPS 200 μg dos veces al día proporcionó un efecto beneficio-so igual al de FM en IPS 400 μg dos veces al día en rela-ción con la variable principal de eficacia, el FEV1, así como con la mayor parte de las demás variables de fun-ción respiratoria evaluadas. Este hecho coincide con los resultados de un estudio anterior de determinación de dosis de FM [12]. Se ha comunicado que dosis más altas de un glucocorticoesteroide inhalado pueden provocar una mejoría significativa en pacientes con asma modera-da o grave o con enfermedad estable [22,23]. En el pre-sente estudio, sin embargo, la duplicación de la dosis de FM en IPS de 200 μg a 400 μg dos veces al día no aportó efectos beneficiosos añadidos, lo que indica que podría haberse alcanzado el umbral superior de los beneficios terapéuticos en esta población de pacientes.

Todas las dosis de FM en IPS fueron bien toleradas en este estudio. la candidiasis bucal fue infrecuente en este estudio y presentó una incidencia similar en los distintos grupos de tratamiento. la mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada y no guar-daron relación con el fármaco del estudio. No hubo dife-rencias entre los grupos de tratamiento en cuanto la inci-dencia global de acontecimientos adversos.

Recientemente se ha demostrado una biodisponibili-dad muy baja de FM administrado mediante IPS y su bajo potencial de inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) con medidas sensibles, como el área bajo la curva de concentración de cortisol durante 24 horas y la respuesta suprarrenal a la estimulación [24]. En un estudio en el que se empleó el mismo intervalo posológi-co de FM que en este trabajo se observaron unas concen-traciones plasmáticas de FM menores de 50 pg·dl−1 y no se constataron datos de inhibición de la respuesta de cor-tisol a la estimulación con tetracosactida [12]. En este estudio internacional extenso no fue posible realizar mediciones semejantes de la función HHS. Sin embargo, al utilizar la variación de la concentración de cortisol plasmático a las 08:00 horas entre la selección y la sema-na 12, no se observaron diferencias con importancia clíni-ca entre los grupos de tratamiento. Además, no hubo indi-cios de inhibición del eje HHS en ningún grupo en comparación con el valor de selección, obtenido mientras los pacientes siguieron con el corticoesteroide inhalado previo. Debido a la menor sensibilidad de las determina-

ciones de cortisol a las 08:00 horas, estos resultados han de interpretarse con precaución. Sin embargo, los resulta-dos de este estudio indican que, en esta población de pacientes, existe un potencial escaso de inhibición del eje HHS por parte de FM o BUD a las dosis evaluadas.

A modo de conclusión, este estudio de 12 semanas puso de manifiesto que FM inhalado, administrado mediante un nuevo IPS activado por la respiración, fue eficaz y bien tolerado en adultos y adolescentes que se habían mantenido previamente con corticoesteroides inhalados a diario para el tratamiento del asma persistente moderada. Parece que unas dosis más bajas de FM admi-nistrado mediante un IPS son un tratamiento más eficaz del asma que una dosis diaria clínicamente recomendada de BUD en Turbuhaler®, al tiempo que ofrece un grado equiparable de seguridad.

Agradecimientos. los autores manifiestan su agradecimiento a las siguientes personas que participaron en este estudio: c. G. DiBartolo, G. Ramón, J. Wilson y E. H. Walters, K. chapman, W. yang, P. larivee, J.-l. Malo, P. Small, M. T. Newhouse, c. B. Malig, H. Giraldo, E. G. cadena, V. Kinnula, A. Granados, N. Rojas, S. J. Mol, J. Westbroek, U. Aasebo, F. Wammer; B. de Almeida, M. G. Vaz, J. Hedner, l. Rosenhall, J. T. calvete, J. lópez-Antonini, l. lindemann, H. Bisping-Arnold, P. Patel, A. V. Pais, N. Feldman, J. Guerra, S. castillo, V. M. Almeida, J. Roa, J.-P. Ouellet, P. Bihet, A. Sabbah, P. coulet, P. couturier, J.-c. Farouz, M. Grosclaude, F. Marmouz, c. Pison, F. Wessel, P. Kardos, B. Nothofer, E. Scheer, H. Sudhoff, l. V. Versen, F. Warlies.

Bibliografía

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Artículo original:Comparison of the efficacy and safety of mometasone furoate dry powder inhaler to budesonide Turbuhaler®J. Bousquet et al. Eur Respir J 2000; 16: 808-816 Disclaimer Acknowledgement Wording: Translated and reproduced with permission of the European Respiratory Society. This SPANISH translation has not been reviewed by European Respiratory Society prior to publication, therefore the European Respiratory Society may not be responsible for any errors, omissions or inaccuracies, or for any consequences arising there from, in the translated content. Eur Respir J November 1, 2000 16:808-816 Copyright remains with European Respiratory Society©. These publications are copyrighted material and must not be copied, reproduced, transferred, distributed, leased, licensed, placed in a storage retrieval system or publicly performed or used in any way except as specifically permitted in writing by the publishers (European Respiratory Society), as allowed under the terms and conditions of which it was purchased or as strictly permitted by applicable copyright law. Any unauthorised distribution or use of this text may be a direct infringement of the publisher’s rights and those responsible may be liable in law accordingly. Copyright de la traducción al español © 2011 Content’Ed Net Communications S.L. ES-MSD-ERS-54311-RR

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